高級藥理學-第三章--藥物代謝動力學第一頁，共35頁。3.1藥物的轉運

藥物的跨膜轉運（transmembranetransport）或藥物的轉運（transport）藥物的轉運大致可以分為兩種方式：被動轉運和主動轉運3.1.1被動轉運又稱下山轉運或順梯度轉運。

圖3-2藥物轉運的基本模式圖

圖3-3溶液pH對弱酸性藥物解離度的影響

圖3-4常用的弱酸性藥物和弱堿性藥物及其pKa值，弱酸性藥物的解離可隨pH值的升高而增加；弱堿性藥物的解離可隨pH值的降低而增加

圖3-5弱酸性藥物（pKa=3.4，左）或弱堿性藥物（pKa=8.4，右）在胃、血漿及尿液中的解離情況示意圖第二頁，共35頁。3.1藥物的轉運（續）3.1.2主動轉運主動轉運（activetransport）第三頁，共35頁。3.2藥物的體內過程

藥物自進入機體至離開機體，可分為幾個過程，即吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion），又簡稱為ADME系統（圖3-6）。藥物的體內過程主要包括：藥物從用藥后進入機體到離開機體可經歷吸收、分布、代謝和排泄，并由此形成藥物在體內的量隨時間的推移而消長藥物的上述過程是由于它在體內的轉運和轉化而產生的藥物轉運的本質是藥物的跨膜運動；有主動和被動兩種形式；常用的藥物多屬后者。被動轉運屬于物理性擴散影響被動轉運的因素有藥物的理化性質和體液的pH（通過藥物的解離度而發生）第四頁，共35頁。3.2.1吸收

吸收是指藥物從用藥部位向血液循環中轉運的過程。給藥途徑與藥物吸收的關系各種給藥途徑在吸收方面均具有不同的特點。圖3-7口服、舌下、直腸、吸入用藥后與首過效應的關系示意圖第五頁，共35頁。3.2.2與血漿蛋白結合

藥物在血漿中或組織中可與蛋白質結合（binding）成結合型的藥物（bounddrug），未被結合的藥物稱為自由型藥物（freedrug）。藥物與血漿蛋白結合的特點疏松、可逆影響轉運、藥理活性（暫時）結合率因藥而異藥物之間的競爭和排擠藥物相互作用方式之一，可影響藥效強度

第六頁，共35頁。3.2.3分布

分布是藥物從血液向組織、細胞間液和細胞內液轉運的過程。機體的各種屏障，如血腦屏障（blood-brain-barrier）、胎盤屏障（placentalbarrier）等，它們可影響藥物的分布。第七頁，共35頁。3.2.4藥物的轉化或代謝

藥物在機體的影響下，可以發生化學結構的改變，即藥物的轉化（transformation）或稱生物轉化（biotransformation），又稱藥物代謝（metabolism）。藥物在體內的轉化可分為兩個步驟：第一步驟為在酶的催化下進行氧化、還原或水解等。第二步驟為與體內的某些物質（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）結合或甲基化、乙酰化。

表3-1藥物的第一步驟轉化藥物轉化有賴于酶的催化。體內有兩類轉化的催化酶：專一性酶和非專一性酶。專一性酶有乙酰膽堿酯酶、單胺氧化酶等，它們能分別轉化乙酰膽堿和單胺類藥物；非專一性酶為肝臟微粒體混合功能酶系統第八頁，共35頁。3.2.4藥物的轉化或代謝（續）表3-2可被P-450代謝的常用藥物酶系統對藥物進行代謝的過程見圖3-8。表3-3酶誘導劑及酶抑制劑及酶抑制與藥物的相互影響舉例細胞色素P-450（肝藥酶）系統特點·成員：P-450，NADPH等·功能：氧化、還原藥物·活性個體差異大·超家族·酶誘導劑、酶抑劑

·藥物相互作用方式之一

第九頁，共35頁。3.2.5排泄

排泄是藥物的原形或其代謝產物通過排泄器官或分泌器官排出體外的轉運過程。排泄是大多數藥物自機體消除的重要方式。一、藥物從腎臟排泄的特點藥物從腎臟排泄的過程有：①經腎小球濾過的藥物經腎小管再吸收后，將剩下的藥物排出，這屬于被動轉運；②藥物經近曲或遠曲小管分泌到腎小管而排出。這屬于主動轉運（圖3-9，3-10）。二、藥物從膽汁排泄的特點某些藥物經肝臟生物轉化成為極性高的水溶性代謝物后，向膽管分泌。自膽汁排進十二指腸的結合型藥物在腸中經水解后再吸收，形成肝腸循環（hepatoenteralcirculation）或腸肝循環（圖3-11），并使藥物作用明顯延長。三、藥物從其他排泄途徑排泄的特點第十頁，共35頁。3.3藥物代謝動力學的一些基本概念3.3.1時量曲線

圖3-12時量曲線3.3.2藥物的轉運速率及速率常數一、被動轉運可用下列公式表達（參閱圖3-13）二、主動轉運常用米氏（Michaelis-Menten）方程式描述

