球場多面手技術全面臨床多面手多效性第1頁/共40頁定義機制臨

床第2頁/共40頁定義第3頁/共40頁ExpertOpin.Investig.Drugs(2006)15(10):1151-1159他汀的多效性他汀的非調脂作用。第4頁/共40頁不穩定斑塊穩定斑塊ShishehborMH,etal.Circulation.2003;108:426-431抗炎癥抗氧化降低LDL-C……他汀尚通過多種機制穩定/逆轉斑塊第5頁/共40頁頸動脈ASAP

(2001)ATROCAP

(2002)ARBITER

(2002)

冠狀動脈GAIN

(2001)ESTABLISH

(2004)REVERSAL

(2004)

TWINS

(2009)阿托伐他汀穩定/逆轉斑塊證據第6頁/共40頁EuropeanHeartJournal(2006)27,1341–1381短期、大劑量阿托伐他汀治療的心肌保護作用可能與他汀類藥物的降脂外作用有關。

－－2006ESC穩定型冠心病防治指南ESC指南：阿托伐他汀的降脂外作用第7頁/共40頁機制探索第8頁/共40頁他汀早期/快速獲益機制：多效性？RayKKetal.JAmCollCardiol.2005;46:1425-1433.降脂以外作用機制(早期/快速作用)血脂相關(長期/較慢作用)內皮功能不全/激活抑制高凝/血小板激活抑制抑制抑制抑制炎癥/免疫激活他汀肝臟膽固醇合成斑塊破裂/血栓栓塞富含脂質的斑塊血栓脂核他汀降血脂不應是他汀早期/快速獲益主要機制第9頁/共40頁他汀多效性機制探索1：對內皮的影響?第10頁/共40頁ARMYDA-EPCs：

探索他汀獲益是否與內皮損傷修復有關PosterinESC2009[P3175]安慰劑組n=31ARMYDA-RECAPTURE試驗亞組分析穩定性心絞痛及NSTEACS患者n=64；擇期PCI；以往服他汀阿托伐他汀組n=33術前12小時80mg/天術前2小時40mg/天PCI術后30天接受阿托伐他汀40mg/天PCI術前即時、術后8小時及24小時分別測定EPC水平主要終點：PCI圍術期心肌梗死次要終點：術后24小時CK-MB及cTnl超過正常值上限第11頁/共40頁PosterinESC2009[P3175]EPCs計數（%）P=NSP=0.004P=0.005P=0.002用藥后術前就出現統計學差異ARMYDA-EPCs：

大劑量阿托伐他汀顯著增加外周血EPCs第12頁/共40頁他汀多效性機制1：促進內皮祖細胞（EPCs）分化增加循環EPCs修復受損內皮改善內皮功能第13頁/共40頁他汀多效性機制探索2：對炎癥的影響?第14頁/共40頁ARMYDA-CAMs：

探索他汀獲益是否與降低炎癥反應有關研究目的：調查PCI圍手術期阿托伐他汀治療的心肌保護作用是否與降低內皮炎癥反應有關。JAmCollCardiol2006;48:1560–6第15頁/共40頁術后24小時各參數自基線變化百分比%PattiG,etal.JAmCollCardiol2006;48:1560–6ICAM-1E-選擇素VCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20100806040200阿托伐他汀40mg安慰劑ARMYDA-CAMs：

阿托伐他汀顯著降低內皮炎癥反應第16頁/共40頁斑塊體積改變(mm3)Nissen,GanzNEJM2005;352:29-38進展逆轉LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3中位數LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位數CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL：

阿托伐他汀降CRP是穩定/逆轉斑塊原因第17頁/共40頁-37-50-10-20-30-40-50-15CRP平均變化(%)?阿托伐他汀?辛伐他汀?阿托伐他汀的抗炎作用最強

WalterMFetal.JAmCollCardiol.2004;43(supplA):529A.Abstract882-4.洛伐他汀普伐他汀-17最強阿托伐他汀降CRP最強是更早獲益的原因第18頁/共40頁阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgUSPIO增強型MRI信號強度差值（△SI）USPIO(ultrasmallsuperparamagneticironoxide)增強型MRI信號強度越高，代表巨噬細胞活性越低巨噬細胞活性低高大劑量阿托伐他汀的抗炎癥作用更強P=0.3039P<0.000180mg阿托伐他汀顯著抑制巨噬細胞活性10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬細胞活性JAmCollCardiol2009;53:000–00更強抗炎癥作用具有劑量依賴性第19頁/共40頁他汀多效性機制2：降低血管炎癥反應細胞間粘附分子1E-選擇素CRP巨噬細胞活性第20頁/共40頁他汀多效性機制探索3：對高凝狀態的影響?第21頁/共40頁阿托伐他汀具有一定的抗凝作用高膽固醇血癥患者N=30隨機給予飲食控制或阿托伐他汀(10mg/d，治療3天)0123PlaceboAtorvastatinBeroreAfterP<0.0101020304050PlaceboAtorvastatinBeforeAfter43+1545+1246+1532+6血小板CD40L表達

(AU)2+12+12+11.4+0.4P<0.05凝血酶原片段

F1+2(nM)安慰劑阿托伐他汀安慰劑阿托伐他汀治療前治療后治療前治療后SanguigniV,etal.Circulation2005第22頁/共40頁大劑量阿托伐他汀的抗血小板作用更強大劑量阿托伐他汀組血小板選擇素

