IgE與哮喘的發病機制現在是1頁\一共有31頁\編輯于星期一目錄1IgE是哮喘疾病的重要機制2抗IgE治療的臨床應用IgE在哮喘發病機制中的作用IgE與哮喘表型IgE與哮喘氣道重塑現在是2頁\一共有31頁\編輯于星期一50年來IgE相關的里程碑事件1966–7IgE被發現11968IWHO正式宣布IgE的發現11967

放射變應原吸附試驗的開發21970血漿分離純化為研究提供了一種人IgE試劑31970s

認識到IgE在組胺釋放中的作用41989

確定了高親和力IgE受體(FcεRI)的結構42002繪制了IgE的結構52003

奧馬珠單抗在美國獲批用于中重度過敏性哮喘62014

奧馬珠單抗在歐洲和美國獲批用于慢性自發性蕁麻疹*91970在嗜堿性粒細胞上發現人IgE受體(FcεRI)41976

肥大細胞的體外培養鑒定4*不能使用H1抗組胺藥物治療2005

奧馬珠單抗在歐洲獲批用于重度持續性過敏性哮喘72016

奧馬珠單抗在美國獲批用于≥6歲未控制的過敏性哮喘101.JohanssonSG.CurrAllergyAsthmaRep2011;11:173–7;2.WideL,etal.Lancet1967;2:1105–7;3.IshizakaK,IshizakaT.JAllergyClinImmunol2016;137:164650;4.SaitoH,etal.AllergolInt2013;62:3–12;5.WanT,etal.NatImmunol2002;3:681–6;6.XolairUSPrescribingInformation2016;7.XolairEuropeanSPC2016;8./news/novartis_asthma_drug_xolair_gets_eu_ok_for_young_children_983767;9./news/media-releases/novartis-announces-xolair%C2%AE-approved-eu-first-and-only-licensed-therapy-chronic;10./news/media-releases/novartis-announces-fda-approval-xolairr-omalizumab-pediatric-allergic-asthma2009

奧馬珠單抗在歐洲獲批用于≥6歲重度持續性哮喘8現在是3頁\一共有31頁\編輯于星期一1966年，首次發現IgE1966年，美籍日本人Ishizaka夫婦在豚草過敏患者血清中首次分離出免疫球蛋白E(IgE)免疫球蛋白E(IgE)Ishizaka夫婦IshizakaK,etal..JImmunol1966;97(1):75-85.現在是4頁\一共有31頁\編輯于星期一IgE的分子結構IgE與高親和力受體(Fc?RI)結合，介導炎癥反應IgE為四肽鏈單體免疫球蛋白，由兩條重鏈(H)，與兩條輕鏈(L)經鏈間二硫鍵連接而成，VH與VL為結合抗原部位，IgE重鏈為?鏈，其恒定區(C)有四個結構域，即C?1-C?4N-糖基化位點重鏈(H)輕鏈(L)二硫鍵相連IgE在哮喘發病機制中的作用HannahJ.etal.NatRevImmunol2008;8(3):205-217HolgateST,etal.QJMed1998;91:171–184.IgE與受體結合IgE主要通過結合Fc?RI引起炎癥反應