圖3-14一級動力學（左）及零級動力學（右）的時量（消除）曲線第十一頁，共35頁。3.3.3藥物自血漿的消除、消除動力學及消除速率常數

用藥后，進入血液循環的藥物，由于分布、代謝和排泄過程可使血藥濃度衰減，這就是藥物自血漿的消除（elimination）。絕大多數藥物的消除動力學均為一級消除動力學，即血漿中的藥物濃度每隔一定時間降到原藥物濃度的一定比例，又稱定比消除。藥物的轉化雖需酶參與且耗能，從理論上講，其消除速率屬零級動力學，即藥物濃度每隔一定時間降低恒定數量，又稱定量消除。消除速率常數（k）是藥物的重要藥物代謝動力學參數之一。第十二頁，共35頁。3.3.4半衰期

一般是指血漿半衰期（half-life，t1/2），即血漿藥物濃度下降一半所需的時間。按一級動力學消除的藥物的t1/2與消除速率

常數（k）的關系為按零級動力學消除的藥物其t1/2可隨藥物血漿濃度而有所改變，其t1/2與k的關系為第十三頁，共35頁。3.3.5房室概念和房室模型

圖3-15一室模型和二室模型示意圖第十四頁，共35頁。3.3.6表觀分布容積

表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）是理論上或計算所得的表示藥物應占有體液容積（以L或L/kg表示）第十五頁，共35頁。3.3.7多次給藥的時量曲線和穩態血藥濃度

圖3-16多次給藥時的時量曲線第十六頁，共35頁。圖3-1藥物通過各種生物膜的轉運而產生的吸收、分布和排泄

返回第十七頁，共35頁。圖3-2藥物轉運的基本模式圖

返回第十八頁，共35頁。圖3-3溶液pH對弱酸性藥物解離度的影響

返回第十九頁，共35頁。圖3-4常用的弱酸性藥物和弱堿性藥物及其pKa值，弱酸性藥物的解離可隨pH值的升高而增加；弱堿性藥物的解離可隨pH值的降低而增加

返回第二十頁，共35頁。圖3-5弱酸性藥物（pKa=3.4，左）或弱堿性藥物（pKa=8.4，右）

在胃、血漿及尿液中的解離情況示意圖

返回第二十一頁，共35頁。

返回圖3-6藥物的體內過程示意圖第二十二頁，共35頁。圖3-7口服、舌下、直腸、吸入用藥后與首過效應的關系示意圖

返回第二十三頁，共35頁。圖3-8肝臟微粒體混合功能酶系統的主要組成和對藥物代謝示意圖①藥物與P-450（Fe3+）結合；②P-450（Fe3+）被活化成P-450（Fe2+）；③與O2結合；④藥物被氧化及P-450（Fe2+）失活返回第二十四頁，共35頁。圖3-9藥物自腎臟排泄過程的示意圖

返回第二十五頁，共35頁。圖3-10藥物自腎臟排泄情況的示意圖

1、濾過；2、再吸收；3、分泌

返回第二十六頁，共35頁。圖3-11藥物的肝腸循環示意圖

返回第二十七頁，共35頁。圖3-12時量曲線

返回第二十八頁，共35頁。圖3-13藥物被動轉運（擴散）的示意圖

K：藥物的脂/水分布系數；D：藥物在脂質中的擴散速率常數；S：藥物與膜的接觸面積；X：膜的厚度；

Ch：高濃度；C1：低濃度返回第二十九頁，共35頁。圖3-14一級動力學（左）及零級動力學（右）的時量（消除）曲線

返回第三十頁，共35頁。圖3-15一室模型和二室模型示意圖返回第三十一頁，共35頁。圖3-16多次給藥時的時量曲線

A、恒量恒速口服

B、不規則口服

C、不同給藥間隔時間口服

↑給藥；？未給藥返回第三十二頁，共35頁。表3-1藥物的第一步驟轉化

S→S=O反應類型結構改變藥物舉例氧化依賴于P-450的氧化芳香族羥化

普萘洛爾、苯巴比妥、苯妥英、保泰松、華法林烷基烴化RCH2CH3→RCH2CH2OH→RCHCH3|OH異戊巴比妥、保泰松、氯磺丙脲、格魯米特、甲丙氨酯S-氧化R2R2

R1R1

西咪替丁、硫利達嗪、氯丙嗪N-氧化RNH2→RNHOH雙氯苯丁胺脫氨氧化OH|NCHCH3→RCCH3→RCOCH3+NH3||||NH2NH2O地西泮非依賴P-450的氧化單胺氧化酶RCH2NH2→RCOOH+NH3腎上腺素還原硝基還原

RNO2→RNO→RNHOH→RNH2

氯霉素、硝西泮羰基還原PCR’→RCP’||||OOH美替拉酮、美沙酮、納洛酮水解

酯鍵水解R1COOR2→R1COOH+R2OH普魯卡因、琥珀膽堿、阿司匹林酰鍵水解RCONHR1→RCOOH+R1NH2普魯卡因、利多卡