抗血小板臨床治療走過第1頁/共29頁2中國正處于快速健康轉(zhuǎn)型期，

如何實現(xiàn)“心腦血管健康夢”？健康是“中國夢”的重要組成部分，中國正在經(jīng)歷經(jīng)濟快速發(fā)展期，老齡化、城市化帶來的心腦血管健康問題也是前所未見的。面對快速增長的心腦血管發(fā)病率，如何提高心腦血管病患者生存率，改善其生活質(zhì)量是實現(xiàn)“心腦血管健康夢”的關(guān)鍵。TheLancet,Volume381,Issue9882,Page1959,8June2013對于CVD二級預(yù)防也應(yīng)吸取歐美國家的先進疾病管理經(jīng)驗。第2頁/共29頁3對于已是慢病化的歐美國家

心腦血管疾病死亡率正在逐步降低歐美國家經(jīng)濟較發(fā)達，很早步入非傳染性慢病時代，隨著治療的進步，近年來——Circulation.2010;121:586-613卒中死亡率冠心病死亡率美國冠心病與腦卒中死亡率變化趨勢Circulation.2004;109:1101-1107.歐洲冠心病死亡率變化趨勢冠心病死亡率/10萬人男性女性第3頁/共29頁4歐美國家心腦血管死亡率降低溯源啟示：重視二級預(yù)防英國和威爾士一項大規(guī)模調(diào)查發(fā)現(xiàn)，1981~2000年CHD死亡率降低原因歸因于CHD危險因素的控制，即二級預(yù)防治療非常重要，其中阿司匹林在CHD二級預(yù)防中起到了關(guān)鍵性的作用，預(yù)防的死亡例數(shù)甚至超過ACEI和β受體阻滯劑等常規(guī)治療藥物Circulation.2004;109:1101-1107.延緩或預(yù)防死亡例數(shù)治療率患者例數(shù)治療手段絕對風(fēng)險降低最佳估計值最小估計值最大估計值心肌梗死后二級預(yù)防血運重建術(shù)后二級預(yù)防所有二級預(yù)防第4頁/共29頁5系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)：近半個世紀(jì)以來

卒中復(fù)發(fā)率降低主要歸因于降壓及抗血小板治療匯總59項自1960至2009年公布的腦卒中RCT研究，n=66157。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，90年前后，抗血小板使用從39.8%提升到88.9%，平均血壓也從154.9/90.5下降至144.5/83.8mmHg，糖尿病和血脂異常也各有增加，但多元回歸分析結(jié)果僅血壓降低和抗栓治療（主要為阿司匹林）有關(guān)Circulation.2011;123:2111-2119.年卒中復(fù)發(fā)率年致死性卒中發(fā)生率年血管事件發(fā)生率入選研

究數(shù)量入選研

究數(shù)量入選研

究數(shù)量抗栓治療高血壓，%年齡，歲性別，%吸煙，%血脂異常，%糖尿病，%第5頁/共29頁6心腦血管抗血小板治療的發(fā)展歷程概述血小板的激活有若干途徑和靶點，因此抗血小板治療也發(fā)展出多種途徑阿司匹林ADP受體拮抗劑噻氯吡啶非噻氯吡啶GPIIb/IIIa抑制劑尚未廣泛用于臨床血栓烷受體拮抗劑凝血酶受體拮抗劑……血小板ClinicalHemorheologyandMicrocirculation53(2013)81–96第6頁/共29頁7臨床抗血小板治療40年話從頭PeterElwood教授受英國樸茨茅斯以為血液病學(xué)醫(yī)生JohnO‘Brien提出小劑量阿司匹林(乙酰水楊酸)對血栓形成可能有預(yù)防作用的啟發(fā)，PeterElwood等最早對阿司匹林治療心肌梗死進行了隨即對照研究——他們收集了南威爾士6所醫(yī)院確診心肌梗死的出院患者，確認沒有禁忌癥后予阿司匹林或安慰劑治療，1970年，研究入選了第一位受試者，至1973年，共1200多例心肌梗死患者參與研究，1974年該研究在BMJ雜志發(fā)表，距今已40年。JRSocMed2006;99:586–588第7頁/共29頁8累積死亡率%首項心肌梗死患者應(yīng)用阿司匹林二級預(yù)防的隨機對照研究：顯著降低死亡風(fēng)險BrMedJ.1974Mar9;1(5905):436-40.N=1239近期發(fā)生心肌梗死的患者最長隨訪30個月12%25%34%阿司匹林使用時間越長，MI后生存獲益越明顯隨訪時間（月）第8頁/共29頁9阿司匹林奠定心腦血管疾病

