關于慢性充血性心力衰竭治療進展第1頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三一、引言慢性充血性心力衰竭(CHF—ChronicHeartFailure)是一種嚴重臨床綜合征,為大多數器質性心臟病進展的結局。在冠心病病死率已經下降的發達國家,CHF的病死率仍不斷上升。CHF的死亡率很高,不亞于惡性腫瘤,確診后2年的死亡率男性37％、女性33％,在NYHAIV級的患者1年內病死率達50％,我國現無確切資料。第2頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三盡管如此,近10年來CHF的治療也有很大進展。某些治療觀點有重要更新,也有很多治療新方法使患者得到實質性益處。多個藥物大型臨床試驗已證明可以提高患者生活質量、延長壽命、降低死亡率。然而大多數CHF患者并未得到適當的治療。第3頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三二、慢性充血性心力衰竭惡化的內在可能機制及治療選擇心肌收縮力損害及／或血流動力學負荷過度,心臟即依靠適應(或代償)機制以維持心臟的泵血功能。以Frank—Starling機理增加前負荷來維持心臟工作能力及以心肌肥厚或／和心室重塑來增加收縮外,最重要的是激活神經內分泌系統,特別是釋放神經遞質去甲腎上腺素(NE)來增加心肌收縮力和激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RAS)對于心排血量及動脈壓下降的機體能夠保持血壓和生命器官的灌注。第4頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三這在心力衰竭的早期為真正的代償機制,但這些機制都是雙刃劍,利弊皆有。隨著心力衰竭成為慢性時,神經內分泌的過度激活恰變為CHF進行性惡化的內在機制。由于幾十年來對CHF病理生理的深入研究,在治療上經歷了大體幾個階段從40—60年代心腎模式,強心利尿為主；70—80年代非洋地黃正性肌力藥物與擴血管為主；到90年代拮抗神經內分泌藥物的應用,經歷了半個世紀的漫長過程。第5頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三治療CHF的主要藥物經過科學的臨床試驗都有清楚的評價。1997年DIG研究結果公布才被證實。地高辛與ACEI、利尿劑合用可以長期維持治療,顯著降低病人的住院次數,但對死亡率的影響是中性的。其它非洋地黃類正性肌力藥物雖能增加收縮力但長期應用無益有害。第6頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三直接擴張動脈的藥物肼苯噠嗪與二硝酸山梨醇聯用,在V—HeFT—l(VasodilatorHealtFailure—1)(1986年)試驗中似比安慰劑增加生存率,而在V—HeFT—1(1991年)試驗中遠不如ACEI依那普利；而拮抗神經內分泌為主的藥物治療,如應用AC置I,p受體阻滯劑,醛固酮拮抗劑及血管緊張素AE受體阻滯劑(ARB),則取得了治療CHF的顯著效應。所以經歷了半個世紀的探索,認識到在CHF中有力拮抗神經內分泌的過度激活為治療的核心,可以顯著改善患者生活質量、提高生存率、延長壽命,成為CHF治療里程碑性的進展。第7頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三三、慢性心力衰竭中血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEl)的應用(一)ACEI在CHF中應用的理論基礎

RAS系統在CHF中過度激活,其重要性從應用對該系統的抑制藥物可以改善癥狀、降低死亡率得到證明。RAS系統與交感神經系統(CNS)是CHF中二個相關的適應(代償機制)相互加強的作用。在嚴重心衰時,限鹽、利尿都釋放腎素,使RAS系統過度激活。AE對周圍血管收縮加強去甲腎上腺素(NE)釋放,醛固酮強力貯鈉。第8頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三因此以ACEI阻斷CHF患者的RAS以降低周圍血管阻力、降低后負荷、增加心排出量,是合理的選擇。體內不僅有循環中RAS,更重要的在組織中。據報導體內90—99％的血管緊張素轉換酶(ACE)是在組織中,循環中只有l—10％。RAS系統必需的組成存在于某些器官和組織,包括血管、心臟及腎臟。第9頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三AE產生有二條重要途徑,而研究證明組織中AE,特別是心肌主要只靠非典型途徑胃促胰酶(chymase)途徑。當應用ACEI后,腎素對AI增加時尤其如此。可以直接抑制AE,采取用ARB也有理論依據第10頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三(二)CHF中ACEI生存試驗