IgE的Fc受體包括高親和力的FC?RI，和低親和力的FC?RII/CD23IgE與FC?RI的α鏈結合，β鏈及γ鏈參與信號轉導FC?RI主要存在于肥大細胞，嗜堿性粒細胞表面現在是5頁\一共有31頁\編輯于星期一IgE高親和力受體(Fc?RI)表達于多種細胞抗原遞呈細胞巨噬細胞血小板上皮細胞淋巴細胞嗜酸性粒細胞IgE平滑肌細胞肥大細胞/嗜堿性粒細胞肥大細胞/嗜堿性粒細胞HannahJ.etal.NatRevImmunol2008;8(3):205-217IgE在哮喘發病機制中的作用現在是6頁\一共有31頁\編輯于星期一*對數刻度IgE水平是哮喘發病的危險因素血IgE(IU/mL)*哮喘(比值比)*n=2,6570.3213.210321003201,0003,2001.02.55.0102040本研究在美國普通人群中(n=2657)調查了自發報告的哮喘的發病率與血IgE水平的相關性BurrowsB,etal.NEnglJMed.1989Feb2;320(5):271-7.現在是7頁\一共有31頁\編輯于星期一IgE水平與哮喘嚴重程度顯著相關持續哮喘嚴重程度平均總血清IgE(IU/mL)7006005004003002001000未發作(n=65)間歇(n=70)輕度(n=142)中度(n=65)重度(n=53)CarrollWD,etal.ArchDisChild.2006May;91(5):405-9.選取400例7-18歲哮喘兒童，作為一項哮喘遺傳學的多中心研究的一部分。收集所有受試者的詳細表型數據。采用允許在個體及家庭水平變化的多層次模型探尋哮喘嚴重程度與特應性指標之間的相關性。旨在確定哮喘兒童的哮喘嚴重程度增加是否與特應性有關現在是8頁\一共有31頁\編輯于星期一IgE水平與哮喘未控制相關，還可導致急性發作增加TanakaA,etal.RespirRes2014;15(1):144.