二級預(yù)防抗血小板治療基礎(chǔ)經(jīng)幾十年的臨床應(yīng)用，阿司匹林在心腦血管疾病二級預(yù)防累積了大量證據(jù)。2009年ATT匯總了其中16項RCT研究，結(jié)果表明使用阿司匹林進行心腦血管疾病二級預(yù)防可使——20%主要冠脈事件19%卒中9%血管性死亡Lancet2009;373:1849–60meta分析，入選16項心腦血管二級預(yù)防研究，43000人·年第9頁/共29頁10從單一抗血小板到雙聯(lián)抗血小板時代對ACS等嚴(yán)重血管事件高危以及行PCI患者，單一抗血小板治療尚不足夠，繼2001年CURE研究公布起，ACS治療進入了阿司匹林聯(lián)合ADP抑制劑的雙聯(lián)抗血小板研究歷程阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷主要終點累積發(fā)生率隨訪時間（月）n=12562，NSTE-ACS患者，出現(xiàn)癥狀后24小時內(nèi)與阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷治療3~12個月，主要終點為心血管源性死亡、非致死性心肌梗死或腦卒中NEnglJMed2001;345:494-502.20%心血管源性死亡、非致死性心肌梗死或腦卒中風(fēng)險第10頁/共29頁11新型抗血小板藥物出現(xiàn)

為心腦血管疾病抗栓治療再添利器Drugs2012;72(16):2087-2116替格瑞洛坎格雷洛*普拉格雷氯吡格雷直接作用藥物前體血小板內(nèi)血小板外ADP受體起效慢，常規(guī)劑量約5日起效部分患者存在氯吡格雷代謝不良的現(xiàn)象與PPI可能有藥物相互作用不可逆的與P2Y12受體結(jié)合，需長時間停藥才能清除其影響目前臨床常用的ADP受體拮抗劑（氯吡格雷），雖然療效肯定，但使用上有一定的局限性：促使研發(fā)出不經(jīng)/較少經(jīng)體內(nèi)代謝或可逆的與P2Y12受體結(jié)合的抑制劑，豐富了臨床抗血小板治療選擇腸內(nèi)吸收腸內(nèi)吸收無活性代謝物酯酶肝臟CYP代謝肝臟CYP代謝肝臟CYP代謝可逆的結(jié)合可逆的結(jié)合*目前只能經(jīng)靜脈使用第11頁/共29頁12但新型抗血小板藥物也是一把雙刃劍NEnglJMed2007;357:2001-15.N=13608，中高危ACS患者，計劃行PCI，在阿司匹林基礎(chǔ)上隨機予普拉格雷或氯吡格雷治療TRITON-TIMI38研究提示，盡管新型抗血小板藥物較氯吡格雷抗血小板療效更佳，但大出血風(fēng)險也顯著增加，臨床使用應(yīng)更為謹慎療效終點：心血管源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性腦卒中安全性終點：大出血終點事件發(fā)生率，%第12頁/共29頁13CHANCE研究開啟雙聯(lián)抗血小板

