藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物快慢代謝,毒性/有效性差異藥物體內(nèi)過(guò)程藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶藥物效應(yīng)個(gè)體差異藥物體內(nèi)過(guò)程當(dāng)前第1頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)基因mRNA蛋白每個(gè)蛋白功能改變基因突變mRNA序列改變mRNA數(shù)量改變蛋白數(shù)量改變總體蛋白功能改變可遺傳突變體細(xì)胞突變BiomarkerBiomarkerBiomarkerBiomarker組織檢測(cè)，往往與療效相關(guān)可由血細(xì)胞分型反應(yīng)，往往與藥物代謝相關(guān)中心法則當(dāng)前第2頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)Biomarker的優(yōu)缺點(diǎn)蛋白和mRNA：因?yàn)榈鞍资侵苯有?yīng)蛋白，所以腫瘤靶向治療中，蛋白表達(dá)與否是跟療效有無(wú)直接相關(guān)的；而mRNA的檢測(cè)，因?yàn)楸鹊鞍赘`敏，所以，對(duì)mRNA與蛋白成正比的蛋白而言，更易檢測(cè)；突變：比起蛋白而言，是定性檢測(cè)更穩(wěn)定，但是，要求突變與蛋白功能關(guān)系確切。我們也是致力于尋找能與表型直接對(duì)應(yīng)的突變位點(diǎn)，以利于檢測(cè)。當(dāng)前第3頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)非靶向性，為減少毒副反應(yīng)，往往為前藥。本次介紹中除鉑類；抗代謝型藥物，為了減少毒性反應(yīng)，大部分藥物在肝臟代謝為無(wú)活性成分，而小部分在組織細(xì)胞內(nèi)代謝為活性也是毒性成分；因?yàn)槠胀ɑ熕幬锏亩拘猿煞忠彩腔钚猿煞郑灾委煷罢貏e應(yīng)注意個(gè)體化用藥，使得活性也是毒性成分在體內(nèi)濃度適當(dāng)，方可減少副反應(yīng)，而不犧牲療效。普通化療藥物的這一特點(diǎn)，所以以生存期為終點(diǎn)觀察指標(biāo)的試驗(yàn)，僅有少數(shù)結(jié)果得到很好的重復(fù)，我們這里報(bào)告所選擇的是，結(jié)論較確切。確認(rèn)結(jié)論較確切的指標(biāo)：試驗(yàn)結(jié)果在各試驗(yàn)中得到較好的重復(fù)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理性以及試驗(yàn)中受試者人數(shù)。選擇設(shè)計(jì)合理，受試者人數(shù)多而且重復(fù)性較好的結(jié)果報(bào)告如下。普通化療藥物的特點(diǎn)當(dāng)前第4頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)腫瘤個(gè)體化藥物治療基因檢測(cè)目錄巰嘌呤、硫唑嘌呤伊立替康順鉑、奧沙利鉑吉西他濱5-氟尿嘧啶紫杉醇表柔比星當(dāng)前第5頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)腫瘤藥物個(gè)體化治療基因檢測(cè)之二：化療藥物巰嘌呤、硫唑嘌呤毒性預(yù)測(cè)當(dāng)前第6頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)巰嘌呤

Mercaptopurine藥理作用：細(xì)胞周期特異性藥物(S期敏感)，抑制嘌呤合成途徑適應(yīng)癥：急性淋巴細(xì)胞白血病及急性非淋巴細(xì)胞白血病，慢性粒細(xì)胞白血病的急變；為兒童急淋一線藥物不良反應(yīng)：較常見(jiàn)的為骨髓抑制；肝臟損害：可致膽汁郁積出現(xiàn)黃疸；可見(jiàn)于服藥量過(guò)大的患者：消化系統(tǒng)毒性、高尿酸血癥（多見(jiàn)于白血病治療初期，嚴(yán)重的可發(fā)生尿酸性腎病）；少見(jiàn)：間質(zhì)性肺炎及肺纖維化硫唑嘌呤

