第六章發酵工程制藥演示文稿當前第1頁\共有108頁\編于星期六\17點優選第六章發酵工程制藥當前第2頁\共有108頁\編于星期六\17點

又稱微生物工程，是利用微生物制造工業原料與工業產品并提供服務的技術。現代發酵工程已形成完整的工業體系，包括抗生素、氨基酸、維生素、有機酸、有機溶劑、多糖、酶制劑、單細胞蛋白、基因工程藥物、核酸類物質及其他生物活性物質等的生產。發酵工程當前第3頁\共有108頁\編于星期六\17點

利用微生物技術，通過高度工程化的新型綜合技術，以利用微生物反應過程為基礎，依賴于微生物機體在反應器內的生長繁殖及代謝過程來合成一定產物，通過分離純化進行提取精制，并最終制劑成型來實現藥物產品的生產。發酵工程制藥的定義當前第4頁\共有108頁\編于星期六\17點發酵工程的4個階段第一階段1676年制成第一臺顯微鏡——微生物的存在1857年巴斯德證明了酒精是由活的酵母發酵引起的1897年畢希納發現磨碎的酵母仍使糖發酵形成酒精——酶當前第5頁\共有108頁\編于星期六\17點第二階段對發酵技術的認識起始于19世紀末，主要來自于厭氧發酵，如利用酵母菌、乳酸菌生產酒精、乳酸和各種發酵食品。第三階段20世紀40年代初，第二次世界大戰爆發，青霉素迅速工業大規摸生產。深層培養、生產大規模化、多種抗生素、氨基酸、核酸發酵成功。當前第6頁\共有108頁\編于星期六\17點第四階段20世紀50年代，利用代謝調控發酵氨基酸、核酸。20世紀70年代，利用固定化酶或細胞連續發酵。20世紀80年代，基因工程、蛋白質工程、細胞融合技術等高新技術應用階段。當前第7頁\共有108頁\編于星期六\17點FERMENTATIONProcessControlFermentationengineering上游工程UPSTREAMPROCESSES下游工程DOWNSTREAMPROCESSES發酵工程組成

從廣義上講，由三部分組成：

上游工程、發酵工程、下游工程當前第8頁\共有108頁\編于星期六\17點UPSTREAMPROCESSES-genetics,cell…-inoculumdevelopmentmediaformulationsterilization-inoculationFERMENTATIONProcessControl上游工程Fermentationengineering當前第9頁\共有108頁\編于星期六\17點DOWNSTREAMPROCESSES-productextraction,purification&assay-wastetreatmentbyproductrecoveryFERMENTATIONProcessControl下游工程Fermentationengineering當前第10頁\共有108頁\編于星期六\17點1、微生物菌體的發酵單細胞蛋白SCP、藥用真菌（冬蟲夏草、茯苓等）生物防治制劑（如蘇云金桿菌）活性乳制劑

細胞的生長與產物的積累成平行關系，生長速率最大的時期也是產物合成最高階段。微生物發酵類型當前第11頁\共有108頁\編于星期六\17點2、微生物酶發酵各種酶制劑：糖化酶、α-淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等天冬酰胺酶：抗癌納豆激酶、鏈激酶：治療血栓青霉素酰化酶：青霉素生產需要誘導或遭受阻遏、抑制等調控作用，在菌種選育、培養基配制以及發酵條件等方面需注意。當前第12頁\共有108頁\編于星期六\17點3、微生物代謝產物發酵初級代謝產物：與菌體生長相伴隨的產物、對菌體生長、分化和繁殖是必須的氨基酸、核苷酸、維生素、糖類等菌體對其合成反饋控制嚴密，一般不過量積累次級代謝產物：與菌體生長不相伴隨，以初級代謝的中間產物為原料而合成抗生素、生物堿、毒素、色素、胞外多糖等結構常較復雜對環境條件敏感當前第13頁\共有108頁\編于星期六\17點4、微生物轉化發酵利用微生物細胞的一種或幾種酶，對外源化合物的特定部位進行加工，如加入羥基、還原雙鍵、脫氧或切斷支鏈等。反應最顯著的特點是特異性強，包括反應特異性、結構位置特異性、立體特異性。如：甾體轉化可的松（Cortisone）當前第14頁\共有108頁\編于星期六\17點發酵技術的應用產物：微生物細胞，酶，活性物質，特殊化學品和食品添加劑。當前第15頁\共有108頁\編于星期六\17點發酵工業簡介發酵食品有機酸氨基酸核酸類物質酶制劑醫藥工業（抗生素…）飼料工業（單細胞蛋白）環境工程（廢物處理）其它（冶金工業…）