在小卒中/TIA急性期和二級預(yù)防早期的探索/viewarticle/779089阿司匹林75mg/d氯吡格雷單藥治療期首劑：氯吡格雷300mg小卒中/TIA發(fā)作后24h內(nèi)氯吡格雷+阿司匹林第1天第21天3個月氯吡格雷75mg/d首劑：阿司匹林75~300mg≥40歲小卒中指非致殘性腦卒中，NIHSS評分≤3分實際雙抗治療期出于雙抗出血風(fēng)險較高的考慮，雙抗組在治療21天時停止使用阿司匹林n=5170療效比較：雙抗組90天時卒中（缺血和出血）發(fā)生率顯著低于阿司匹林單藥組，相對風(fēng)險降低32%(HR=0.68,P<.001)

安全性比較：兩組嚴(yán)重出血風(fēng)險相似，均為0.2%雙抗組輕度出血發(fā)生率高于阿司匹林單藥組（1.2%vs0.7%）TIA:短暫性腦缺血發(fā)作指伴有局灶癥狀的短暫的腦血液循環(huán)障礙，癥狀和體征在24小時內(nèi)消失。第13頁/共29頁14抗血小板治療已成為歐美心腦血管病

指南更新最頻繁的領(lǐng)域之一血栓形成是心腦血管疾病的共同病生理特征，抗血小板治療是的基礎(chǔ)治療之一新型抗血小板藥物不斷問世，其在冠心病治療中的地位尚有爭議普拉格雷替格瑞洛PCI抗血小板治療選擇及時長爭論仍是臨床熱點問題臨床證據(jù)不斷豐富冠心病、TIA、腦卒中急性期和二級預(yù)防抗栓相關(guān)大型臨床研究和后續(xù)分析不斷公布各指南對抗血小板治療進行持續(xù)更新第14頁/共29頁15歐美STEMI指南

抗血小板治療之“變”與“不變”STEMI指南2008ESC2012ESC2013

AHA/ACC直接PCI阿司匹林阿司匹林150~325mgIA阿司匹林150~325mg嚼服IB162~325mg負荷劑量IB未變P2Y12受體抑制劑口服負荷劑量(300mg，600mg更佳)氯吡格雷IC未使用過氯吡格雷、無TIA/腦卒中病史、年齡<75歲的患者可使用普拉格雷IB在阿司匹林基礎(chǔ)上可聯(lián)合負荷劑量氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛中的一種IB雙抗治療中加入普拉格雷和替格瑞洛替格瑞洛IB如果無替格瑞洛、普拉格雷或有禁忌，優(yōu)先使用氯吡格雷IC溶栓阿司匹林阿司匹林150~325mgIA必須予阿司匹林IB162~325mg負荷劑量IA未變氯吡格雷年齡≤75，300mg氯吡格雷；>75歲使用75mgIB在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合氯吡格雷IA年齡≤75,前14天300mg；年齡>75,不使用負荷劑量IA長期阿司匹林終身75~100mg/d阿司匹林維持IA終身75~100mg/d阿司匹林維持IA81~325mg/d終身維持IA未變雙抗(阿司匹林+一種P2Y12受體抑制劑)氯吡格雷75mg/d持續(xù)12個月IIaC普拉格雷/替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷IA氯吡格雷或普拉格雷DES:雙抗維持治療至少1年;BMS雙抗維持治療最短1個月，推薦1年IC雙抗治療療程延長，并增加普拉格雷/替格瑞洛雙抗應(yīng)持續(xù)12個月