表達顯著降低JAmCollCardiol2007;49:1035–42阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麥布阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麥布第23頁/共40頁他汀多效性機制3：抗血小板聚集抗凝血第24頁/共40頁他汀多效性抗炎抗凝抗血小板改善內皮功能ARMYDA-EPCs：EPC（服藥後術前，術后8小時、12小時）↑↑凝血酶原片段

F1+2(nM)↓↓血小板選擇素↓↓ARMYDA-CAMs：ICAM-1↓↓E-Selection↓↓1JAmCollCardiol2006;48:1560–6;2PosterinESC2009[P3175]

3AmJCardiol2009;104:1618-1623;4AmJCardiol20055MolCellBiochem2003;246:45-50；6LabInvest2000;80:1095-1100；7CircRes.2003;93:e98–103;8Circulation1998;97:1129-1135;2.

（24小時以內）（3小時以內）（3-24小時）（3-24小時）他汀獲益機制：迅速出現的多效性第25頁/共40頁總結他汀多效性起效迅速改善內皮功能減輕炎癥反應抗栓、抗血小板作用第26頁/共40頁臨床應用第27頁/共40頁前鋒邊鋒中鋒前衛中場YourSloganhere技術全面司職多位第28頁/共40頁冠心病、心力衰竭、高血壓、心律失常腦卒中糖尿病、代謝綜合征腎臟病骨保護和免疫調節YourSloganhere技術全面司職多位第29頁/共40頁

他汀是卒中防治的基石所有缺血性卒中患者，均應啟動以他汀為基石的“三大藥物ASA”治療ntiplatelet抗血小板藥ntihypertensive降壓藥tatins

他汀ASA2009卒中防治新進程

確定以他汀為基石的卒中二級預防策略Stroke.2007;38:1110-1112Lancet.2009;373:1849-60第30頁/共40頁2008AHA/ASA指南2008ESO指南2010中國指南他汀為是缺血卒中/TIA基礎藥物他汀是缺血卒中/TIA基礎藥物第31頁/共40頁阿托伐他汀顯著降低糖尿病心腦血管事件1.ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.2.SeverPS.etal.DiabetesCare2005;28:1151–1157.3.AthyrosVG,etal.Angiology.2003:54;679-690.4.ShepherdJ,etal.DiabetesCare2006;29:1220–1226.5.AhmedS,etal.EuroHeartJournal2006;27:2323–2329.6.美國糖尿病學會第67屆年會使用藥物注：各終點事件類型詳見參考文獻單純糖尿病糖尿病合并其他疾病高血壓冠心病ACS卒中CARDSN=2838ASCOTN=2,532GREACEN=313TNTN=1501PROVEITN=978SPARCLN=794阿托伐他汀10mgvs

安慰劑阿托伐他汀10mgvs

安慰劑阿托伐他汀平均24mgvs常規治療阿托伐他汀80mgvs10mg阿托伐他汀80mgvs

普伐40mg阿托伐他汀80mgvs安慰劑事件37％P=0.001事件23％P=0.036事件58％P<0.0001事件25％P=0.026事件25％P=0.03事件51％P<0.05第32頁/共40頁多因素回歸分析，他汀預治療是CIN的獨立預測因子InternationalJournalofCardiology126(2008)435–436術前他汀治療術前他汀未治療CIN患者百分比%P<0.01造影劑腎病發生率他汀顯著減少AMI患者PCI術后CIN第33頁/共40頁他汀改善腎功能與多效性有關InternationalJournalofCardiology126(2008)435–436他汀穩定易損斑塊、改善內皮功能、抑制炎癥細胞的作用，可能與降低CIN有關。他汀的這些多效性作用可能有助于他汀降低CIN的發生。第34頁/共40頁2.5（1.2-5.0）0.023.9（1.1-14）0.0391.2（0.50-2.7）0.741.6（0.21-12.7）0.652.6（1.1-6.0）0.0231.6（0.73-3.3）0.260.19（0.08-0.44）0.00011.4（0.59-3.2）0.462.4（0.9-6.0）0.080.39（0.18-0.85）0.0172.0（1.2-7.0）0.010.10（0.02-0.75）＜0.0001PattiG,etal.Circulation.2006;114:1455-1461.00.512345術后房顫的比值比年齡>65歲高血壓糖尿病慢性心力衰竭主動脈粥樣硬化左房擴大Β受體阻滯劑正性肌力藥雙腔插管阿托伐他汀CRP>166mg/L阿托伐他汀＋β受體阻滯劑OR(95%CI)P值ARMYDA-3：多因素分析ARMYDA-3的結果可能會影響接受心臟手術患者圍手術期管理阿托伐他汀使心臟術后房顫風險降低61%第35頁/共40頁阿托伐他汀多效性證據進一步積累阿托伐他汀可作為心衰的補充治療：對氧化應激、血管重構和內皮功能的作用（AtorvastatinTherapyinCompensatedHeartFailure:EffectsonOxidativeStress,Remodelling,andEndothelialFunction）阿托伐他汀通過Lrp5/Wnt通路抑制高膽固醇血癥誘導的腎小球增生和基質生成（AtorvastatinInhibitsHypercholesterolemia-InducedGlomerularProliferationandMatrix