患者比例(%)P*=0.014*:p值表示各組之間均有顯著差異IgE水平增加，哮喘未控制比例更高一項于2011年-2012年在日本進行的回顧性研究：納入154例年齡為21~82歲的成年哮喘患者，評估哮喘控制、肺功能水平與IgE水平的相關性；線性分析目前log總IgE水平與患者10年前log總IgE水平；IgE水平增加或減少定義為變化值超過0.15log10kU/L.總IgE水平增加的患者，既往急性發作比例更高既往1年中哮喘急性發作比例(%)P=0.042現在是9頁\一共有31頁\編輯于星期一過敏原是過敏性炎癥的主要觸發因素，包括病毒、污染物等在內的環境因素也可通過活化上皮和對過敏原進行修飾來觸發炎癥反應在炎癥反應中，通過活化上皮可募集免疫細胞如DCs、T細胞和B細胞，增強IgE合成的信號。在CD40配基化時，血或扁桃體B細胞被IL-4或IL-13活化，發生類別轉換重組生成IgE；在2種轉錄因子(BLIMP-1和X-盒結合蛋白1)的影響下，B細胞也可分化成分泌型漿細胞，分泌IgE多種環境因素可觸發/增強哮喘中的IgE應答FroidureA,etal.EurRespirJ.2016Jan;47(1):304-19.DC：樹突狀細胞；Th2：2型T輔助細胞；ILC2：2型先天性淋巴樣細胞；BLIMP-1：B細胞成熟蛋白1過敏原驅動的Th2炎癥遺傳因素輔助因子病毒污染物金黃色葡萄球菌上皮免疫細胞DCs、Th2、ILC2增強IgE合成的信號IL-4/IL-13CD40配基化BLIMP-1X-盒結合蛋白1B細胞IgE+B細胞產IgE漿細胞現在是10頁\一共有31頁\編輯于星期一多種環境因素可觸發/增強哮喘中的IgE應答哮喘中，觸發IgE應答的環境因素過敏原病毒污染物FroidureA,etal.EurRespirJ.2016Jan;47(1):304-19.現在是11頁\一共有31頁\編輯于星期一過敏原與哮喘中IgE的產生相關早期已發現過敏性致敏(特應性)與哮喘的聯系1。特應性是過敏原暴露后產生的IgE抗體引起的過敏反應2過敏原是環境抗體，可誘導特異性IgE生成1在過敏原暴露的情況下，一個敏感個體是否表現出臨床癥狀依賴于多種因素，如在給定時間內的過敏原類型、過敏原數量、路徑以及個體的氣道反應性1常見的長期過敏原主要包括2:塵螨寵物皮屑蟑螂1.FroidureA,etal.EurRespirJ.2016Jan;47(1):304-19.2.UrbanoFL,etal.JManagCarePharm2008;14(1):41-49過敏原與哮喘IgE應答現在是12頁\一共有31頁\編輯于星期一過敏原與哮喘IgE應答HDM所引起的致敏影響近30%全球人群，是哮喘的主要風險因素1.ArbesSJJr,etal.JAllergyClinImmunol.2005Aug;116(2):377-83.2.PeatJK,etal.AmJRespirCritCareMed.1996Jan;153(1):141-6.納入美國NHANESⅢ(第三次國家健康和營養調查)中所有的6-19歲受試者以及隨機半數20-59歲受試者，共10863例進行10種過敏原及2種對照物的皮膚點刺試驗127.5%n=108636-59歲美國人群中，屋塵螨(HDM)皮膚點刺試驗陽性的患者比例從澳大利亞6個大型兒童隨機樣本中入選5484例兒童，檢測兒童床的屋塵螨過敏原Derp1水平，旨在確認暴露于Derp1以及其水平與哮喘嚴重程度的相關性2屋塵螨致敏兒童發生哮喘的風險與屋塵螨過敏原Derp1的水平有關校正后，患有哮喘的比值比平均Derp1水平(μg/gm)r2=0.82，P=0.013哮喘定義為存在近期喘息和氣道高反應性現在是13頁\一共有31頁\編輯于星期一FroidureA,etal.EurRespirJ.2016Jan;47(1):304-19.過敏原的IgE應答與多方面因素相關010203特應性致敏通常與多個過敏原(所謂的多原過敏)相關，每種過敏原可能在特定患者身上出現的臨床反應不同非過敏性因素(如病毒感染、基因構成、觸發/加重因素如藥物，肥胖或胃食管反流)可能影響氣道反應性和癥狀最為重要一點，過敏原可引起持續炎癥，且IgE應答可能是該疾病獨立于過敏原暴露而持續存在的原因過敏原與哮喘IgE應答現在是14頁\一共有31頁\編輯于星期一多種環境因素可觸發哮喘中的IgE應答哮喘中，觸發IgE應答的環境因素過敏原病毒污染物FroidureA,etal.EurRespirJ.2016Jan;47(1):304-19.