FermentationIndustry

FermentedFoodsOrganicAcidsAminoAcidsNucleotidesEnzymesPharmaceutical(Antibiotics…)Feedstuff(eg.SCP)EnvironmentalApplication(WasteTreatment)Others(eg.Metallurgicalindustry…)當前第16頁\共有108頁\編于星期六\17點藥用發酵產品分類生物來源作用對象作用機制化學結構細菌真菌放線菌抗菌藥抗腫瘤藥抗病毒藥除草劑酶抑制劑免疫調節劑抑制細胞壁合成藥影響細胞膜功能藥干擾蛋白質合成藥抑制核酸合成藥抑制生物能量反應藥抗生素維生素氨基酸核苷酸甾體激素酶及酶抑制劑當前第17頁\共有108頁\編于星期六\17點發酵工程制藥的特點微生物菌種選育獲得高產發酵的理論產量存在約10%的變量發酵過程常溫常壓，操作條件溫和純種培養、無菌條件生產過程是以生物體的自動調節方式進行的分子水平生產，定向發酵、突變、雜交等手段投資少、見效快當前第18頁\共有108頁\編于星期六\17點發展趨勢利用DNA重組技術和細胞工程技術的發展、新的工程菌和新型微生物的開發新型的生理活性多肽和蛋白質類藥物：干擾素、白介素促紅細胞生成素等；新型菌體制劑和疫苗。紅細胞生成素

(治療貧血)

生長激素

(促進生長)胰島素

(治療糖尿病)

干擾素

(抗病毒、抗腫瘤)

當前第19頁\共有108頁\編于星期六\17點第二節發酵制藥中的微生物當前第20頁\共有108頁\編于星期六\17點常見的制藥用微生物細菌放線菌真菌當前第21頁\共有108頁\編于星期六\17點細菌之大腸桿菌屬(Escherichiacoli)生產天冬氨酸、蘇氨酸、纈氨酸等氨基酸類藥物基因工程的載體當前第22頁\共有108頁\編于星期六\17點細菌之短桿菌屬(Brevibacterium)維生素B12、氨基酸、核苷酸類藥物生產中常用的菌種，也是酶法合成生產輔酶A的菌種。當前第23頁\共有108頁\編于星期六\17點細菌之棒狀桿菌屬(Corynebacterium)生產氨基酸、核苷酸類藥物，用于甾體轉化是谷氨酸和其他氨基酸的高產菌，如北京棒桿菌AS1.299鈍齒棒桿菌AS1.542當前第24頁\共有108頁\編于星期六\17點細菌之芽孢桿菌屬(Bacillus)生產氨基酸、核苷酸、抗生素類、維生素B12用于甾體轉化等當前第25頁\共有108頁\編于星期六\17點細菌之假單胞菌屬(Pseudomonas)生產維生素B12、氨基酸、核苷酸類進行類固醇（甾體）轉化有些菌株可利用烴類生產單細胞蛋白當前第26頁\共有108頁\編于星期六\17點細菌之乳酸桿菌屬(Lactobacillus)生產抗癌類藥物當前第27頁\共有108頁\編于星期六\17點放線菌

抗生素12000余種，60%左右來自放線菌，經濟價值大。當前第28頁\共有108頁\編于星期六\17點放線菌之鏈霉菌屬(Streptomyces)灰色鏈霉菌(Streptomycesgriseus)

產鏈霉素金霉素鏈霉菌(Streptomycesaureofaciens)

產金霉素紅霉素鏈霉菌(Streptomyceserythreus)

產紅霉素龜裂鏈霉菌(Streptomycesrimosus)

產土霉素當前第29頁\共有108頁\編于星期六\17點放線菌之諾卡氏菌屬(Norcadia)生產利福霉素等。當前第30頁\共有108頁\編于星期六\17點放線菌之小單胞菌屬(Micromonospora)多種可產抗生素，如棘孢小單胞菌(M.echinospora)產慶大霉素。當前第31頁\共有108頁\編于星期六\17點真菌之根霉屬(Rhizopus)生產甾體激素、延胡索酸及酶制劑等。當前第32頁\共有108頁\編于星期六\17點真菌之曲霉屬(Aspergillus)

生產枸櫞酸、葡萄糖酸、有機酸類、抗生素，進行甾體轉化。當前第33頁\共有108頁\編于星期六\17點真菌之青霉屬(Penicillum)產黃青霉(Penicillumchrysogenum)

