抗休克藥物的學習課件第1頁/共52頁休克是一種由于有效循環血量銳減、全身微循環障礙引起重要生命器官（腦、心、肺、腎、肝）嚴重缺血、缺氧的綜合征。其典型表現是面色蒼白、四肢濕冷、血壓降低、脈搏微弱、神志模糊。引發休克的因子主要通過血量減少，心輸出量減少及外周血管容量增加等途徑引起有效循環血量劇減、微循環障礙，導致組織缺血、缺氧，代謝紊亂，重要生命器官遭受嚴重的、乃至不可逆的損害。第2頁/共52頁一休克分類一按病因分類1失血性休克外傷、消化道和產后等大出血，是循環血量急劇減少而至的休克，失血量和失血速度，是該類修修休克是否發生的決定因素。快速失血超過總血量的20%以上時，若得不到及時糾正，即可引起休克。第3頁/共52頁2創傷性休克嚴重創傷引起的失血和劇烈疼痛，是導致此類休克的主要發病環節。3燒傷性休克大面積燒傷早期毛細血管通透性增高，血漿樣液體大量漏出是循環血量劇減，并伴劇烈疼痛，引起休克。后期易繼發嚴重感染，可發展成敗血癥休克第4頁/共52頁4感染性休克病原微生物嚴重感染引起的休克，尤以革蘭陰性菌感染引起的休克多見且嚴重。嚴重感染伴敗血癥，稱為敗血癥性休克。由內毒素感染引起的休克稱為內毒素性休克。5心源性休克因大面積急性心肌梗死、彌散性心肌炎、嚴重的心律紊亂等，引起的原發性心功能大幅度降低使心輸出量急劇減少導致的休克。第5頁/共52頁6過敏性休克某些藥物、血清制劑和疫苗等進入過敏體質折體內，引起速發型變態反應，使血管容積急劇擴大，導致有效循環血量相對不足，從而引起休克。7神經元性休克劇烈疼痛、脊髓高位損傷或深度全身麻醉或脊髓阻滯麻醉時引起的休克。第6頁/共52頁二按休克的始動環節分類1低血容量休克大量出血、劇烈嘔吐、腹瀉、大汗等導致嚴重脫水，大面積燒傷使血漿大量丟失等，導致有效循環血量急劇減少而引起的休克。第7頁/共52頁2心源性休克因原發性心功能急劇降低引起的休克。3血管源性休克由于廣泛外周血管擴張，使血管容積急劇增大而外周血管阻力明顯降低，導致有效循環血量相對不足而引起的休克。第8頁/共52頁三按血流動力學特點分類1低動力性休克其血流動力學特點為外周阻力增高，而心輸出量降低，動脈血壓降低較明顯，病情較嚴重。第9頁/共52頁2高動力性休克其血流動力學特點為早期微動脈擴張、動靜脈吻合支開放，使外周血管阻力降低，而修輸出量增高。第10頁/共52頁二休克最新研究進展一休克的病理狀態1心收縮力降低2循環血量減少3血流分布異常4微小DO2/VO2關系5缺血、再灌注損傷6細胞因子網絡