現在是15頁\一共有31頁\編輯于星期一病毒與哮喘IgE應答哮喘發生風險與病毒感染相關JacksonDJ,etal.AmJRespirCritCareMed.2008Oct1;178(7):667-72.一項研究，納入259例兒童，從出生到6歲進行前瞻性隨訪，采用鼻腔灌洗、培養以及多重逆轉錄-聚合酶鏈反應評估病毒特異性喘息性呼吸系統疾病的病因及時間，分析病毒特異性喘息疾病與早期哮喘發生的相關性喘息性疾病RV：鼻病毒；RSV：呼吸道合胞病毒；OR：比值比*與無病毒感染相比，P＜0.05；+與RSV相比，P＜0.056歲時的哮喘風險(%)6040200**+*+現在是16頁\一共有31頁\編輯于星期一哮喘患者pDC與IgE結合增加，IFNα分泌減少病毒感染后，漿細胞樣DCs分泌IFN-α，激活氣道固有免疫應答健康個體氣道的pDCs可分泌大量IFN-α對病毒進行應答而哮喘患者氣道存在Th2炎癥，使得pDCs表面的高親和力IgE受體FcεRI表達增加，從而可減弱IFN-α對氣道病毒感染的應答DunicanEM,etal.AnnAmThoracSoc.2015Nov;12Suppl2:S144-9.病毒與哮喘IgE應答健康個體氣道無Th2炎癥，且循環IgE水平低哮喘患者氣道存在Th2炎癥，IgE與pDC結合增加鼻病毒1型干擾素干擾素更少呼吸道易受病毒感染保護呼吸道免于病毒感染pDC現在是17頁\一共有31頁\編輯于星期一IgE增加病毒誘發的哮喘急性發作的機制：IgE應答對pDC抗病毒功能抑制作用LynchJP,etal.EurRespirJ.2014Jan;43(1):264-75.病毒與哮喘IgE應答過敏原感染病毒的細胞細胞膜細胞核內質體核糖核酸和脫氧核糖核酸細胞質基質免疫受體酪氨酸活化基序域NF-κB及IRF7通路現在是18頁\一共有31頁\編輯于星期一病毒與哮喘IgE應答在暴露于呼吸道病毒情況下，過敏性哮喘患者的INF-α水平較對照組更低GillMAetal.JImmunology2010;184:5999-6006.一項研究，共納入56例受試者，其中26例過敏性哮喘患者，30例為對照個體。旨在對比過敏性哮喘患者與非哮喘對照個體pDC的流感病毒誘導的應答IFN-α(pg/ml)P=0.04IFN-α(pg/ml)P=0.07現在是19頁\一共有31頁\編輯于星期一多種環境因素可觸發哮喘中的IgE應答哮喘中，觸發IgE應答的環境因素過敏原病毒污染物FroidureA,etal.EurRespirJ.2016Jan;47(1):304-19.現在是20頁\一共有31頁\編輯于星期一大氣污染與早期IgE致敏也具有相關性污染物與哮喘IgE應答GruzievaO,etal.JAllergyClinImmunol.2012Jan;129(1):240-6.在BAMSE出生隊列研究中，納入超過2500例瑞典兒童，在8歲以前進行重復問卷和血樣采集。以氮氧化物的室外濃度作為尾氣顆粒的標志、氣體動力學直徑＜10mm的顆粒(PM10)主要代表道路灰塵。采用擴散模型對住宅、日托中心以及學校地址周圍的氮氧化物濃度和PM10進行評估。在4歲和8歲時，將時間權重的平均空氣污染的暴露量與常見吸入性和食物過敏原IgE水平進行關聯現在是21頁\一共有31頁\編輯于星期一污染物與哮喘IgE應答與生理鹽水相比，柴油廢氣顆粒(DEPs)激發4天后，局部IgE水平明顯升高Diaz-SanchezD,etal.JClinInvest.1994Oct;94(4):1417-25.一項研究，納入11例未吸煙的健康志愿者，年齡23-48歲，使用不同劑量的DEP進行鼻激發試驗，調查DEP對局部免疫球蛋白產生的影響，并分析鼻腔灌洗前后的局部免疫反應選取4例有代表性的個體，對比其采用DEP或生理鹽水激發后對IgE水平的影響IgE(ng/ml)第0天第4天第7天第10天DEP激發生理鹽水激發DEP：柴油廢氣顆粒現在是22頁\一共有31頁\編輯于星期一臭氧和二氧化氮也可增強敏原的過敏能力其他污染物如臭氧和二氧化氮也可能破壞上皮細胞連接，增強氣道炎癥，促進過敏原顆粒釋放，并誘導常見過敏原(如樺樹花粉Betv1)的硝化，從而使過敏原過敏能力增加FroidureA,etal.EurRespirJ.2016Jan;47(1):304-19.