許多設計良好的前瞻性試驗表明ACEI對各種原因的收縮功能障礙引起的心力衰竭能夠提高生存率。從Consensus,S01vo、SAV遼、TRACE這些試驗提示,對心肌梗死及心力衰竭從輕微至嚴重的左室功能障礙到有嚴重的心力衰竭但血壓及血流動力學穩定的病人,一個相當寬廣的臨床譜中,應用ACEI可以延長壽命。1995(JAMA)有一篇ACEI對CHF臨床試驗的綜合分析。第11頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三選擇30多項有安慰劑對照的臨床試驗,病人7000多例包括婦女、老人,各種原因左室功能受損程度不一的患者。入選收縮功能障礙(EF＜35—45％),已用利尿劑和洋地黃,不入選收縮功能好、低血壓(SBP＜90mm)或腎功能嚴重受損病例。結論為ACEI減輕CHF患者癥狀及改善臨床狀態,降低死亡危險、降低死亡十住院的聯合終點,其益處見于輕、中、重度心力衰竭缺血與非缺血心肌病患者。第12頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三(三)CHF中ACzI如何應用

要點：1.所有收縮功能障礙的CHF患者均應使用,除非耐藥或有禁忌；2.有液體潴留病人應與利尿劑合用,左室收縮功能障礙無心衰癥狀患者亦推薦使用；第13頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三3.對病人告以在治療早期可能發生副作用,但不妨礙長期使用,ACEI會降低疾病進展的危險,即使即刻不見癥狀改善,因為需要治療幾周、幾月才能顯示出來。即使未見良好反應。4.ACEI為CHF長期治療的適應癥,不用于急危即重癥監護、頑固心力衰竭需靜脈滴注維持的病人。第14頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三5.盡管臨床試驗各種ACEI對心力衰竭都有益,寧選大規模研究中ACEI達到的靶劑量。具體病人選擇：輕、中度心力衰竭,IVEF＜35—40％的病人,可加利尿劑與洋地黃合用。有左室功能障礙癥狀的病人,有發生心力衰竭危險病人也可用。但不應用于：(1)ACEI曾發生威脅生命副作用(血管性水腫或無尿腎功能衰竭)或妊娠；(2)SBP＜80mmHg；(3)血肌酐＞3mg／d1；(4)雙側腎動脈狹窄；(5)血鉀增高(＞5.5mm01)。第15頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三在ACEI藥物選擇上,美國食品藥品監督管理局(FDA)2000年以前批準治療心衰的ACEI為卡托普利、依那普利、奎那普利、賴諾普利及福辛普利,批準治療急性心肌梗死后心力衰竭的藥物為雷米普利。ACEI在CHF中劑量使用方法：小量開始,隔周加倍,滴至靶量,大量維持,長期耐受。在ACEI應用中注意可能的副作用,即血管緊張素抑制效應(低血壓、頭暈、腎功能惡化及高血鉀),緩激肽增多效應(咳嗽5—15％及血管性水腫),其他反應可有皮疹及味覺異常。第16頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三四、慢性心力衰竭中p受體阻滯劑(pB)的應用p受體阻滯劑長期以來禁用于心力衰竭因為使之惡化,但近10年來的研究證明p受體阻滯劑合理應用卻能明顯降低CHF患者的死亡率而延長壽命,成為心力衰竭治療中拮抗神經內分泌過度激活的重要一員。第17頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三(一)p受體阻滯劑在CHF中應用的可能理論基礎

CHF中交感神經過度興奮,經。p1、p2受體介導的交感神經活性增強使周圍血管收縮,心臟后負荷增高,周圍小靜脈收縮增加回心血量使前負荷也增加。第18頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三激活RAS系統促進心臟重塑,心肌肥大也使室壁缺血,醛固酮增多不僅貯鈉排鉀也促進心肌纖維化,心肌需氧增加,加之兒茶酚胺代謝產物的氧自由基增加心肌細胞損傷；高濃度去甲腎上腺素使細胞內Ca”超載,舒張功能受損也能觸發細胞凋亡,增加心肌細胞自律性與觸發活動以及低血鉀而增多心律失常等。第19頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三應用P受體阻滯劑可降低血漿兒茶酚胺水平,降低心肌耗氧量,降低血AR水平,減少心血管氧化損傷,減少心肌細胞死亡和凋亡,從而改善心臟功能而延緩病情進展,似有一定的理論依據。第20頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三(二)p受體阻滯劑在CHF中應用的大型臨床試驗