Azathioprine&Imuran藥理作用：細(xì)胞代謝抑制劑，是巰嘌呤的衍生物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)閹€嘌呤而發(fā)揮抗腫瘤作用適應(yīng)癥：急性白血病、自身免疫性疾病等。現(xiàn)主要用于器官移植時(shí)抑制免疫排斥不良反應(yīng)：較常見(jiàn)肝功能損害、造血系統(tǒng)毒性；少見(jiàn)斑丘疹，血管炎，關(guān)節(jié)痛，肌痛，結(jié)節(jié)性紅斑等。藥物簡(jiǎn)介當(dāng)前第7頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)6-MPTPMT6-Me-MP尿酸(排出體外)(無(wú)活性)巰基次黃嘌呤單磷酸鹽(TIMP)黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HPRT)巰基黃嘌呤單磷酸鹽(TXMP)鳥(niǎo)嘌呤磷酸合成酶巰基鳥(niǎo)嘌呤單磷酸鹽(TGMP)次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(活性)(無(wú)活性)二/三磷酸鹽(活性)TPMT參與6-MP的代謝TPMTTPMTXO當(dāng)前第8頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)由兩個(gè)相同的亞單位組成245個(gè)氨基酸，34KD以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體催化雜環(huán)與芳香環(huán)上硫原子的甲基化紅細(xì)胞中活性可反應(yīng)肝臟內(nèi)TPMT活性，人群中TPMT活性呈三態(tài)分布TPMT(巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶)當(dāng)前第9頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)TPMT活性與TGN濃度明顯負(fù)相關(guān)AnnInternMed.1997;126:608-614TPMT(巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶)當(dāng)前第10頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)6p22.39introns,10exons全長(zhǎng)3.4kb，編碼序列2.7kb；1號(hào)外顯子全長(zhǎng)及3、4號(hào)外顯子部分不編碼假基因位于18q21.1，同源性達(dá)96%TPMT的活性在患者間個(gè)體差異明顯，人群中86.6％的TPMT活性較高，而11.1％具有中等活性，有0.3％活性缺失。80%-95%的低TPMT活性可由：TPMT*2，*3A，*3B，和*3C解釋，在東方人群中*3C占絕大多數(shù)TPMT(巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶)當(dāng)前第11頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)TPMT(硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶)Leukemia(2000)14,567–572當(dāng)前第12頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)TPMT活性與TPMT突變呈基因劑量效應(yīng)JournaloftheNationalCancerInstitute,1999,91(23)TPMT(巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶)MMWMWW當(dāng)前第13頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)TPMT(巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶)TherDrugMonit2004(26):186-191TGNTPMTWWWMMMWWWMMMMMWMWWMMWMWW當(dāng)前第14頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)TPMT突變檢測(cè)臨床意義小結(jié)巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）參與巰嘌呤和咪唑硫嘌呤的甲基化作用，與其毒性關(guān)系密切。TPMT的活性受到遺傳多態(tài)性的影響，它可以通過(guò)TPMT改變巰嘌呤的代謝率。TPMT的活性在患者間個(gè)體差異明顯，人群中86.6％的TPMT活性較高，而11.1％具有中等活性，有0.3％活性缺失。TPMT活性高的為野生型TPMT*1，而突變型[TPMT*2(G238C)，*3A（A719G）和*3C(G460A)]占中等和低活性狀況的80-95％。TPMT*3A的患者TPMT活性完全喪失，TPMT*3B和TPMT*3C患者的TPMT催化活性分別降低9和1.4。TPMT*1/*3個(gè)體為中等代謝者），TPMT*3B/*3C個(gè)體為低代謝者。研究表明，TPMT中等活性和較低活性的患者只能接受10％～50％的平均巰嘌呤化療劑量。人群中約0.3％的TPMT活性缺失，11％的人群活性中等，都面臨著患骨髓抑制增加的風(fēng)險(xiǎn)。TPMT基因的遺傳變異對(duì)于急性淋巴細(xì)胞性白血病化療反應(yīng)毒副作用具有重要意義。當(dāng)前第15頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)TPMT*1/*1野生型基因攜帶者酶活性正常，使用正常劑量；TPMT*1/*2、*1/*3A、*1/*3C突變雜合子基因攜帶者酶活性很低，使用10～50％劑量，減少毒性反應(yīng)并節(jié)省費(fèi)用；TPMT*2/*2，*3A/*3A、*3C/*3C、*2/*3A、*3A/*3C、*2/*3C突變純合子基因攜帶者酶活性極低，使用5～10％劑量，減少毒性反應(yīng)并節(jié)省費(fèi)用。用藥建議當(dāng)前第16頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)腫瘤藥物個(gè)體化治療基因檢測(cè)之二：化療藥物伊立替康藥物毒性預(yù)測(cè)當(dāng)前第17頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)屬喜樹(shù)堿類化療藥物，前藥，活性成分：SN-38作用機(jī)制:抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I，S期特異適應(yīng)癥：晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，對(duì)于5-FU化療失敗的患者，本品可作為二線治療。同時(shí)對(duì)小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌及宮頸癌和卵巢癌亦有療效。不良反應(yīng)：較常見(jiàn)為血樣腹瀉、中性粒細(xì)胞減少癥(均為劑量依賴性)伊立替康UGT1A1羧酸酯酶當(dāng)前第18頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)CPT-11CPT-11SN-38GSN-38GSN-38SN-380-2級(jí)腹瀉3-4級(jí)腹瀉發(fā)生3-4級(jí)腹瀉的病人體內(nèi)SN-38濃度明顯升高伊立替康CANCERRESEARCH,1994(54),15:3723-3725當(dāng)前第19頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)UGT1A1基因突變UGT1A1*28:

