非洋地黃類心衰治療藥物進展第一頁，共37頁。前言在過去的十年中，心力衰竭的治療概念有了根本性的轉變，即從短期的血液動力學/藥理學措施，轉為長期的修復性的策略，目的是改變衰竭心臟的生物學性質第二頁，共37頁。20世紀90年代中期以后，已認識到導致心力衰竭發生和發展的基本機制是心肌重塑。心肌重塑是由于一系列復雜的分子和細胞機制導致的心肌結構、功能和表型的變化。這些變化包括：心肌重量增加、心室容量增加和心室形狀的改變（橫徑增加呈球型）。心力衰竭的發生機理（一）第三頁，共37頁。心力衰竭的發生機理（=）長期以來，心衰的治療一直是從增加心肌收縮力和減輕心臟負荷著手。1986年-1997年的十年間，有很多臨床實驗應用非洋地黃類正性肌力藥物和血管擴張劑，然而，結果都是令人失望的。這些藥物在初期，都能改善臨床癥狀，但長期應用卻導致死亡率的增加。某些實驗還使心律失常導致的猝死率增加。其確切機理雖還不太清楚，但一般認為：是由于神經內分泌的激活，加速了心衰的進展，對心肌的生物學功能產生了不良作用。第四頁，共37頁。心力衰竭的發生機理（三）

從80年代末期到90年代早期開始，越來越多的證據表明：某些內科針對心肌重塑機制的治療方法，可延緩或防止心肌重塑的發展，對心肌有長期的生物學效應，雖然在治療的早期，對血流動力學的改變不明顯，甚至惡化。例如ACE-I和?受體阻滯劑。目前也有大量的實驗和臨床試驗資料證明，可以防止心肌重塑的發展并降低死亡率。第五頁，共37頁。心力衰竭的發生機理（四）

心衰的生物學治療就是抑制心室重塑有關的刺激、介導因素，從而改善心肌的生物學功能，現將有關的介導因素介紹如下：第六頁，共37頁。一、腎素-血管緊張素系統（RAS）

RAS以組織內分泌和循環內分泌的方式起作用。心衰時，心肌內ACE活性增高，血管緊張素II受體密度增加，實驗研究更表明：血管緊張素II引起培養細胞的凋亡、增加心肌細胞和成纖維細胞的DNA和蛋白的合成。

ACE-I：目前ACE-I已有39個臨床治療心衰的實驗。全部入選病人均為收縮功能減退的心衰，LVEF<35%-45%，除了同時應用利尿劑，部分還并用地高辛，實驗結果顯示，對輕、中、重度心衰及伴有或不伴有冠心病者均非常有效。第七頁，共37頁。

亞組分析進一步表明，ACE-I能延緩心室重塑、阻止心腔擴大的發展，更重要的是，ACE-I使死亡的危險性下降24%。基于上述大量的實驗，美國和歐洲心衰治療指南一直認為：全部心衰患者，包括NYHAI級、無癥狀性心衰，均需應用ACE-I，除非有禁忌癥或不能耐受，且需無限期的終生使用。血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）：關于ARB在心衰治療中的作用，世界著名的VAL-HEFT試驗結果已經揭曉并公布于世，其主要結果是心衰患者的死亡率和致殘率的危險性下降了13.3%。次要重點如再住院率下降了27%。第八頁，共37頁。二、?腎上腺素能系統

心衰患者機體內的?腎上腺素能系統大多成激活狀態，因此，NE水平明顯增高，且與心衰程度成正相關。試驗表明：NE可使心肌細胞肥大、心肌細胞凋亡、纖維化增生。截至目前為止，國際上已有20個以上的應用?受體阻斷劑治療心力衰竭的隨機雙盲對照試驗。其中最著名的臨床試驗如下：第九頁，共37頁。*Lechat等1997年前匯總分析總死亡數危險物品治療組對照組降低32%（<0.003),由于病情惡化需住院人數降低41%(<0.001)1.β受體阻滯劑治療CHF患者的匯總分析第十頁，共37頁。2.140例擴張型心肌病患者卡維地洛治療前后的血液動力學改變2.Carvedilol試驗第十一頁，共37頁。

