藥分藥物雜質檢查詳解演示文稿目前一頁\總數七十九頁\編于二十三點（優選）藥分藥物雜質檢查目前二頁\總數七十九頁\編于二十三點2.托烷生物堿類:Vitali反應托烷生物堿均有莨菪酸結構醌型產物莨菪酸的特征反應

目前三頁\總數七十九頁\編于二十三點3.有機酸鹽FeCl3反應:中性時呈紅色酸性時呈紫色水楊酸鹽目前四頁\總數七十九頁\編于二十三點4.焰色反應Na顯鮮黃色目前五頁\總數七十九頁\編于二十三點5.無機酸根

硫酸鹽：SO42-+Ba2+BaSO4

白色

SO42-+Pb2+PbSO4

白色

6.無機酸根氯化物：Cl-+Ag+AgCl白色乳狀

目前六頁\總數七十九頁\編于二十三點巴比妥類藥物一般鑒別試驗+2AgNO3+2HNO3共性：丙二酰脲-CONHCONHCO-

可與某些金屬離子（Ag+、Cu2+、Hg2+等）反應呈色或產生沉淀白色沉淀目前七頁\總數七十九頁\編于二十三點7.有機氟化物有機氟化物變成無機氟化物有機氟化物：有機氟離子被破壞為無機氟離子，后者與茜素氟藍、硝酸亞鈰反應目前八頁\總數七十九頁\編于二十三點硝酸銀銀鏡反應氧化亞銅銅鹽三氯化鐵生物堿沉淀劑丙二酰脲類、氯化物異煙肼葡萄糖磺胺類、丙二酰脲類苯甲酸鹽氮雜環類目前九頁\總數七十九頁\編于二十三點光譜法小結：紫外-可見分光光度法紅外分光光度法比較吸收系數的一致性比較吸光度比值的一致性比較吸收光譜特性的一致性標準譜圖對照法目前十頁\總數七十九頁\編于二十三點特征區：波數4000-1250cm-1,吸收峰較疏，但特征性很強，多由基團的伸縮振動產生；指紋區：波數1250-400cm-1,吸收峰多而復雜，但特征性不強，由一些單鍵如C-O等的伸縮振動及含氫基團的彎曲振動以及C-C骨架振動產生。目前十一頁\總數七十九頁\編于二十三點

適用于復雜環境下藥物有效成分及雜質鑒別,具有分離、分析同時進行的特點.

高效液相色譜法(HPLC)、氣相色譜法(GC)——供試品和對照品色譜峰保留時間一致.

薄層掃描法(TLC)——對照品比較法，供試品斑點與對照品的Rf值及斑點的顏色應一致.小結:色譜法（HPLCGCTLC)目前十二頁\總數七十九頁\編于二十三點雜質的概念藥物中存在的①無治療作用，②影響藥物的療效和穩定性，甚至③對人體健康有害的物質，稱為藥物的雜質。雜質來源1.生產中引入2.貯存中引入目前十三頁\總數七十九頁\編于二十三點分類方法雜質種類代表成分按性質分類影響藥物穩定性金屬離子、水毒性雜質重金屬、砷鹽信號雜質氯化物、硫酸鹽按來源分類一般雜質廣泛，通則特殊雜質特殊，正文目前十四頁\總數七十九頁\編于二十三點按來源可分為2類一般雜質

——指在自然界中分布廣泛,在多種藥物的生產或貯存過程中容易引入的雜質.特殊雜質

——指在該藥物的生產或貯存過程中,根據藥物的性質、生產方法和工藝條件,有可能引入的雜質.目前十五頁\總數七十九頁\編于二十三點第三章雜質檢查目前十六頁\總數七十九頁\編于二十三點有效性針對某些藥效進行檢查的項目如Al(OH)3的制酸力，反映主要質量；明膠的凝凍度，控制物理性能；利福平的結晶度，影響生物利用度均一性含量均一性如“含量均勻度”試驗目前十七頁\總數七十九頁\編于二十三點安全性