啟動(dòng)子有6個(gè)TA重復(fù),但*28突變?yōu)?,7,8個(gè)TATATA盒為6個(gè)TA重復(fù),突變后變?yōu)?個(gè)TA重復(fù)當(dāng)前第20頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)UGT1A1*28和UGT1A1*6突變降低UGT1A1功能,降低SN-38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄積UGT1A1基因突變功能意義YakugakuZasshi2008,128(4):575-584;PharmacogeneticsandGenomics2007,17:497–504當(dāng)前第21頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)JOURNALOFCLINICALONCOLOGY,2004(22):1-7中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)UGT1A1*28使發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的危險(xiǎn)度明顯增加UGT1A1*28與伊立替康毒性當(dāng)前第22頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)UGT1A1多態(tài)性與伊立替康毒性美國(guó)NIH的遺傳藥理學(xué)研究計(jì)劃中：N9741項(xiàng)目，收集524例使用伊立替康化療的結(jié)直腸癌病人，發(fā)現(xiàn)UGT1A1*28攜帶者造血系統(tǒng)毒性明顯升高當(dāng)前第23頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)118名服用伊立替康4級(jí)粒細(xì)胞減少4級(jí)血樣便腹瀉或脫水3級(jí)水樣便腹瀉。12人（46%）為UGT1A1*28（純合子4人；雜合子8人）純合子嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生率為70％，而*28突變雜合子和野生型純合子中的發(fā)生率分別為33％和17％；92人無(wú)ADRs13人（14%）為UGT1A1*2826人發(fā)生嚴(yán)重ADRs（22％）UGT1A1多態(tài)性與伊立替康毒性當(dāng)前第24頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)根據(jù)UGT1A1*28基因型指導(dǎo)伊立替康臨床用藥10%40%50%所有相同診斷的病人10%ADR發(fā)生率7/7基因型ADR:50%減量或換藥7/6基因型ADR:12.5%減量或換藥6/6基因型ADR:0%常規(guī)劑量數(shù)據(jù)自CPT2004當(dāng)前第25頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)UGT1A1*28基因型指導(dǎo)伊立替康用藥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)意義結(jié)論：應(yīng)用UGT1A1基因型指導(dǎo)伊立替康臨床用藥，可以減少醫(yī)療開(kāi)支Cancer2009Sep(1):3858-3867當(dāng)前第26頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)UGT1A1*6