污染物與哮喘IgE應答誘導臭氧、SO2氣道炎癥↑其他過敏原硝化過敏能力↑促進過敏原顆粒釋放現在是23頁\一共有31頁\編輯于星期一目錄1IgE是過敏性哮喘的重要機制2抗IgE治療的臨床應用IgE在哮喘發病機制中的作用IgE與哮喘表型IgE與哮喘氣道重塑現在是24頁\一共有31頁\編輯于星期一隨時間推移，人們對哮喘表型的認識逐漸加深隨時間推移，人們對哮喘的認識逐漸加深，從哮喘是一種單一疾病到認識到其具有復雜的多種表型，并存在不同的自然史、生理以及治療反應GauthierM,etal.AmJRespirCritCareMed.2015Sep15;192(6):660-8.對表型的興趣外源性/內源性哮喘嗜酸粒細胞性哮喘嗜酸粒細胞性哮喘高Th2哮喘低Th2哮喘1900199019501970200020102015年1700年聚類研究現在是25頁\一共有31頁\編輯于星期一約2/3的哮喘是過敏性的1.NovakN,etal.JAllergyClinImmunol2003;112(2):252-262.2.ENFUMOSA.EurRespirJ2003;22(3):470-477.3.HaselkornT,etal.JAsthma2006;43(10):745-752.過敏性哮喘的患者比例“約2/3的哮喘是過敏性的1“重癥哮喘患者中過敏性哮喘比例達＞50%-＞90%2,3＞50%＞90%對≥1種常見吸入性過敏原皮膚點刺試驗陽性ENFUMOSA研究是一項多中心、橫斷面觀察研究，旨在了解重癥哮喘的機制。研究納入163例重癥哮喘患者，并與158例采用低劑量吸入糖皮質激素(倍氯米松中位劑量666mg)治療，控制良好的輕中度哮喘患者進行對比3TENOR研究為一項為期3年的前瞻性觀察研究，納入2985例重癥或難治性哮喘患者，年齡≥12歲，研究中患者繼續遵醫囑用藥。旨在評估進行皮膚點刺試驗的患者比例434IgE與過敏性哮喘現在是26頁\一共有31頁\編輯于星期一IgE是誘發過敏性炎癥的關鍵因子獲取抗原獲取抗原活化的抗原遞呈血漿外滲血管壁吸收嗜酸性粒細胞+單核細胞肥大細胞嗜堿粒細胞平滑肌收縮分泌粘液IgE在過敏性疾病的炎癥反應中發揮重要作用，尤其是速發相反應，同時也參與遲發相反應IgE介導的哮喘患者過敏性炎癥級聯反應，導致氣道平滑肌收縮/分泌粘液等(速發相反應)IgE與樹突狀細胞(DC)的FCεRI結合，促使Th2細胞的分化并分泌IL-4等細胞因子，可級聯擴大IgE的生成，后發生遲發相變態反應DullaersM,etal.JAllergyClinImmunol2012;129(3):635-645IgE與過敏性哮喘現在是27頁\一共有31頁\編輯于星期一總IgE水平與過敏性哮喘的發生密切關聯一項美國研究*報告：哮喘平均發生率約為8.8%；62.1%的哮喘患者為過敏性哮喘患者過敏性哮喘患者與非過敏哮喘患者平均總IgE水平分別為110.2kU/L和21.7kU/L總IgE與過敏性哮喘之間具有密切的關聯1 10 100 1,000 10,000血清中總IgE抗體(kU/L)非過敏性哮喘發病概率過敏性0.0過敏性*和非過敏性個體中，哮喘的可能發生概率與總IgE水平的關系*數據來源于2005-2006年的NHANES的研究，共7398例過敏性和非過敏性哮喘患者，其中特異性反應定義為≥1項陽性特異性IgE測試，且陽性反應定義為IgE的濃度≥0.35kU/L。為鑒別是否患者有哮喘的情況，參與者需肯定的回答以下問題：(1)醫生或其他健康專業人士，曾經告知，你有是否有哮喘？(2)你目前是否有哮喘嗎?陰影區域表示95%的置信區間；NHLBIEPR-3：美國國家心臟、肺和血液研究所發布指南3GergenPJ,etal.JAllergyClinImmunol2009;124(3):447–453.IgE與過敏性哮喘現在是28頁\一共有31頁\編輯于星期一過敏性和內源性哮喘均存在局部IgE合成YingS,etal.JAllergyClinImmunol.2001Apr;107(4):686-92.Iε：ε重鏈基因；Cε：ε胚系基因；Cε轉錄和IεmRNA的成熟提示存在IgE合成IgE與內源性哮喘CεRNA+細胞/mm2CεRNA+細胞/mm2過敏性哮喘(n=9)非過敏性哮喘(n=9)過敏性對照(n=10)非過敏性對照(n=10)過敏性哮喘(n=9)非過敏性哮喘(n=9)過敏性對照(n=10)非過敏性對照(n=10)一項研究，納入9例過敏性哮喘患者和10例非過敏性對照個體，進行纖支鏡粘膜活檢；另納入9例非過敏性哮喘患者和10例過敏性對照個體進行對照。采用免疫