70年代,瑞典Waagstein等開始創用p受體阻滯劑治療擴張性心肌病的心力衰竭,經幾個月可改善癥狀及心功能。但大多無對照,對死亡率也無統計學意義。第21頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三1.MDC研究(1993),為第一個p受體阻滯劑美托洛爾治療CHF的雙盲、安慰劑對照、多中心試驗。383例擴張性心肌病,經12個月治療,死亡率無影響,但治療組較安慰劑組危險性降低34％,p＝0.058,尤其需要心臟移植者顯著減少P＜0.001。第22頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三2.SPIC研究(1998),586例擴張性心肌病長期生存研究,平均隨訪52土32個月,在常規ACEI應用基礎上175例美托洛爾治療組比對照組總死亡率下降30％。第23頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三3.CIBIS研究(1994)評估比索洛爾對心力衰竭死亡率影響。641例各種病因心力衰竭,隨訪1.9土0.1年。治療組死亡(53／320)16.6％,對照組(67／321)20.9％p＝0.22,死亡率亞組分析擴張性心肌病下降53％,無心肌梗死者下降47％,心率＞80次者下降42％。第24頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三4.CIBIS—B研究(1999),入選2647例NYHAIII—IV級心功能cHF患者,平均隨訪1.3年。CIBIS—R中程分析,比索洛爾顯著降低死亡率(11.8％比17.4％)及猝死率(3.6％比6.3％)而提前終止。5.MERIT—HF(2000),美托洛爾緩釋劑對CHF干預試驗,入選3991例,隨訪1年。總死亡率治療組7.2％。安慰劑組11.0％,相對危險性下降34％,P＝0.00009,淬死危險下降41％,總死亡率或因心衰惡化聯合終點下降31％,p＜0.001。第25頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三6.卡維地洛治療CHF的臨床試驗,卡維地洛被認為是第三代p受體阻滯劑,阻滯。p1、p2受體,在近年治療CHF中占有突出地位。1996年美國一項卡維地洛治療心衰試驗,缺血或非缺血性心肌病CHF366例,1996PRECISE美國卡維地洛對心衰癥狀及運動量評價。入組缺血或非缺血性心肌病278例CHF病人,1996MOCHA美國多中心口服卡維地洛對心力衰竭治療評估研究。第26頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三入組缺血或非缺血性心肌病345例CHF病人,1997年美國另一項嚴重心力衰竭卡維地洛研究。105例缺血或非缺血性心肌病CHF病人。根據上述4項美國多中心研究,由一個數據及安全監督委員會總結發現卡維地洛可降低CHF死亡危險65％(p＝0.001),而卡維地洛試驗提前終止。從而被美國FDA批準用于CHF的第一個p受體阻滯劑。第27頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三7.p受體阻滯劑對CHF試驗的薈萃分析總結20項以上有安慰劑對照的試驗,病人總數10000例以上,入選病例收縮功能障礙(1,VEF＜35—45％),已用利尿劑或ACEI(或不用)；不入選收縮功能好、心率＜65次／分、SBP＜85mmHg或嚴重腎功能損害病例。試驗人群包括婦女、老人及各種原因心力衰竭與左室功能障礙程度不一的患者。經驗為：長期應用p受體阻滯劑可減輕患者癥狀,改善臨床狀態,并降低死亡十住院的危險,而且p受體阻滯劑的益處見于已用ACEI的病人,因此二者聯用可能更好。第28頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三（三）p受體阻滯劑在CHF中應用選擇考慮(1)藥物選擇：p受體阻滯劑有p1、p2都阻滯的非選擇性、選擇性阻滯p1以及新一代全面阻滯。p1、P2的卡維地洛,在治療心力衰竭中都有效。第29頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三據JACCl993一項研究美托洛爾與卡維地洛對擴張性心肌病急性血流動力學研究,發現卡維地洛與美托洛爾兩者對心率、平均動脈壓都有下降,但前者降低平均肺動脈壓、平均肺毛壓及周圍血管阻力,而美托洛爾則無明顯影響,對肺動脈壓反而上升；前者增加心臟指數而后者有所下降。可能卡維地洛全面阻滯、降低心率＼JL、收縮力及周圍血管阻力,并且動物實驗有抗自由基氧化、抑制細胞凋亡作用。

