癌基因抑癌基因和生長因子宣教癌基因、抑癌基因與生長因子關系癌基因抑癌基因細胞生長因子正調控負調控產物癌基因

Oncogenes第一節能在體外引發細胞轉化,在體內誘發腫瘤基因。分為病毒癌基因和細胞癌基因兩大類。原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)存在于生物正常細胞基因組中癌基因。也稱細胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)。癌基因(oncogene)癌基因表示:通常見3個斜體小寫字母表示:如ras、myc、src等。病毒癌基因可加前綴v-,如v-src。細胞癌基因可加前綴c-,如c-src。癌基因表示蛋白用大寫字母表示,如FOS、MYC、RAS等。是一類存在于腫瘤病毒(大多數是逆轉錄病毒）中,能使靶細胞發生惡性轉化基因。依據其核酸組成份為DNA病毒和RNA病毒。一、病毒癌基因病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)

調節和啟動轉錄LTRgagpolenv

srcLTR

長末端重復序列癌基因正常的病毒基因產生病毒核心蛋白產生逆轉錄酶和整合酶

產生病毒外膜蛋白產生酪氨酸激酶病毒基因組結構廣泛存在于生物界基因序列高度保守維持正常生理功效、調控細胞生長和分化起關鍵作用被激活后,造成正常細胞癌變二、細胞癌基因（一）特點:（二）功效上相關癌基因家族分類src家族:src、abl、fgr、fes、yes、fps、lck、kek、fym、lym、lyn、tkl產物含有使酪氨酸磷酸化蛋白激酶(TyrosineProteinKinase)活性,定位于胞膜內面或跨膜分布。能促進增殖信號轉導。(2)ras家族:H-ras、K-ras、N-ras編碼蛋白質都是P21,位于細胞質膜內面,P21可與GTP結合,有GTP酶活性,是信息傳導“開關”;(3)myc家族:c-myc、N-myc、L-myc編碼核內DNA結合蛋白(DNAbindingprotein),有直接調整其她基因轉錄作用;(4)sis家族:sis編碼P28與人血小板源生長因子(PDGF)結構十分相同,能剌激間葉組織細胞分裂繁殖。(5)myb家族:myb、myb-ets編碼核蛋白,能與DNA結合,為核內一個轉錄因子廣義“癌基因”:凡能編碼生長因子、生長因子受體、細胞內生長信息傳輸分子以及與生長相關轉錄調整因子基因均應歸屬癌基因范圍。（一）取得開啟子和（或）增強子三、癌基因活化機制逆轉錄病毒感染細胞后,病毒基因組所攜帶長末端反復序列（LTR內含較強開啟子和增強子）插入到細胞原癌基因周圍或內部,開啟下游鄰近基因轉錄和影響周圍結構基因轉錄水平,使原癌基因過分表示或由不表示變為表示,從而造成細胞發生癌變。mycABLTRLTRmycProvirusmycmRNA（二）染色體易位在染色體易位過程中發生了一些基因易位和重排,使原來無活性原癌基因移至強開啟子或增強子周圍而被活化,原癌基因表示增強,造成腫瘤發生。qp8qp14814BreakBreak814Hchaingenesc-myc舉例BurkittLymphoma（三）原癌基因擴增細胞周期中DNA復制數次,造成原癌基因拷貝數量增加。（四）點突變原癌基因在射線或化學致癌劑作用下,發生單個堿基替換——點突變(pointmutation),從而改變了表示蛋白氨基酸組成,造成蛋白質結構變異。rasH癌基因經過點突變而被活化rasH癌基因經過點突變而被活化出現新表示產物出現過量正常表示產物出現異常、截短表示產物癌基因激活結果:作用于細胞膜上受體系統或直接被傳輸至細胞內,經過蛋白激酶活化轉錄因子,引發一系列基因轉錄激活。四、原癌基因產物與功效sis表示蛋白P28和PDGF一樣能促進血管生長。（一）細胞外生長因子比如:（二）跨膜生長因子受體:接收細胞外生長信號并將其傳入胞內。受體胞質結構區含有特異蛋白激酶活性,經過磷酸化作用使其結構發生改變,增加激酶對底物活性,促進生長信號在胞內傳輸。比如c-src、c-abl有酪氨酸特異蛋白激酶活性。c-mos和raf所編碼激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。非受體酪氨酸激酶(c-src,c-abl)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(c-ras,c-mas),ras蛋白(H-ras,K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk產物)。（三）細胞內信號傳導體原癌基因產物作為胞內信息傳輸體系組員,或者經過影響第二信使作用,將接收到信號由胞內傳至核內,促進細胞生長。比如:（四）核內轉錄因子一些癌基因表示蛋白定位于細胞核內,與靶基因順式調控元件相結合直接調整靶基因轉錄活性。比如:c-fos是一個立即早期反應基因(immediateearlygene,IEG)。作為傳輸信息第三信使。抑癌基因