進行異常毒性、熱原、降壓物質和無菌等項目純度要求

對雜質限量進行檢查

目前十八頁\總數七十九頁\編于二十三點基本要求

掌握藥物中雜質的來源和分類，雜質限量的定義和計算；氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、溶液顏色、易炭化物、澄清度、熾灼殘渣、干燥失重、有機溶劑殘留量等檢查項目的原理和方法。了解藥物特殊雜質的概念及其檢查方法。重點：1．藥物雜質來源，限量檢查及計算2．氯化物、重金屬、砷鹽的檢查方法難點：砷鹽檢查方法原理目前十九頁\總數七十九頁\編于二十三點雜質的概念藥物中存在的①無治療作用，②影響藥物的療效和穩定性，甚至③對人體健康有害的物質，稱為藥物的雜質。目前二十頁\總數七十九頁\編于二十三點雜質（impurities）是指：

1.有毒副作用的物質，如:砷、重金屬

2.本身無毒副作用，但影響藥物的穩定性和療效的物質，如:水分（青霉素鈉）

3.本身無毒副作用，也不影響藥物的穩定性和療效，但可用于考核生產工藝和生產控制是否正常——指示性雜質（信號雜質）如：Cl-、SO42-目前二十一頁\總數七十九頁\編于二十三點(一)雜質來源1.生產中引入2.貯存中引入原料，中間體，副產物；試劑，溶劑，催化劑；器皿，裝置，管道；制劑過程中產生；保管不當；貯藏時間過長；溫度、濕度、光、空氣；微生物作用；目前二十二頁\總數七十九頁\編于二十三點二、雜質的種類分類方法雜質種類代表成分按性質分類影響藥物穩定性金屬離子、水毒性雜質重金屬、砷鹽信號雜質氯化物、硫酸鹽按來源分類一般雜質廣泛，通則特殊雜質特殊，正文目前二十三頁\總數七十九頁\編于二十三點按來源可分為2類一般雜質

——指在自然界中分布廣泛,在多種藥物的生產或貯存過程中容易引入的雜質.特殊雜質

——指在該藥物的生產或貯存過程中,根據藥物的性質、生產方法和工藝條件,有可能引入的雜質.目前二十四頁\總數七十九頁\編于二十三點藥物中雜質的來源及其種類一般雜質檢查特殊雜質檢查目前二十五頁\總數七十九頁\編于二十三點第一節

藥物中雜質的來源及其種類目前二十六頁\總數七十九頁\編于二十三點第一節概述基本要求掌握藥物中雜質的來源和分類，雜質限量的定義和計算了解藥物的純度和化學試劑的純度的區別目前二十七頁\總數七十九頁\編于二十三點第一節藥物的雜質及其來源（一）藥物的純度定義：指藥物純凈程度，反映了藥物質量的優劣，含有雜質是影響藥物純度的主要因素。評價：從藥物的外觀性狀、理化常數、雜質檢查和含量測定等方面作為一個有聯系的整體來表明和評定藥物的純度。雜質檢查即純度檢查一、雜質的來源目前二十八頁\總數七十九頁\編于二十三點2）藥物純度與試劑純度藥用純度即藥用規格，是藥物中雜質及其最高限量的規定。共同點：均規定所含雜質的種類和限量.

目前二十九頁\總數七十九頁\編于二十三點安全性有效性穩定性生理作用試劑規格藥用規格適用范圍目的穩定性等合格不合格化學純CP分析純AR優級純GR基準試劑光譜純試劑色譜純試劑考慮因素級別不同點：目前三十頁\總數七十九頁\編于二十三點硫酸鋇（BaSO4）試劑或藥用檢查項目試劑規格氯化物、鐵、灼燒失重等藥用規格酸溶性鋇鹽、重金屬、砷鹽等。存在可溶性鋇鹽則導致醫療事故化學試劑不能代替藥品使用目前三十一頁\總數七十九頁\編于二十三點但是雜質多了：

1）藥物的理化常數變化2）外觀形狀變化3）穩定性下降4）含量下降、活性下降5）毒副作用下降雜質檢查是藥物純度評價的一項重要內容.目前三十二頁\總數七十九頁\編于二十三點藥物中雜質的來源與種類