生產青霉素，也可用來生產葡萄糖氧化酶、葡萄糖酸、檸檬酸和抗壞血酸。當前第34頁\共有108頁\編于星期六\17點真菌之頭孢霉菌屬(Cephalosporium)產黃頭孢霉(Cephalosporiumchrysogen)頂孢頭孢霉菌(Cephalosporiumacremonium)

都生產頭孢菌素C當前第35頁\共有108頁\編于星期六\17點真菌之酵母菌屬(Saccharomyces)啤酒酵母(Saccharomycescerevisiae)：生產啤酒、酒精、藥用酵母等；核酸、麥角固醇、細胞色素C、凝血質和輔酶A等。紅酵母(Rhodotorula)：β-胡蘿卜素棉病針孢酵母(Nematsporagossypii)：核黃素當前第36頁\共有108頁\編于星期六\17點真菌之其它牛肝菌屬：含有人體必需的8種氨基酸，還含有腺膘呤、膽堿和腐胺等生物堿。靈芝屬：靈芝多糖、靈芝多肽、三萜類、16種氨基酸(其中含有七種人體必需氨基酸)、蛋白質、甾類、甘露醇、香豆精苷、生物堿、有機酸（主含延胡索酸），以及Fe、Ca、Mn、Zn等。當前第37頁\共有108頁\編于星期六\17點發酵菌種的選育要求生產力：能在廉價的培養基上迅速生長，所需的代謝產物的產量高，其它類似代謝產物少。操作性：培養條件簡單，發酵易控制，產品易分離。穩定性：抗噬菌體能力強，菌種純粹，遺傳性狀穩定、不易變異退化。安全性：非病源菌，不產有害生物活性物質或毒素。當前第38頁\共有108頁\編于星期六\17點

誘變育種的理論依據是DNA分子結構的改變。分為：菌種選育自然選育誘變育種雜交育種原生質體融合基因工程當前第39頁\共有108頁\編于星期六\17點從自然界中獲得新菌種土壤、空氣、動植物等，嚴重污染的水域，極端環境等基本程序：采樣→預處理→富集培養→篩選→鑒定→野生型菌株當前第40頁\共有108頁\編于星期六\17點誘變育種物理或化學方法誘發突變。物理誘變劑：紫外線、X-射線、γ-射線等化學誘變劑：氮芥、亞硝酸、5-氟尿嘧啶等當前第41頁\共有108頁\編于星期六\17點自然選育：不經人工處理利用微生物的自然突變進行育種的過程。誘變育種：利用物理、化學等因素，誘發基因突變，并從中篩選出具有某一優良性狀的突變體。雜交育種：借助基因重組，使不同菌株的遺傳物質得以交換。原生質體融合育種：借助原生質融合技術實現遺傳物質的交換。基因工程育種：DNA體外重組技術定向育種，技術含量高，應用面廣。當前第42頁\共有108頁\編于星期六\17點