ICBMS雙抗治療最短1個月

ICDES雙抗治療最短6個月IIbB第15頁/共29頁16歐美NSTEMI/UA指南

抗血小板治療之“變”與“不變”AHANSTEMI/UA指南20072011更新2012更新急性期抗血小板治療阿司匹林立即給予阿司匹林IA立即給予阿司匹林IA立即給予阿司匹林IA未變P2Y12受體抑制劑介入在阿司匹林基礎(chǔ)上可聯(lián)合負荷劑量氯吡格雷IA在阿司匹林基礎(chǔ)上可聯(lián)合負荷劑量氯吡格雷IA在阿司匹林基礎(chǔ)上可聯(lián)合負荷劑量氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛中的一種IB加入普拉格雷和替格瑞洛，與氯吡格雷并列證據(jù)等級下調(diào)保守治療在阿司匹林和抗凝基礎(chǔ)上，聯(lián)合負荷劑量氯吡格雷IA在阿司匹林和抗凝基礎(chǔ)上，聯(lián)合負荷劑量氯吡格雷IA在阿司匹林和抗凝基礎(chǔ)上，聯(lián)合負荷劑量氯吡格雷或替格瑞洛IB長期維持阿司匹林75~162mg，終身IA75~162mg，終身IA75~100mg，終身IA推薦未變，劑量有所變化P2Y12受體抑制劑未置入支架聯(lián)合氯吡格雷至少1個月，持續(xù)1年IB聯(lián)合氯吡格雷持續(xù)至12個月IB聯(lián)合氯吡格雷或普拉格雷持續(xù)至12個月IB加入普拉格雷和替格瑞洛BMS推薦的應(yīng)用時長略有變化，證據(jù)級別下調(diào)置入支架BMS：至少1個月IABMS：阿司匹林+氯吡格雷至少1個月；DES至少1年IB氯吡格雷/普拉格雷或替格瑞洛；DES至少12個月，BMS持續(xù)12個月IBDES：持續(xù)1年IB雙嘧達莫不推薦使用IIIB不推薦使用IIIA不推薦使用IIIB未變第16頁/共29頁17二級預(yù)防指南2006AHA/ASA2008ACCP2008ESO2008AHA/ASA2011AHA/ASA抗血小板治療地位對非心源性缺血性腦卒中/TIA患者，抗血小板治療優(yōu)于抗凝IA不推薦阿司匹林+氯吡格雷進行抗血小板治療IIIA未變長期抗血小板初始治療阿司匹林50~325mg/d，或IIaA阿司匹林50~100mg/d，或IA優(yōu)先使用阿司匹林38~300mg/d+ERDP200mgbid，或氯吡格雷75mg/d;IA阿司匹林50~325IA阿司匹林IA三種藥物并列到阿司匹林+ERDP、氯吡格雷優(yōu)選，再到并列，并對三種藥物進行分別評價，其中阿司匹林仍是證據(jù)最詳實的抗血小板藥物ERDP+阿司匹林，或ERDP+阿司匹林200/25mg，或ERDP+阿司匹林氯吡格雷IIaB氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林可作為替代治療氯吡格雷ERDP+阿司匹林IB抗血小板藥物比較ERDP+阿司匹林可替換阿司匹林單藥IIaAERDP+阿司匹林優(yōu)于阿司匹林單藥IAERDP+阿司匹林/氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林單藥IAERDP+阿司匹林由于阿司匹林IIaA抗血小板藥物選擇應(yīng)基于患者危險因素特征、花費、耐受性等氯吡格雷可考慮替換阿司匹林單藥IIbB氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林單藥2B氯吡格雷可考慮替換阿司匹林單藥IIbB歐美指南對卒中/TIA

抗血小板治療推薦的“變”與“不變”第17頁/共29頁18抗血小板治療走過40年：

阿司匹林被證實具有更全面的心血管保護作用血小板激活活化的白細胞粘附分子/炎性因子內(nèi)皮功能障礙生成活性氧自由基→氧化應(yīng)激加速動脈粥樣硬化進程平滑肌增殖炎細胞趨化阿司匹林動脈粥樣硬化病生理改變阿司匹林JAtherosclerThromb,2005;12:185–190.阿司匹林抗血小板外獲益內(nèi)皮保護抗炎抗氧化應(yīng)激抗血管重構(gòu)第18頁/共29頁19抑制血小板激活抑制血管炎癥因子抗氧化應(yīng)激保護血管內(nèi)皮功能促進NO釋放抑制平滑肌細胞增殖逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)減少斑塊面積穩(wěn)定斑塊減少心血管事件心肌梗死卒中心血管死亡阿司匹林高血壓/糖尿病/血脂異常/吸煙/肥胖/早發(fā)冠心病家族史/50歲以上阿司匹林作用于