降低SN-38代謝，引起嚴(yán)重造血系統(tǒng)毒性依立替康90-minIV輸注375

mg/m2，每3周一次(n

=

45).UGT1A1*6

純合子：SN-38血濃度升高(P

=

0.018),葡萄苷酸反應(yīng)降低(P

=

0.006)，膽汁指數(shù)升高中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低85%；4級(jí)中性粒細(xì)胞集落刺激因子減少發(fā)生率為27%嚴(yán)重4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生的機(jī)率為其他基因型的3倍JadaSR,etal,CancerSci2007;98:1461–1467當(dāng)前第27頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)PharmacogeneticsandGenomics2007,17:497–504UGT1A1*6與伊立替康毒性當(dāng)前第28頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)UGT1A1突變檢測(cè)臨床意義小結(jié)伊立替康（Irinotecan）是經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的天然喜樹(shù)堿的衍生物，是一種前藥。其活性代謝產(chǎn)物SN-38在肝細(xì)胞內(nèi)通過(guò)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT1A1）的作用與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成β-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G）而喪失抗癌活性。UAT1A1*28或*6突變導(dǎo)致酶活性顯著降低，發(fā)生致命性腹瀉、嚴(yán)重粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。美國(guó)FDA明確規(guī)定UAT1A1*28（*6未列入因其僅見(jiàn)于亞洲人）是預(yù)測(cè)伊立替康毒副反應(yīng)的獨(dú)立遺傳標(biāo)記。UGT1A1*1/*1野生型純合子基因攜帶者發(fā)生致命性腹瀉、嚴(yán)重粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)低于5~10%；UGT1A1*28或*6突變純合子發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高為75%左右，應(yīng)密切關(guān)注。當(dāng)前第29頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)對(duì)于UGT1A1*28/*28、*6/*6或*6/*28攜帶者有三種建議:用正常劑量治療，化療后予G-CSF預(yù)防血象下降；減少伊立替康劑量，密切觀察療效；轉(zhuǎn)用其他化療方案，不用伊立替康相關(guān)方案：在結(jié)腸癌患者中推薦改為5-FU/亞葉酸鈣/奧沙利鉑聯(lián)合化療方案。用藥建議當(dāng)前第30頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)順鉑、奧沙利鉑藥物療效預(yù)測(cè)當(dāng)前第31頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)藥物介紹鉑類化療藥物包含：奧沙利鉑(oxaliplatin),順鉑(Cisplatin),卡鉑(Carboplatin)等藥理作用：直接作用于DNA，細(xì)胞周期非特異性

適應(yīng)癥：化療譜較廣，奧沙利鉑用于經(jīng)氟脲嘧啶治療失敗

后的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的患者；可單獨(dú)或聯(lián)合氟尿嘧啶使用。不良反應(yīng)：造血系統(tǒng)毒性、消化道毒性、神經(jīng)毒性等。當(dāng)前第32頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)GSTP1Ile105Val與化療病人存活率有關(guān)乳腺癌化療患者的5年生存率與Ile105Val的關(guān)系

JNatlCancerInst2002Jun;94(12):936-42Val/ValIle/ValIle/Ile當(dāng)前第33頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)結(jié)腸直腸癌化療患者的2年生存率與Ile105Val的關(guān)系CancerRes2000Oct;60(20):5621-4GSTP1Ile105Val與化療病人存活率有關(guān)Val/ValIle/ValIle/Ile當(dāng)前第34頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)Favourablegenotypes:XPD-751(Lys/Lys)ERCC1-118(C/C)

GSTP1-105(Val/Val)TS-30UTR(+6BP/+6BP)GSTP1105Val突變等位基因攜帶者,5FU/奧沙利鉑化療療效更好BritishJournalofCancer(2004)91,344–354當(dāng)前第35頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)GSTP1突變檢測(cè)臨床意義小結(jié)人類谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1(GSTP1)是體內(nèi)最重要的II相解毒酶，在鉑類藥物的解毒代謝中起重要作用。GSTP1(Ile105Val)突變導(dǎo)致酶活性顯著降低，降低了化療藥物的代謝清除率，延長(zhǎng)了化療藥物對(duì)腫瘤的作用，因此患者化療后生存率顯著增加，但應(yīng)關(guān)注藥物毒副作用。有研究報(bào)道奧沙利鉑治療的患者中，發(fā)生3級(jí)神經(jīng)毒性23%為Ile105Ile野生型純合子，77%為105Val突變攜帶者。經(jīng)正規(guī)治療的Val105Val突變純合子患者晚期結(jié)直腸癌患者的相同時(shí)間生存率約為75%；