——有針對性地制訂雜質檢查項目的方法和限度二雜質來源藥物中可能存在的雜質

——決定雜質檢查的項目目前三十三頁\總數七十九頁\編于二十三點(一)雜質來源1.生產中引入2.貯存中引入原料，中間體，副產物；試劑，溶劑，催化劑；器皿，裝置，管道；制劑過程中產生；保管不當；貯藏時間過長；溫度、濕度、光、空氣；微生物作用；目前三十四頁\總數七十九頁\編于二十三點A+B→C→D+E①原料中間產物副產物產品③試劑溶劑催化劑⑤金屬容器、管道、裝置②制劑時的輔料④異構體多晶型一、生產中引入的雜質目前三十五頁\總數七十九頁\編于二十三點目前三十六頁\總數七十九頁\編于二十三點目前三十七頁\總數七十九頁\編于二十三點二、貯存中引入的雜質目前三十八頁\總數七十九頁\編于二十三點易發生水解反應的結構：酯、內酯、酰胺、鹵代烴、苷類等易發生氧化反應的結構：醚、醛、酚羥基、巰基、亞硝基、雙鍵等目前三十九頁\總數七十九頁\編于二十三點例：阿斯匹林由水楊酸乙?；频?+乙?；煌耆畻钏?雜質)目前四十頁\總數七十九頁\編于二十三點例:麻醉乙醚在日光、空氣及濕氣作用下,易氧化分解為醛及有毒的過氧化物.CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+

CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羥乙基過氧化物）藥典規定:起封后24小時內使用目前四十一頁\總數七十九頁\編于二十三點例：四環素在酸性條件下可發生差向異構化反應,生成差向四環素(毒性高、活性低)目前四十二頁\總數七十九頁\編于二十三點

c藥物的晶型不同,其理化常數,溶解性穩定性、體內的吸收和療效也有差異.

如：驅蟲藥甲苯咪唑,有A、B、C三種晶型.

其中C晶型的驅蟲率90%,B晶型的驅蟲率40~60%,A晶型的驅蟲率小于20%.目前四十三頁\總數七十九頁\編于二十三點

必須重視異構體和多晶型對藥物有效性和安全性的影響.控制藥物中低效、無效以及具有毒性的異構體和多晶型,在藥物純度研究中日益受到重視.目前四十四頁\總數七十九頁\編于二十三點二、雜質的種類分類方法雜質種類代表成分按性質分類影響藥物穩定性金屬離子、水毒性雜質重金屬、砷鹽信號雜質氯化物、硫酸鹽按來源分類一般雜質廣泛，通則特殊雜質特殊，正文目前四十五頁\總數七十九頁\編于二十三點按來源可分為2類一般雜質

——指在自然界中分布廣泛,在多種藥物的生產或貯存過程中容易引入的雜質.特殊雜質

——指在該藥物的生產或貯存過程中,根據藥物的性質、生產方法和工藝條件,有可能引入的雜質.目前四十六頁\總數七十九頁\編于二十三點按結構可分為2類無機雜質

——Cl-、S2-、CN-、As、重金屬.有機雜質

——中間體、副產物、分解物、異構體殘留溶劑目前四十七頁\總數七十九頁\編于二十三點雜質限量是不是越低越好？檢測項目、分析方法和限度要合理可行（制訂藥品質量標準主要應遵循原則）。允許藥物中存在一定量的雜質目前四十八頁\總數七十九頁\編于二十三點三、藥物的雜質檢查方法雜質限量：在不影響藥物療效、穩定性及不發生毒性的前提下，藥物中所含雜質的最大允許量。表示方法：百分之幾（%）或百萬分之幾（ppm）雜質的限量檢查：一般不要求測定其含量，而是檢查雜質的量是否超過限量。目前四十九頁\總數七十九頁\編于二十三點雜質量≤雜質限量＜雜質量藥品合格藥品不合格目前五十頁\總數七十九頁\編于二十三點限量檢查方法對照法（需對照品）靈敏度法（不需要對照品）比較法（需雜質參數）高效液相色譜法目前五十一頁\總數七十九頁\編于二十三點三、藥物的雜質檢查方法（一）對照法取一定量待檢雜質的對照液與一定量供試品液在相同條件下處理后，比較反應結果，從而判斷供試品中所含雜質是否超過限量儀器：納氏比色管目前五十二頁\總數七十九頁\編于二十三點（一）對照法特點：需要對照品，不能準確測定雜質含量注意：平行原則；正確比濁、比色；結果不合格應復檢兩份結果判斷：比色或比濁有色白色沉淀或渾濁白色襯底黑色襯底樣品管對照管＜合格比較兩比色管的顏色或濁度,判斷雜質限量是否符合規定.目前五十三頁\總數七十九頁\編于二十三點（一）對照法限量計算：目前五十四頁\總數七十九頁\編于二十三點