基因突變及其機制

當前第43頁\共有108頁\編于星期六\17點誘變育種操作步驟當前第44頁\共有108頁\編于星期六\17點轉基因工程菌的構建當前第45頁\共有108頁\編于星期六\17點菌種保藏(Cultureconservation)目的：保證菌種經過較長時間后仍保持生活能力，防止被雜菌污染，形態特征和生理形狀盡可能不發生變異。當前第46頁\共有108頁\編于星期六\17點菌種保藏三要素典型菌種的優良純種的休眠體；創造有利于種子休眠的環境（低溫、干燥、缺氧、避光、缺少營養）；盡可能采用多種不同的手段保藏同一菌株。當前第47頁\共有108頁\編于星期六\17點菌種保藏的常用方法斜面低溫保藏法石蠟油封存法砂土管保藏法麩皮保藏法甘油懸液保藏法冷凍真空干燥保藏法液氮超低溫保藏法宿主保藏法當前第48頁\共有108頁\編于星期六\17點方法名稱主要特點適用范圍保藏期斜面低溫保藏法傳代培養，4℃保藏各種微生物的短期保藏。1-6個月石蠟油封存法石蠟油隔絕空氣，室溫或4℃保藏各種微生物的中短期保藏，不適用某些能分解烴類的菌種。1-2年砂土管保藏法沙土管作載體，干燥器中抽真空，室溫或4℃保藏產孢子微生物和芽孢細菌的長期保藏，不適用對干燥敏感的微生物1-10年麩皮保藏法麩皮作載體，干燥，4℃保藏產孢子霉菌和某些放線菌，工廠多采用此法1年甘油懸液保藏法懸浮于10-15%甘油中，需低溫冰箱基因工程菌1年/10年冷凍真空干燥保藏法用保護劑制備懸液，快速凍結，減壓抽真空，需凍干機各類微生物5-15年液氮超低溫保藏法保護劑，超低溫（-196℃），需超低溫液氮設備各類微生物15年以上宿主保藏法與培養基混合直接低溫保存專性活細胞寄生微生物（如病毒）當前第49頁\共有108頁\編于星期六\17點第三節發酵方式（一）分批培養（二）連續培養（三）其它培養方法當前第50頁\共有108頁\編于星期六\17點（一）分批培養1、分批培養的定義2、分批培養的生長過程3、分批培養過程中影響細胞生長的因素當前第51頁\共有108頁\編于星期六\17點1、分批培養的定義分批培養是一種間歇式的培養方法，在每一批次的培養過程中，不再加入其它營養物料。待生物反應進行到一定程度之后，將全部培養液倒出、進行后道工序處理。為了提高生物反應器在分批培養中的效率通常采用多級分批培養的辦法。即在小型生物反應器中接入少量種子經過分批培養，來獲得較大數量的細胞作為種子再轉入到大型生物反應器中分批培養的設備要求較少操作也較簡單工業微生物生產中經常采用當前第52頁\共有108頁\編于星期六\17點2、分批培養的生長過程培養中的細胞經過4個生長階段：（1）延遲期（2）指數生長期（3）靜止期（4）衰亡期

當前第53頁\共有108頁\編于星期六\17點1、延遲期（1）種齡越長，延遲期越長，

（2）接種量越少、延遲期越長。4、衰亡期營養物質消耗貽盡培養液中有害物質積累太多導致培養液中的細胞開始死亡，稱為衰亡期。

3、靜止期隨著營養物質被逐漸消耗、細胞的生長速率開始下降，最終細胞濃度不再增加，稱為靜止期。2、指數生長期細胞的倍增時間指細胞濃度增長一倍所需要的時間。微生物的倍增時間一般為0.5-1小時。當前第54頁\共有108頁\編于星期六\17點3、分批培養中影響細胞生長的因素共有以下5種影響因素：（1）營養物質濃度（2）溫度（3）pH值（4）溶解氧濃度（5）產物當前第55頁\共有108頁\編于星期六\17點（1）營養物質濃度營養物質的限制性濃度-------當某一種營養物質的濃度下降到一定程度之后，就會影響細菌的生長，此時的濃度就稱為營養物質的限制性濃度。營養物質的最大濃度-------當某一種營養物質的濃度超過一定程度之后，也會對細菌的生長產生抑制作用。當前第56頁\共有108頁\編于星期六\17點（2）溫度當培養溫度偏低時，細胞的生長速率較低，隨著溫度的升高，細菌的生長速率也隨之加快，當溫度超出一定范圍時，由于蛋白質等細胞結構的變性，導致細菌生長速率的急速下降。微生物細胞的最適生長溫度并不等于其代謝產物的最佳生產溫度。因此在具體的生產過程中，培養的前期常常將溫度調控在有利于細胞生長的區域，而在后期則常常將溫度轉到最佳的生產溫度，以獲得較多的產物當前第57頁\共有108頁\編于星期六\17點根據培養溫度的要求的不同，可以將微生物分成：低溫菌，中溫菌，高溫菌。采用高溫菌生產有許多優點：

（1）高溫菌所生產出的酶，其熱穩定性較好。

（2）高溫菌的培養溫度較高，細胞的生長速率較大。

（3）不容易發生雜菌污染。

（4）在大規模生產時可以節約冷卻水、同時能夠減少動力消耗。發酵溫度調控技術當前第58頁\共有108頁\編于星期六\17點（3）pH值細菌適宜于在中性、弱堿性的條件下生長。酵母菌、霉菌則喜酸性環境。乳酸菌、醋酸菌對于低PH值環境有著很好的耐受性。當前第59頁\共有108頁\編于星期六\17點（4）溶解氧濃度不同的培養過程對于溶解氧有著不同的要求應該根據具體情況來加以控制。

空氣過濾片當前第60頁\共有108頁\編于星期六\17點（5）代謝產物的抑制作用細胞的代謝產物會影響到細胞的生長，這種現象稱作產物抑制作用。而代謝產物多數就是生物制物的原材料。因此，在實際生產過程中要設法定期收集細胞的代謝產物當前第61頁\共有108頁\編于星期六\17點（二）連續培養1、連續培養方法的優缺點2、連續培養法的分類當前第62頁\共有108頁\編于星期六\17點細菌連續培養的設備簡化示圖