第30頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三最近(CIRCULATION2000)發表了一項臨床研究,比較卡維地洛與美托洛爾長期應用的益處,為一項前瞻性隨機雙盲研究。入組150例CHF患者,卡維地洛比美托洛爾靜息時LVEF十10.9i11.0比十7.2土7.7U,P＝0.038,運動時左室縮搏量(SV)及作功也較大,P均＜0.05,同時安靜及運動時平均肺動脈壓及平均肺毛壓下降較多(P＜0.05)。第31頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三相反,美托洛爾組增加最大運動耐量大于卡維地洛組(P＜0.05)。兩種藥物對于改善癥狀、次極量運動耐量及生活質量改善相同。經23i11個月隨訪,死亡或緊急心臟移植者卡維地洛組17例,美托洛爾組21例。結論為：在臨床心力衰竭試驗有效的劑量,長期治療卡維地洛較美托洛爾改善心臟功能程度較大。第32頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三(2)P受體阻滯劑短期應用與長期應用效果的差別據J.CardiovarcPharmac011992研究急性缺血性心力衰竭中卡維地洛短期應用與長期應用對血流動力學的影響。結果發現短期應用與長期應用(8周)兩者都下降SBP／L、率,前者降低心臟指數而后者無影響；對每次縮搏量指數(SVl)前者無影響而后者明顯增加,對肺動脈壓兩者都下降,但對周圍血管阻力短期應用無影響,長期應用明顯下降；對LVEF短期無影響,長期用明顯增加；對于右房壓力短期用下降甚微,長期用明顯下降。試驗證明改善CHF的心功能只有長期應用才明確見到效果。第33頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三(3)p受體阻滯劑何以只在CHF長期應用中明顯得益這可能機制在血流動力學明顯改善有關以外,很重要的一點有關P受體阻滯劑本身的改變。CHF時心臟的P受體發生改變,在正常時P1受體占80％,p2受體占20％。而在衰竭的心臟p受體下調使P1受體比例降至60％,p2受體相對增加到40％。衰竭心肌P受體密度下調,非胞內重新分布,受體總數也下降。同時心肌表面受體脫敏、反應性下降,而且主要部位為內膜下選擇性下降。而經過長期治療,p受體密度及敏感性可能恢復到正常。但人體內如何證實有難度。第34頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三(4)p受體阻滯劑在CHF中如何應用

①病人選擇：有左室功能障礙的CHF患者,NYHAR—皿級心功能,病情已經穩定的患者,除非有禁忌或不能耐受。

②禁用：支氣管痙攣1JL、動過緩(＜60次／分)或有中度(x度)以上心臟傳導阻滯、急性心力衰竭失代償期；也不推薦用于不穩定性心絞痛、IV級心功能或急性危重病人(住院監護或需靜脈治療病人)。

③接受治療的病人預告：早期可能發生副作用但不妨礙長期使用。第35頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三④p受體阻滯劑在CHF中的起始劑量、維持劑量和靶劑量小量開始而且開始時利尿機已應用合適,2—4周劑量加倍(如能耐受),同時監測BP、心率、液體潴留情況,達到維持劑量,至少2—3個月才能改善臨床癥狀,靶劑量為臨床試驗中劑量或病人能耐受最大劑量。第36頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三⑤P受體阻滯劑應用中可能危險低血壓：尤其是。1受體阻滯在卡維地洛過量時血管擴張,在24—48小時內發生血壓下降而無明顯癥狀；心力衰竭惡化：尤其是選擇性p受體阻滯劑,因增加周圍血管阻力、增加后負荷可能導致心衰惡化,并且在p受體上調前急劇降低心動過速依賴性病人的心率,可使心排血量下降、液體潴留及心力衰竭惡化,一般在治療3—5天后可能發生；心動過緩或傳導阻滯在增加劑量時發生率約為5—10％。第37頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三⑥P受體阻滯劑的選擇選擇性與非選擇性P受體阻滯劑臨床試驗都有益,阻滯程度對心臟、循環、交感神經不一。多個受體阻滯優于單個受體阻滯。總之,p受體阻滯劑用于CHP、患者是有效而安全的,但必須選擇病人,認識治療的益處、副作用及危險。起始劑量、維持劑量、滴定靶劑量都要仔細摸索及經驗。第38頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三五、在慢性心力衰竭中其他神經內分泌拮抗劑的應用RAS系統長期過度激活,AB增加,醛固酮也相應增加。醛固酮明顯增加不僅貯鈉排鉀,而且促進心肌纖維化,進一步惡化心力衰竭。RALES研究1999,用醛固酮拮抗劑(螺旋內酯Spiron01actone)對嚴重CHF患者評估對患病率和死亡率的影響。結果治療組較安慰劑組死亡率下降30％。血管緊張素AE在CHF中長期增加引起的有害作用,主要是通過AT-II的受體AT-I引起的,而且An產生不僅ACE途徑還有非經典途徑。第39頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三因而有理由在CHF中應用AE受體阻滯劑(ARB)能取得好的效果。但在夏BT遼—R中(1999),CHF中評估洛沙坦與卡托普利對死亡率的影響。3152例＞60歲的CHF患者,結果總死亡率洛沙坦組比卡托普利組17.7％比15.9％,無明顯差異,但耐受性咳嗽等優于卡托普利。提示ARB比ACEI對CHF死亡率并不優越。第40頁，講稿共45頁，2023年5月2日，星期三然而最近2000.11月73rdAHA會議發表另一項ARB治療CHF的臨床試驗,稱為ValH