第11頁/共52頁1心收縮力降低

心輸出量是每搏量與心率的乘積，每搏量則由心臟前負荷、心收縮力和后負荷所決定。在循環血流量減少性休克時前負荷降低，心輸出量減少，如休克遷延，則冠脈灌注減少，心收縮力因心肌缺血而受到抑制，泵功能失調，心輸出量降低。第12頁/共52頁在過敏性休克時，心肌本身由于抗原抗體反應而成為靶器官，因心收縮力的抑制和低心輸出量致休克全面惡化。在燒傷性休克中由于介質向血中釋放心收縮力也受到抑制。第13頁/共52頁于敗血癥性休克時，在心輸出量增加的高動力型中也可見到心肌抑制，引起左、右室驅出率減低和心臟擴張。此時即使給與輸液負荷，心輸出量的增加也很有限。第14頁/共52頁最近提出的“STITCH，即S(敗血癥)、T(外傷)、I(缺血)、T(心臟移植排斥反應)、C(心肌炎)、H(充血性心力衰竭)綜合征”的概念，認為其共同特征是全身性炎癥反應、心肌抑制(可逆性)和兒茶酚胺反應性低下。這不僅存在于敗血癥性休克時，還有心收縮力被抑制的病理狀態，這就表明細胞因子為其扳機。第15頁/共52頁2循環血量減少循環血量減少可因為出血引起血管內容量減少所致，但細胞外液(間質液)也減少。面對出血，間質液水可向血管內移動，Ht也逐漸降低。在燒傷時血管通透性增高，水分向間質液移動，也呈現循環血量減少傾向。第16頁/共52頁3血流分布異常在休克時，如心輸出量減少，則可見腦、心肌血流得以維持，而肌肉、內臟血流減少的不均等分配。這對于內環境穩定雖很重要，但為此作出犧牲的臟器則會受到由血流減少和缺血造成的損害。因內臟在休克時血流減少明顯，且腸壁絨毛部對缺血、缺氧敏感，故不能行使屏障作用，以致腸內細菌遂通過腸壁向血內移行，而進展為內毒素血癥(細菌移行)。第17頁/共52頁門脈血流減少作為休克的病理狀態有重要意義,而消化管粘膜pH測定對發現此種內臟缺氧有所幫助,已在臨床中應用。雖然肝臟血流為門脈血流和肝動脈血流之和,但肝動脈血流增加以代償門脈血流減低的機制是肝動脈緩沖反應(HABR),但在內毒素休克時這一反應則難以發揮作用,肝血流的維持就成為問題。第18頁/共52頁4微小DO2/VO2關系

正常人供氧量為DO21000ml/分，氧耗量(VO2)為250ml/分，但在休克時DO2

降低。第19頁/共52頁在出血性休克、心源性休克時，DO2

減低，VO2不能維持正常而成為供氧依賴性水平，是這兩類休克的一個側面。在敗血癥性休克時如DO2

未能因心輸出量的增加而達到正常以上的水平，則VO2也不能維持正常。第20頁/共52頁其原因是由于重要臟器血流分布減少并出現血流量超過正常的臟器之故。在微循環中也可因分流增加而不能維持有效臟器血流。其機制還有血管與組織之間因水貯留而屏障作用增大，以致氧的移行不能進行，進而因線粒體功能減低使氧耗受到抑制。第21頁/共52頁5

缺血、再灌注損傷

組織陷入缺血就是休克，此后就開始再灌注。第22頁/共52頁在出血性休克、心源性休克、心肌缺血和腸動脈閉塞等休克都可以見到這種損害。此時起不良作用的是活性氧類物質(ROS)，因血管內皮缺血，ATP轉化為次黃嘌呤，而在再灌注時則產生O2.-和H2O2，這些物質對組織有損傷作用。第23頁/共52頁6細胞因子網絡

在細菌感染和外傷引起的炎癥反應中,局部可出現單核細胞、巨噬細胞分泌的TNF、IL-1等細胞因子和C3、C5等補體。細胞因子擔負機體信息傳遞任務,白細胞(中性粒細胞)接受此信息而被激活,遂聚集于炎癥部位并與血管內皮發生反應。白細胞開始在血管內皮上滾動,血管壁和白細胞兩方面都通過細胞因子而表達粘附因子,在兩種粘附因子的相互作用下細胞附著于血管內皮,然后通過血管壁間隙向外游走。通過白細胞所含的酶和產生的ROS激起機體防御作用,對組織也有損傷作用。第24頁/共52頁細胞因子介血流分布到全身，引起全身炎癥反應，形成SIRS，并出現高細胞因子血癥。此時白細胞一旦被啟動，后再受到休克等侵襲，就會更大量釋放細胞因子，加重休克的進展(二次打擊學說)。NO由iNOS在細胞因子刺激下亦大量產生，與ROS、細胞因子同時發揮作用，促進休克進展，并形成休克與缺血共同進展的類型。第25頁/共52頁二休克時細胞因子及其炎性介質1腫瘤壞死因子2白介素3一氧化氮4內皮素5腎上腺髓質素6熱休克蛋白第26頁/共52頁1腫瘤壞死因子(TNF)