若用ppm表示雜質限量則：注意:①單位是否統一②供試品是否有稀釋③表示方法%或ppm目前五十五頁\總數七十九頁\編于二十三點取本品2.0g，加水100ml，加熱溶解后，冷卻、濾過，取濾液25ml，依法檢查，與標準硫酸鉀溶液1.0ml（100μg/mlSO4）制成的對照液比較，不得更濃。計算硫酸鹽的限量。對乙酰氨基酚中硫酸鹽的檢查目前五十六頁\總數七十九頁\編于二十三點2．檢查某藥物中的砷鹽，取標準砷溶液2ml（每1ml相當于1μg的As）制備標準砷斑，砷鹽限量為0.0001％，應取供試品的量為多少克？已知：C＝1μg/ml＝1×10-6g/ml;V＝2ml;L＝0.0001%

目前五十七頁\總數七十九頁\編于二十三點3.檢查維生素C中的重金屬時，若取樣量為1.0g，要求含重金屬不得過百萬分之十，問應吸取標準鉛溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？

目前五十八頁\總數七十九頁\編于二十三點4.檢查氯化鈉中砷鹽，規定取標準砷液2.0ml（1ml相當于1ug的As）制備標準砷斑，要求砷含量不得超過0.00004%。問應取供試品多少克。目前五十九頁\總數七十九頁\編于二十三點5.丙磺舒中檢查重金屬：取丙磺舒1.0g，依法檢查，重金屬不得超過百萬分之十，應取標準鉛液多少ml？（每ml相當于10μg的pb）目前六十頁\總數七十九頁\編于二十三點內消色法外消色法目前六十一頁\總數七十九頁\編于二十三點2倍量供試品加沉淀劑供試溶液對照溶液沉淀劑無雜質又具有相同顏色的澄清溶液內消色法目前六十二頁\總數七十九頁\編于二十三點①為加入一定的有色物，使背景顏色一致。如稀焦糖。外消色法②經處理降低色度，不干擾測定。如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加乙醇使紫色消色后檢查。目前六十三頁\總數七十九頁\編于二十三點（二）靈敏度法在供試品溶液中加入試劑,在試驗條件下反應,不得出現正反應.既以檢測條件下反應靈敏度控制雜質限量.特點：不需對照品目前六十四頁\總數七十九頁\編于二十三點乳酸中枸櫞酸、草酸、磷酸或酒石酸的檢查→取本品0.5g，加水適量使成5ml，混勻，用氨試液調至微堿性，加氯化鈣試液1ml，置水浴中加熱5min，不得產生沉淀。

在供試液中加入試劑;試驗條件下;不得出現正反應靈敏度法比對照法對雜質的要求更為嚴格目前六十五頁\總數七十九頁\編于二十三點（三）比較法取供試品一定量依法檢查，測得待檢雜質的吸收度或旋光度等與規定的限量比較，不得更大特點：不需對照品；能準確測定雜質含量硫酸阿托品中莨菪堿的檢查取本品，按干燥品計算，加水溶解并制成每1ml中含50mg的溶液，依法測定，旋光度不得過-0.40°。目前六十六頁\總數七十九頁\編于二十三點腎上腺素中腎上腺酮的檢查規定：A310nm≯0.05目前六十七頁\總數七十九頁\編于二十三點取本品0.20g，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→2000)溶解，并稀釋至刻度，搖勻，在310nm處測定吸光度，不得超過0.05，E為453，求酮體的限量。腎上腺素中腎上腺酮的檢查1.單位統一2.目前六十八頁\總數七十九頁\編于二十三點4.高效液相色譜法(HPLC)

（1）外標法（2）加校正因子的主成分自身對照法（3）不加校正因子主成分對照法（4）峰面積歸一化法（5）內標法加校正因子測定目前六十九頁\總數七十九頁\編于二十三點（1）外標法(雜質對照品法）測定需要雜質對照品，進樣量需精確控制供試液：A雜對照液：A對4.高效液相色譜法(HPLC)

目前七十頁\總數七十九頁\編于二十三點（2）加校正因子的主成分自身對照法建立方法時，需要雜質對照品；雜質檢查時，不需雜質對照品①雜質對照品＋藥物主成分為對照f校正因子及相對保留時間直接載入各品種質量標準中②供試液對照液：供試液稀釋成與L相當的溶液分別測定C雜用于有雜質對照品時，雜質的含量測定。目前七十一頁\總數七十九頁\編于二十三點

（3）不加校正因子主成分對照法用于單一雜質含量較少，雜質與主成分結構相似且無雜質對照品時雜質的檢查對照液：供試品的稀釋液，進樣測