當前第63頁\共有108頁\編于星期六\17點1、連續培養方法的優點（1）細胞生長速率較高。（2）連續培養可發使得培養液達到一個穩定狀態2、連續培養方法的缺點（1）連續培養延續的時間長，發生雜菌污染的概率也就增加（2）長時期進行連續培養，細胞發生變異、質粒丟失、基因突變（3）細菌株生產性能退化的現象也就比較突出當前第64頁\共有108頁\編于星期六\17點3、連續培養法的分類可以分為以下3類：（1）單級連續培養（2）細胞回流式的單級連續培養（3）多級連續培養當前第65頁\共有108頁\編于星期六\17點（1）單級連續培養新鮮培養基的加入速率=培養之后的物料抽出速率。這種培養方法稱為單級連續培養法。在單級連續培養方法之中，發酵液體積保持恒定，生物反應器中各組分分布均勻。單級連續培養是一種最簡單的連續培養方法。當前第66頁\共有108頁\編于星期六\17點（2）細胞回流式的單級連續培養將單級連續培養流出液中的細胞加以濃縮，然后再送回到生物反應器中，這種方法稱為細胞回流式的單級連續培養。細胞回流式的單級連續培養相當于不斷地對生物反應器進行接種，有利于提高連續培養的效率。當前第67頁\共有108頁\編于星期六\17點（3）多級連續培養

將幾個生物反應器串聯起來，第一個反應器的流出液作為第二個反應器的流入液，第二個反應器的流出液又作為第三個反應器的流入液，這種培養方式就稱為多級連續培養法。當前第68頁\共有108頁\編于星期六\17點（三）其它培養方法1、補料分批培養2、透析培養3、萃取培養4、閃蒸培養5、離子交換培養當前第69頁\共有108頁\編于星期六\17點1、補料分批培養

補料分批培養法是介于分批培養和連續培養之間的一種操作方法。是指在進行分批培養中間，向生物反應器中加入營養物質進行補料，但同時不取出培養液的方法。

（1）方法改良（2）補料分批培養的優點（3）補料分批培養的缺點由于補料，使得培養液的體積逐漸擴大，到一定時間之后，再將培養液從反應器中一次性放出當前第70頁\共有108頁\編于星期六\17點（1）方法改良

連續補料分批培養法——在進行補料分批培養時，如果所取出的培養液數量少于補進的物料數量，反復進行多次的放料和補料操作，這種方法稱為連續補料分批培養。當前第71頁\共有108頁\編于星期六\17點（2）補料分批培養的優點

（1）通過流加高濃度的營養物質，培養罐內的細胞濃度可以達到非常高的程度這對于細胞產物的生產十分有利（3）通過補料，能夠解除某些營養物的低濃度限制效應提高產物的合成效率。（2）通過補料和放料的連續進行，能夠解除某些基質、產物對細胞的抑制作用當前第72頁\共有108頁\編于星期六\17點（3）補料分批培養的缺點（1）要考慮到生物反應器的供氧能力（2）要考慮培養過程中大量代謝產物積累后的細胞毒性當前第73頁\共有108頁\編于星期六\17點第四節發酵設備及消毒滅菌當前第74頁\共有108頁\編于星期六\17點發酵的一般流程種子擴大培養培養基配制空氣除菌培養基滅菌發酵生產下游處理發酵設備當前第75頁\共有108頁\編于星期六\17點發酵設備——發酵罐發酵罐的特點軸封嚴密，泄漏少能承受一定壓力、溫度攪拌通風裝置保證氣液充分混合具有足夠的冷卻面積死角少，滅菌徹底適宜的徑高比（高與直徑的比值為2.5—4）當前第76頁\共有108頁\編于星期六\17點發酵罐的類型攪拌釜反應器鼓泡式反應器氣升式反應器發酵設備——發酵罐當前第77頁\共有108頁\編于星期六\17點發酵輔助設備無菌空氣系統滅菌系統、管道、閥門當前第78頁\共有108頁\編于星期六\17點培養基及其滅菌培養基（medium）培養基的成分碳源氮源無機鹽前體物促進劑抑制劑當前第79頁\共有108頁\編于星期六\17點培養基滅菌空罐滅菌實罐滅菌連續滅菌當前第80頁\共有108頁\編于星期六\17點第五節發酵工程制藥的過程與控制當前第81頁\共有108頁\編于星期六\17點發酵過程即微生物反應過程，指由微生物在生長繁殖過程中所引起的生化反應的過程。根據對氧的需要分：厭氧和有氧發酵。根據培養基物理性狀分：液體和固體發酵。根據微生物生長特性分：分批發酵和連續發酵。