Packer報告一組大型臨床試驗,共1094例CHF患者,其中缺血性心臟患者48%，NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ,LVEF值<35%,結果總死亡率明顯較對照組低，危險性降低66%(P<0.001),病情惡化需住院者降低72%2.2Carvedilol美國多中心試驗:第十二頁，共37頁。3.1CIBISⅡ用比索洛爾治療CHF的大型前瞻性雙盲對照臨床試驗，共入選2647里患者均屬NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ，其中缺血性心臟病患者50%，LVEF值均<35%，結果總死亡率較對照組降低34%，病情惡化住院減少20%第十三頁，共37頁。CIBISⅡ研究結果3.2CIBISⅡ第十四頁，共37頁。4.1Merit-HF（β受體阻滯劑倍他洛克治療心力衰竭的隨機干預臨床試驗）由歐洲及美國共14國參加的入選3391例病人，始于1997年2月至1998年10月提前結束。第十五頁，共37頁。

4.2Merit-HF（β受體阻滯劑倍他洛克治療心力衰竭的隨機干預臨床試驗）入選病人特征：平均年齡64歲平均射血分數NYHAⅢ/Ⅳ59%

男性案77%缺血性心臟病62%有MI史47%高血壓44%糖尿病25%第十六頁，共37頁。4.3Merit-HF（β受體阻滯劑倍他洛克治療心力衰竭的隨機干預臨床試驗）MERIT-HF結果：顯著降低總死亡率34%顯著降低心血管病總死亡率38%顯著降低心臟性猝死發生率41%顯著降低心衰惡化導致的死亡率49%第十七頁，共37頁。卡維地洛前瞻性隨機累計生存率（COPERNICUS)試驗(1)入選2289例，LVEF≤25%(平均19.8%）的嚴重心力衰竭患者（三級或四a級）,平均63歲。入選時正在服用利尿劑和ACEI

卡維地洛組：1156例安慰劑組：1133例第十八頁，共37頁。卡維地洛前瞻性隨機累計生存率（COPERNICUS)試驗(2)卡維地洛起始劑量為mgBid,該試驗也因積極治療組總死亡率顯著降低而提前終止，在平均10.4個月的隨訪中，卡維地洛組的死亡率降低35%（p=0.0014)。此外，卡維地洛組所有原因死亡和住院并發率降低24%（p≤0.001)。第十九頁，共37頁。

上述試驗均因治療組死亡率明顯降低而提前結束，值得注意的上述試驗還對心衰患者的猝死的危險性降低特別顯著，約為41%-44%。目前?阻滯劑已確立在心衰治療中的地位，1999年，美國建議所有NYHAII、III級病情穩定的患者均需應用?阻滯劑，除非有禁忌癥，而且要盡早應用，不要等到其它療法無效時再用。

?阻滯劑急性藥理學作用與長期治療的作用是截然不同的，這被稱為是對內源性心肌功能的“生物學效應”，而且是一種長時間依賴性的生物學效應。第二十頁，共37頁。

β受體阻滯劑治療心力衰竭的方法及注意事項

長期應用β受體阻滯劑劑，由于它的負性肌力作用及交感活性的減退，可使左心室功能短暫減退，臨床上有可能出現CHF惡化第二十一頁，共37頁。

β受體阻滯劑治療心力衰竭的方法及注意事項1、患者沒有β受體阻滯劑的禁忌癥2、劑量宜小，增量要慢，可在6-8周達到所需要的用量3、務必與常規治療CHF的藥物如地高辛，利尿劑聯用4、嚴密觀察CHF患者癥狀，體征，血壓，心率等的變化，并調整劑量第二十二頁，共37頁。