動脈粥樣硬化全程是CVD全面獲益的基礎(chǔ)第19頁/共29頁20反觀我國抗血小板二級預(yù)防治療現(xiàn)狀Lancet.2011Oct1;378(9798):1231-43.抗血小板藥物使用率（%）我國部分農(nóng)村及城市社區(qū)抗血小板藥物的使用情況雖優(yōu)于南亞、非洲等地，但與北美、歐洲、南美、中東還有一定的差距PURE研究入選3個高收入國家、7個中等偏上收入國家、3個中等偏下收入國家和4個低收入國家的628個城市和農(nóng)村社區(qū)共入選153996例成年受試者。第20頁/共29頁21即使是三甲醫(yī)院

抗血小板使用率、規(guī)范程度也不理想王擁軍.缺血性腦卒中患者二級預(yù)防中抗血栓藥物使用現(xiàn)況調(diào)查.中華老年心腦血管病雜志.2006,5.N=607，缺血性腦卒中患者，某三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科調(diào)查結(jié)果26.9%未接受任何抗栓治療34.7%阿司匹林劑量≤40mg第21頁/共29頁22依據(jù)指南推薦,規(guī)范抗血小板治療

可顯著改善我國冠心病預(yù)后中國31省市ST段抬高型ACS住院患者治療現(xiàn)狀分析北京大學(xué)學(xué)報.2011,43(3):440阿司匹林β受體阻滯劑ACEI再灌注治療住院期間死亡風(fēng)險降低60%60%70%70%中國冠心病二級預(yù)防架橋工程研究協(xié)作組;全國三級醫(yī)院及二級醫(yī)院各32家,n=3233STE-ACS住院期間死亡多因素回歸分析第22頁/共29頁23總結(jié)抗血小板治療已經(jīng)歷了40年，抗血小板從單一到雙聯(lián)抗血小板策略，已成為心腦血管二級預(yù)防的基礎(chǔ)治療手段從阿司匹林到新型抗血小板藥物，抗栓作用越來越顯著，但同時出血風(fēng)險也在增加，權(quán)衡出血與抗栓的獲益是臨床醫(yī)生的面臨的新問題抗血小板藥物需遵循指南推薦，提高心腦血管二級預(yù)防抗血小板使用率并規(guī)范其應(yīng)用，使心腦血管患者獲益最大化第23頁/共29頁24阿司匹林腸溶片簡要處方詳細處方資料請參閱藥品說明書。本簡要處方資料僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀。【藥品名稱】通用名：阿司匹林腸溶片【成份】主要成分：阿司匹林【性狀】本品為白色腸溶包衣片，除去包衣后顯白色。【規(guī)格】100mg【適應(yīng)癥】降低急性心肌梗死疑似患者發(fā)病風(fēng)險，預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)，中風(fēng)的二級預(yù)防，降低短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險，降低穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險，動脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后，預(yù)防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞，降低心血管危險因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂異常、高血壓、肥胖、抽煙史、年齡大于50歲者）心肌梗死發(fā)作的風(fēng)險。【用法用量】預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)、中風(fēng)的二級預(yù)防、降低TIA及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險、降低穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險、動脈外科或介入手術(shù)后：每天100-300mg；降低心血管危險因素者心肌梗死發(fā)作的風(fēng)險：每天100mg。【不良反應(yīng)】上下胃腸道不適，罕見的胃腸道炎癥、胃十二指腸潰瘍。非常罕見的可能出現(xiàn)胃腸道出血和穿孔；過敏反應(yīng)包括哮喘癥狀，輕度至中度的皮膚反應(yīng)；極罕見的一過性