Val105Val雜合子患者晚期結(jié)腸直腸癌患者的相同時(shí)間生存率約為40%；Ile105Ile野生型純合子相同時(shí)間生存率僅為5%。對(duì)于非突變純合子個(gè)體要注意定期復(fù)查。當(dāng)前第36頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)TPMT和COMT突變是鉑類藥物耳毒性的危險(xiǎn)因子可能的機(jī)制是影響甲硫氨酸循環(huán)，從而改變細(xì)胞內(nèi)SAM濃度所致NatureGenetic2009,41(12):1345-1350當(dāng)前第37頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)ERCC1表達(dá)是鉑類化療療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子NEnglJMed2006,355;10高表達(dá)ERCC1的療效差，原理可能是ERCC1能使鉑類作用產(chǎn)生的DNA絡(luò)合物的清除增加當(dāng)前第38頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)根據(jù)ERCC1表達(dá)和RRM1表達(dá)選擇化療方案當(dāng)前第39頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)ERCC1基因多態(tài)性與鉑類化療療效的關(guān)系ERCC1118C>T突變者腫瘤組織高表達(dá)ERCC1，所以?shī)W沙利鉑化療效果差當(dāng)前第40頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)ERCC1基因多態(tài)性與鉑類化療療效的關(guān)系ClinCancerRes2005;11(17)與上述相反：ERCC1基因118號(hào)外顯子(AAC)到(AAT)的突變攜帶者，用奧沙利鉑/5-FU治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效更好。可能與降低ERCC1表達(dá)量或功能有關(guān)所以：ERCC1表達(dá)是鉑類化療療效預(yù)測(cè)因子，而118C>T突變尚不可作為預(yù)測(cè)因子因上述不一致情況，ERCC1表達(dá)水平是鉑類化療療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但是，用ERCC1基因突變來(lái)指導(dǎo)用藥證據(jù)尚不足，需要進(jìn)一步大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證當(dāng)前第41頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)吉西他濱骨髓抑制毒性反應(yīng)預(yù)測(cè)當(dāng)前第42頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)吉西他濱

Gemcitabine,Gemzer

藥理作用：屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，主要?dú)幱赟期(DNA合成)的細(xì)胞，同時(shí)也阻斷細(xì)胞增殖由G1向S期過(guò)渡的進(jìn)程適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實(shí)體腫瘤

吉西他濱可被肝臟胞苷脫氨酶(CDA)代謝為無(wú)活性代謝產(chǎn)物藥物簡(jiǎn)介當(dāng)前第43頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)ENT1CNT3平衡核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(ENT1,equilibrativenucleosidetransporters)濃度巷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CNT3,concentrativenucleosidetransporters)胞苷脫氨酶（CDA,Cytidinedeaminase)脫氧胞苷酸激酶(DCK,Deoxycytidinekinase)脫氧胞苷酸一磷酸脫氨基酶DCTD,deoxycytidinemonophosphatedeaminase)核苷酸還原酶(RRM1,ribonucleotidereductaseM1)當(dāng)前第44頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)SugiyamaE,etal,JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2007;25:32-42吉西他濱吉西他濱治療指數(shù)小，肝內(nèi)經(jīng)胞苷脫氨酶催化代謝。CDA基因多態(tài)性包括*3（208A>G，Ala70Thr），引起酶活性缺失，使吉西他濱的體內(nèi)清除率降低，Cmax和AUC增高。當(dāng)前第45頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)CDA*3降低吉西他濱清除率,升高其AUCUenoH,BritishJournalofCancer(2007)97,145–151吉西他濱當(dāng)前第46頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)Nucleosides,Nucleotides,andNucleicAcids,27:720–725,2008CDA*3對(duì)吉西他濱的藥代學(xué)影響在各個(gè)研究間得到很好的重復(fù)吉西他濱當(dāng)前第47頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)吉西他濱和卡鉑,順鉑,氟尿嘧啶合用時(shí)，中性白細(xì)胞減少(III/IV級(jí))的發(fā)生率在有單倍體*3(208GA,Ala70Thr)病人中高于無(wú)此突變者,AUC顯著增高(無(wú)論單用或合用)JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2007;25:32-42;BrJCancer.2009Mar24;100(6):870-3CDA*3與吉西他濱毒性關(guān)系242前列腺癌患者中，3名出現(xiàn)威脅生命不良反應(yīng)（骨髓抑制），其中兩名為CDA*3（CDA208G>A,Ala70Thr）的突變純合子，而且體內(nèi)吉西他濱清除率明顯降低，濃度明顯升高。CDA*3是吉西他濱導(dǎo)致不良反應(yīng)的主要因素當(dāng)前第48頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)