Anti-oncogenes第二節抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncegene)

一、抑癌基因基礎概念抑制細胞過分生長、增殖從而遏制腫瘤形成基因。細胞雜交試驗正常細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合腫瘤細胞1腫瘤細胞2雜交融合非腫瘤型雜交細胞正常細胞失去某些基因腫瘤細胞二、常見抑癌基因位于13q14200kb,27個外顯子,mRNA長4.7kb,編碼928個氨基酸、105kD蛋白產物（P105-RB）P105-RB為轉錄因子功效:促進細胞分化,抑制細胞增殖能結合并抑制轉錄因子E-2F基因失活原因關鍵為基因缺失與突變三、抑癌基因作用機制

（一）視網膜母細胞瘤基因（Rb基因）視網膜母細胞瘤基因（Rb基因）抑癌機制G0G1期Rb蛋白E2FS期E2FDNAmRNADNAPRb蛋白P53基因是迄今發覺與人類腫瘤相關性最高基因,自1979年P53基因命名以來,大家對P53基因認識經歷了癌蛋白抗原、癌基因到抑癌基因數次轉變。造成細胞轉化或腫瘤形成P53是P53基因突變產物,是一個腫瘤促進因子,它能夠消除正常P53功效,而野生型P53是一個抑癌基因。人類腫瘤中約50%以上與P53基因改變相關,僅1991-1998年6月相關論文就超出6000篇,P53基因也被Science雜志評為1993年明星分子。（二）P53位于17p1320kb,11個外顯子,mRNA長2.5kb,蛋白產物53kD,故稱p53基因P53為轉錄因子功效:激活部分抑制細胞分裂基因（如p21）;抑制解鏈酶活性;參與DNA復制與修復;在DNA修復失敗時開啟細胞程序性死亡過程等基因失活原因關鍵為基因突變與缺失P53抑癌機制P53蛋白解鏈酶復制因子AP21蛋白細胞停滯于G1期細胞調亡DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復修復失敗P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖作用,而且突變本身又使該基因含有癌基因功效。突變P53蛋白與野生型P53蛋白相結合,形成這種寡聚蛋白不能結合DNA,使得部分癌變基因轉錄失控造成腫瘤發生。生長因子

GrowthFactors

第三節生長因子(growthfactor)一、概述經過質膜上特異受體,將信息傳輸至細胞內部,調整細胞生長與增殖多肽類物質。內分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)作用模式:內分泌(endocrine):生長因子從細胞分泌出來后,經過血液運輸作用于遠端靶細胞。自分泌(autocrine):生長因子作用于合成及分泌該生長因子細胞本身。旁分泌(paracrine):細胞分泌生長因子作用于鄰近其它類型細胞,對合成、分泌該生長因本身細胞不發生作用,因為它缺乏對應受體。產生對應第二信使胞內相關蛋白質被磷酸化與膜受體結合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核內轉錄因子活化基因轉錄與胞內受體結合生長因子-受體復合物,活化相關基因二、生長因子作用機制在一些生理或病理條下,細胞接收到某種信號所觸發并按一定程序緩慢死亡過程。誘導原因:野生型p53基因抑制原因:突變型p53基因、神經生長因子(NGF)三、生長因子與疾病（一）細胞凋亡細胞凋亡(apoptosis)myc、fos激活促平滑肌細胞增生;p5