β受體阻滯劑的選用問題當前的β受體阻滯劑可分為三代第一代，普萘洛爾和噻嗎洛爾，無心臟選擇性，在CHF時耐受性差，不宜應用第二代，美托洛爾和比索洛爾有心臟選擇性而沒有附加特性，在CHF時耐受性相當好第三代，系非選擇性，但有附加特性，理論上講，第三代非選擇性阻滯劑優于第二代選擇性者第二十三頁，共37頁。β受體阻滯劑的作用第二十四頁，共37頁。β受體阻滯劑的作用第二十五頁，共37頁。1、心力衰竭病因與療效是否有關2、哪些心臟病患者不宜使用β受體阻滯劑3、β受體阻滯劑是否可以取代CHF的某種常規治療4、β受體阻滯劑治療CHF是改善癥狀，提高其功能，還是可以挽救生命β受體阻滯劑治療心力衰竭尚有待探索的問題第二十六頁，共37頁。5、β受體阻滯劑主要是減少泵衰竭引起的死亡，還是減少心律失常所致的死亡6、早期應用β受體阻滯劑可否阻抑心衰的進程，推遲心衰的到來7、嚴重CHF患者（NYHAⅣ級），治療風險較大是否應作為β受體阻滯劑的適應癥β受體阻滯劑治療心力衰竭尚有待探索的問題第二十七頁，共37頁。B受體阻滯劑只適用于慢性心衰的長期治療，“絕對”不能作為搶救治療急性失代償性心衰，難治性心衰需要靜脈應用正性肌力藥和因大量液體潴留需強心利尿者。第二十八頁，共37頁。三、醛固酮；已證實人體心肌有醛固酮受體，研究表明，醛固酮有獨立于AII和相加于AII的對心肌結構和功能的不良作用，除引起低鉀、低鎂外，醛固酮可導致自主神經功能失調，及交感激活而副交感活性降低，特別在心肌細胞外基質重塑中起重要作用，而促進心衰的發展。心衰患者短期應用ACE-I，可降低醛固酮水平，但長期應用常可出現醛固酮的逃逸現象，及血中醛固酮水平不能保持穩定持續的降低。第二十九頁，共37頁。

1999年的RALAS試驗，入選1663例NYHAIV級患者，應用醛固酮拮抗劑-螺旋內脂治療，結果心源性死亡的危險性降低了31%。這一試驗因療效顯著而提前結束。目前建議：小劑量螺旋內脂可在常規治療的基礎上，加用于NYHAIV級心衰患者。第三十頁，共37頁。

利尿劑：適用于所用有癥狀的心衰，NYHAI級，無癥狀性心衰不必應用。利尿劑必須與ACE-I聯合應用，因ACE-I可抑制利尿劑引起的神經內分泌激活，而利尿劑可加強ACE-I緩解心衰的作用。利尿劑一般也需無限期使用，劑量宜選緩解癥狀的最小劑量。輕度心衰選用雙氫克尿塞，中度以上心衰，選用速尿，必要時，兩者聯合應用，因兩者有協同作用。真正的難治性的心衰，可用速尿持續靜脈滴注（1-5mg/hr)。保鉀利尿劑糾正低鉀血癥，由于補充鉀鹽。第三十一頁，共37頁。

與ACE-I合用，需注意監測血肌酐和血鉀，每5-7天1次，直到穩定為止。螺旋內脂是醛固酮受體拮抗劑，在心衰治療中有特殊地位，試驗證明，小量（〈50mg/天）與ACE-I以及速尿聯合使用是安全的，不引起高血壓。

第三十二頁，共37頁。

地高辛：1997年發表的DIG試驗，入選竇性心律心衰病人6801人，平均LVEF28%，NYHAII級者占50%，IV級者占2%，在標準治療（ACE-Img/天。結果：總死亡率是中性，在3.5年的隨訪中，心衰惡化而死亡的危險性，地高辛組有降低趨勢，地高辛顯著降低了因心衰住院的危險性28%（P<0.01）。進一步分析表明，高危患者（LVEF<25%NYHAIII或IV級，或心臟明顯擴大者），危險性降低更明顯。第三十三頁，共37頁。

這一試驗表明，雖然地高辛對總死亡率的影響是中性的，但它是正性肌力藥物中唯一能長期治療不增加死亡率的藥物。其次，肯定了地高辛的長期臨床療效，特別是重癥患者，還進一步確立了對竇性心律患者的療效，美國FDA1997年正式批準了這一爭議了200多年的老藥，用于