BritishJournalofCancer(2007)97,145–151與吉西他濱通路相關(guān)的基因多態(tài)性在不同種族中的發(fā)生頻率吉西他濱~4%當(dāng)前第49頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)CDA突變檢測(cè)臨床意義小結(jié)抗腫瘤藥物吉西他濱進(jìn)入人體后轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽活性產(chǎn)物并整合到DNA鏈中，通過(guò)阻斷DNA的合成并抑制核苷酸還原酶發(fā)揮抗腫瘤的作用。吉西他濱被肝臟胞苷脫氨基酶(CDA)迅速代謝為無(wú)活性代謝產(chǎn)物。CDA的2號(hào)外顯子區(qū)存在208G>A(CDA*3,Ala70Thr)突變，導(dǎo)致CDA對(duì)吉西他濱的脫氨基作用大大降低，CDA*3/*3和CDA*1/*3體內(nèi)CDA的脫氨基活性分別為CDA*1/*1活性的12%和25%。CDA*3攜帶者約占人群的8～10%。當(dāng)CDA*3/*3和CDA*1/*3突變攜帶者聯(lián)合鉑類化療時(shí)，發(fā)生骨髓抑制、3級(jí)或3級(jí)以上粒細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)幾率增大，需嚴(yán)密關(guān)注血相。當(dāng)前第50頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)RRM1與吉西他濱治療關(guān)系RRM1高表達(dá)與吉西他濱耐藥相關(guān)；但是RRM1基因突變與吉西他濱的療效和毒性的關(guān)系在各研究間不能重復(fù)，尚不足以下確切性結(jié)論。WooSunKwona等發(fā)現(xiàn)RRM12464G>A的突變菌對(duì)吉西他濱反應(yīng)性好

（PharmacogeneticsandGenomics16:429–438）SUNYOUNGRHA等的實(shí)驗(yàn)未能重現(xiàn)，而他們同時(shí)還發(fā)現(xiàn)突變攜帶者的血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)輕。（TheOncologist,2007,12(6):622-630.）當(dāng)前第51頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)5-氟尿嘧啶毒性預(yù)測(cè)當(dāng)前第52頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)5-FU藥理作用：抗代謝類，抑制胸苷合成酶，S期更敏感適應(yīng)癥：抗瘤譜較廣，主要用于治療消化道腫瘤，或較大劑量氟尿嘧啶治療絨毛膜上皮癌。亦常用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌等。腫瘤轉(zhuǎn)移患者，以5-FU為基礎(chǔ)的化療敏感性僅為22%藥物簡(jiǎn)介卡培他濱，替加氟均為前藥，代謝為5-FU后，機(jī)制相同。當(dāng)前第53頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)5-FU及其前藥的代謝/效應(yīng)通路二氫嘧啶脫氫酶替加氟卡培他濱脫氧胞苷脫氨酶乳清酸轉(zhuǎn)磷酸核糖酶

尿苷一磷酸激酶

胸苷合成酶

亞甲基四氫葉酸還原酶MTX亞葉酸鈣

當(dāng)前第54頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)1p22,23個(gè)外顯子，全長(zhǎng)950kb,開(kāi)放閱讀框3075bp圖中所未，綠色為N-末端Fe-S簇,黃色為(FAD結(jié)合區(qū)),橙色為(NAPDH結(jié)合區(qū)),紅色為(FMN/嘌呤結(jié)合區(qū)),C末端藍(lán)色區(qū)為C端Fe-S簇二氫嘧啶脫氫酶基因(DPYD)當(dāng)前第55頁(yè)\共有66頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)目前已知可使5-FU毒性增強(qiáng)的DPYD突變EuropeanJournalofCancer40(2004)939–950JHumGenet(2007)52:804–819*2A二氫嘧啶脫氫酶基因(DPYD)0%3%2%0%1.5%0%0%27%0%0%1.5%0%0%NewSNPsfoundinJapanese:-609C>T,-477T>G,-266C>A,29C>A(Ala10Glu),325T>A(Tyr109Asn),451A>G(Asn151Asp),733A>T(Ile245Phe),793G>A(Glu265Lys),1543G>A(Val515Ile),1572T>G(Phe524Leu),1666A>C