TNF是一種單核因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產生，分為TNF-α和TNF-β兩種，TNF本身即可誘導休克。將高度純化重組人TNF經靜脈注入動物體內，當血中濃度達到感染性休克的水平時，TNF誘發的血流動力學、細胞及組織損傷的病理變化均與休克時相同。第27頁/共52頁作用機制為:①作為內生性致熱原引起機體溫度的升高；②通過直接抑制血管平滑肌，誘導內皮細胞誘導型一氧化氮合酶(iNOS)產生大量NO和PGI2，引起血管擴張，血壓下降，組織灌流減少；③通過NO依賴和非依賴機制破壞血管屏障的完整性，使毛細血管通透性增加，血漿外滲，回心血量減少；④抑制具有抗凝作用的C蛋白活性和組織纖溶酶原活化素的表達，刺激纖溶酶抑制。第28頁/共52頁

2白介素(IL)2.1IL-1

IL-1主要來源于單核細胞和組織的巨噬細胞,它是粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF)的強誘導劑，能促進肝臟急性期反應蛋白的合成，促進活化中性粒細胞的趨化、聚集，促進其他細胞因子的合成、釋放。

IL–1還具有降低血壓，增強內皮細胞的促凝活性及組織因子和血小板激活因子(PAF)的合成，引起血液凝固性增加；

IL-1β和TNF-α單獨或聯合運用均能抑制心肌功能，主要是降低心肌收縮功能和心室搏出量。第29頁/共52頁2.2IL–6IL-6由單核細胞和纖維細胞分泌，它可以刺激活化B細胞增殖及其免疫球蛋白的轉錄和生成，能刺激肝細胞產生一系列的急性期蛋白。創傷失血性休克時，腸道通透性增加與腸道局部和全身IL-6合成上調有關。休克時血清IL-6的含量升高比TNF-α延遲,但當其水平持續升高時，患者的病死率也會隨之上升。第30頁/共52頁2.3IL-8

IL-8由單核-巨噬細胞、內皮細胞生成,IL-8對粒細胞有強大的趨化性，能使粒細胞脫顆粒，釋放溶酶體酶、蛋白水解酶、氧自由基等，能刺激單核巨噬細胞、中性粒細胞分泌多種炎性遞質，它還能加強其它因子的作用。第31頁/共52頁2.4IL–10

IL-10具有抗炎和抑制機體免疫力的雙重屬性。第32頁/共52頁3

一氧化氮(NO)

NO是一種不穩定的小分子氣體，由L-精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合成酶(NOS)的作用下通過體內L-精氨酸-NO途徑生成。第33頁/共52頁NO的主要生物效應是:

擴張血管，抑制血小板黏附、聚集,抗血栓形成及信息傳遞作用、炎癥遞質作用、細胞保護作用等。第34頁/共52頁目前發現NOS有兩種,一種為原生型(cNOS),主要分布在血管內皮細胞及神經系統中,合成和釋放的NO發揮生理調節功能;另一種為誘生型(iNOS),主要分布在巨噬細胞、庫普弗細胞、腫瘤細胞及肝細胞中。第35頁/共52頁iNOS的基因正常情況下不表達，在創傷、休克、感染、再灌注損傷等病理條件下其活性增加，合成大量的NO，產生細胞毒作用，參與機體的病理損害。同時還抑制了結構型一氧化氮合酶(cNOS)的活性，使內源性NO的合成減少，調節機體正常生理功能的能力減弱，加重了休克的病理生理過程。第36頁/共52頁4

內皮素(ET)

ET是目前所知作用最強的血管收縮肽，主要由內皮細胞合成。生理條件下，血漿ET濃度極低，內毒素、TNF-α、IL-1、IL-6及IL-8和活的大腸桿菌可引起動物血漿中ET升高，卻血、缺氧、血小板聚集、凝血酶、TGF-β、腎上腺素等增加均可促進前ET原的基因表達而增加ET的合成和釋放。第37頁/共52頁ET-1的顯著增加可引起循環衰竭，表現在低血壓、心排血量降低及左右心室做功指數降低。在休克失代償期，ET-1濃度顯著升高，使各臟器的血液供應進一步下降，循環血管尤其是阻力血管對縮血管體液因子的反應性下降，處于舒張或麻醉狀態，使體循環血管壓力和阻力降低、微循環功能紊亂，參與休克時的組織損傷過程。第38頁/共52頁5