當前第82頁\共有108頁\編于星期六\17點發酵的一般過程空氣空氣凈化處理保藏菌種斜面活化擴大培養種子罐主發酵碳源、氮源、無機鹽等營養物質滅菌產物分離純化成品當前第83頁\共有108頁\編于星期六\17點發酵過程當前第84頁\共有108頁\編于星期六\17點菌種篩選搖瓶試驗發酵罐試驗當前第85頁\共有108頁\編于星期六\17點菌種選育目的是改善菌種的特性，使能提高產量、改進質量、降低成本、改革工藝、方便管理及綜合利用等。

基本方法自然選育、生產育種、抗噬菌體菌株的選育、誘變育種、代謝控制育種及原生質體技術和體外重組DNA技術（基因工程）等。

當前第86頁\共有108頁\編于星期六\17點菌種從自然界分離

采樣增殖培養純種分離性能測定地點方法目的方法方法方法當前第87頁\共有108頁\編于星期六\17點種子罐級數

指種子需逐級擴大培養的次數。一般根據種子的生長特性、孢子發芽及菌體繁殖速度，以及發酵罐的容積而定。對于生長快的細菌，種子用量少，故種子罐級數相應也少。如谷氨酸生產，種子接入種子罐后于320C培養7-10h，菌濃達到108-109個/ml，即可接入發酵罐作為種子，這稱為一級種子罐擴大培養，也稱二級發酵。當前第88頁\共有108頁\編于星期六\17點種子罐級數

對生長較慢的菌種，如青霉素生產菌種，種子接入一級種子罐270C培養40h后，再需移入裝有新鮮培養基的第二級種子罐，于270C培養10－24h移至發酵罐作為種子，稱為二級種子罐擴大培養，也稱三級發酵。一般50m3發酵罐都采用三級發酵。

當前第89頁\共有108頁\編于星期六\17點發酵過程砂土孢子冷凍干燥孢子實驗室種子制備階段（一級種子培養）生產車間種子制備階段（二級發酵三級發酵）斜面孢子搖瓶液體培養茄子瓶斜面培養固體培養基培養一級種子罐二級種子罐發酵罐種子擴大培養流程圖當前第90頁\共有108頁\編于星期六\17點生理代謝菌種篩選種子培養發酵培養發酵當前第91頁\共有108頁\編于星期六\17點微生物發酵方式分批發酵補料分批發酵半連續發酵連續發酵當前第92頁\共有108頁\編于星期六\17點發酵過程中的中間分析項目產物產量pH糖氨基氮菌絲形態當前第93頁\共有108頁\編于星期六\17點發酵過程的影響因素及控制菌體濃度營養物質溫度pH溶氧泡沫染菌發酵終點的判斷當前第94頁\共有108頁\編于星期六\17點菌體濃度在適合的生長速率下，發酵產物的產率與菌體濃度成正比關系。特別是初級代謝產物。菌體濃度過低，產物產率下降。菌體濃度過高，產生其他影響。措施：調節培養基中的營養物質的濃度。當前第95頁\共有108頁\編于星期六\17點營養物質碳源氮源磷酸鹽：生長亞適量濃度補料：半饑餓狀態當前第96頁\共有108頁\編于星期六\17點溫度考慮菌種及生長階段綜合考慮其他培養條件考慮菌種生長情況發酵熱pH補加酸或堿和補料的方式當前第97頁\共有108頁\編于星期六\17點溶氧和CO2溶氧異常下降溶氧異常上升

泡沫負面影響措施當前第98頁\共有108頁\編于星期六\17點染菌發酵前期染菌發酵后期染菌發酵終點的判斷提高產物的產量和經濟效益降低生產成本當前第99頁\共有108頁\編于星期六\17點第五節生產實例抗生素類氨基酸類維生素類其它有機物與醫藥中間體當前第100頁\共有108頁\編于星期六\17點一、抗生素的分類按進行生產的微生物母體分：（1）細菌生產的抗生素——短桿菌肽，短桿菌肽S、桿菌肽、多粘菌素B。（2）霉菌生產的抗生素——青霉素、灰黃霉素、甾酸菌素。（3）放線菌生產的抗生素——