腎上腺髓質素(AM)

AM是一種強效舒血管活性多肽，是血管內皮源的舒血管因子，具有較強的擴血管、降壓、排鈉利尿作用參與機體血流動力學的調節及應激反應，在休克、高血壓、心力衰竭、腎功能衰竭等病理條件下發揮代償調節作用。第39頁/共52頁在休克過程中，內毒素、TNF-α及IL-1均可刺激血管平滑肌細胞及內皮細胞，引起大量的AMmRNA表達。在平滑肌和內皮細胞中通過AM受體增加cAMP的產生，還能增高Ca2+濃度，激活eNOS使NO產生增多。NO激活平滑肌的鳥苷酸環化酶，通過cGMP增高引起血管擴張。第40頁/共52頁6

熱休克蛋白(HSPs)

HSPs是一類廣泛存在于所有原核和真核細胞內，具有高度保守性的蛋白家族。當生物細胞受到應激刺激(如熱、缺血、缺氧、病毒感染等)和其他損傷因素作用而發生應激反應時，就會啟動HSPs合成基因，促使HSPs合成，以對細胞起一定的保護作用。第41頁/共52頁三幾種治療休克的藥物1糖皮質激素

2兒茶酚胺

3血管加壓素

4

亞甲藍

第42頁/共52頁1糖皮質激素大劑量的糖皮質激素具有抗休克作用，其原因出抗炎、免疫抑制及抗毒作用之外，還與下列因素有關：1〉增強心肌收縮力，使心排出量增多；2〉降低血管對某些縮血管物質的敏感性，使痙攣血管舒張，改善微循環；3〉穩定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成，從而防止心肌抑制因子所致的心肌收縮無力和內臟血管收縮。第43頁/共52頁

2兒茶酚胺去甲腎上腺素僅用于早期神經源性休克，過敏性休克引起的低血壓，以維持心、腦等重要器官的血流供應。

1〉血管激動α1受體，表現出收縮效應。除冠脈血管外，去甲腎上腺素幾乎使所有的小動脈和小靜脈收縮。對冠脈血管的舒張作用，主要與心臟興奮使心肌代謝產物增加有關；同時血壓升高也可以提高冠脈血管的灌注壓，引起冠脈流量增加。2〉血壓小劑量滴注使心肌收縮力增強，外周血管阻力增加，故收縮壓和舒張壓升高。第44頁/共52頁3

血管加壓素小劑量血管加壓素在某些應激的條件下(如出血、感染性休克)血漿血管加壓素顯著升高,通過其縮血管作用，減低休克時血管的持續擴張，增加血管助力，升高休克時低血壓。第45頁/共52頁4亞甲藍

輔助用于感染性休克亞甲藍系氧化還原劑為解毒類藥物,臨床主要用于治療亞硝酸鹽、醌類、硝基苯等引起的高鐵血紅蛋白血癥及治療氰化物中毒。近年來證實亞甲藍尚具有抑制iNOS表達其功能，抑制內毒素導致的TNF－α合成、抑制氧自由基、減少花生四烯酸代謝等作用。具有治療休克的作用。第46頁/共52頁四幾種常見的休克模型一失血性休克動物模型可采用動脈急性放血的方法，急性失血答總血量的15％－20％左右時，就可發生休克，待血壓降到40mmHg時，就已達到休克。第47頁/共52頁大鼠失血性休克模型取250～350g的大鼠，雌雄兼用。將大鼠實驗前禁食12h，自由飲水。腹腔注射戊巴比妥鈉麻醉。分離頸動脈，股動脈、股靜脈，股靜脈插管注入肝素鈉抗凝(500U·kg-1)，頸動脈插