藥物基因組學與個體化用藥與床與創新藥物開發長沙詳解演示文稿當前1頁，總共83頁。（優選）藥物基因組學與個體化用藥與床與創新藥物開發長沙當前2頁，總共83頁。各種“組學”（omics）應運而生蛋白質組學(Proteomics)過敏原組學(Allergenomics)文獻組學(Bibliomics)生物組學(Biomics)心血管基因組學(Cardiogenomics)細胞組學(Cellomics)化學基因組學(Chemogenomics)化學蛋白質組學(Chemogenomics)染色質組學(Chromonomics)染色體學(Chromosomics)組合多肽組學(CombinatorialPeptidomics)計算RNA組學(ComputationalRNomics)低溫生物組學(Cryobionomics)結晶組學(Fragonomics)細胞色素組學(Cytomics)降解組學(Degradomics)生態毒理基因組學(Ecotoxicogenomics)脂類組學(Eicosanomics)胚胎基因組學(Embryogenomics)環境組學(Epitomics)表觀基因組學(Epigenomics)表達組學(Expressomics)通量組學(Fluxomics)碎片組學(Fragonomics)等等當前3頁，總共83頁。藥物基因組學和遺傳藥理學藥物基因組學(

Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影響藥物反應遺傳藥理學（Pharmacogenetics,PGt)

:

研究DNA變異如何引起藥物反應差異屬于藥物基因組學的范疇=藥理學+基因組學,目標:藥物反應的遺傳易感性個體化藥物治療根據個體的遺傳結構選擇適合病人的藥物種類和劑量傳統用藥的新變革當前4頁，總共83頁。藥物治療的有效性和毒性個體差異相同劑量、不同體內藥物濃度和總量惡性腫瘤老年滯呆糞尿失禁丙型肝炎骨質疏松癥偏頭痛(慢性)風濕性關節炎偏頭痛(急性)糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁癥(SSRI)鎮痛(Cox2)無效安全有效毒性有效率:25%-80%藥物ADR嚴重全球死亡主要原因第

4~6位我國因藥物不良反應住院人數：250萬/年;因藥物不良反應死亡人數：20萬/年80-60-40-20-0-當前5頁，總共83頁。年齡老年人兒童新生兒

性別身高/體重

并發癥病程

藥物個體差異的影響因素臟器功能肝,腎,心環境因素飲食

/吸煙/合并用藥藥物反應個體差異基因多態性當前6頁，總共83頁。藥物代謝遺傳因素的決定性基因環境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%HGFEDCBAD:雙香豆素C:阿司匹林B:安替比林A:保泰松H:二苯妥因F:水楊酸鈉E:異戊巴比妥

親脂性藥物生物轉化親水性代謝產物藥物重吸收藥物重吸收肝臟藥物代謝G:鋰鹽排泄當前7頁，總共83頁。10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)Cys單核苷酸多態性（SNP）導致人類遺傳易感性的重要因素導致人類藥物代謝和反應差異的重要因素GT突變野生型突變型當前8頁，總共83頁。服用40mg奧美拉唑后Mean±95%可信區間

奧美拉唑(mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19基因型/表型基因劑量效應AUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2當前9頁，總共83頁。CYP2D6基因型/表型當前10頁，總共83頁。傳統用藥個體化用藥100mg500mg100mg10mg超強代謝者強代謝者中等代謝者弱代謝者根據CYP2D6基因型選擇去甲替林劑量功能性：CYP2D6*1功能降低：CYP2D6*2,*9,*10,*17無功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*5XieHG,PersonalizedMedicine(2005)2(4),325–337當前11頁，總共83頁。藥物作用受藥物代謝、轉運、靶點多態性控制藥代動力學藥效動力學藥物療效和毒性的個體差異基因組基因變異(單核苷酸多態性)藥物靶點藥物轉運體藥物代謝酶當前12頁，總共83頁。舉例:6-巰基嘌呤代謝和巰基嘌呤甲基轉移酶

6-巰基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤非酶代謝硫尿酸

巰基嘌呤次黃嘌呤磷酸核糖基轉移酶硫基次黃嘌呤單磷酸鹽

(6-TIMP)Yimercaptopurinenucleotides(6-MMP)Thioguaninenucleotides(6-TGN)TPMT內消旋肌醇單核苷酸酶脫氫酶

IMPDH與DNA/RNA整合骨髓毒性肝毒性黃嘌呤氧化酶XO

TPMT當前13頁，總共83頁。TPMT基因多態性及6-MP毒性s放射性腫瘤累計發生率放射治療后時間(年)McLeodetal.,200010.80.60.40.20突變純合子突變雜合子野生純合子00.511.522.5AmerJHumGen63(1),11-16,1998500040003000200010000突變純合子突變雜合子野生純合子TGN(pmol/8·106RBC)1086420051015202530TPMT活性%當前14頁，總共83頁。根據TPMT基因型調整6-MP劑量010203005005000毒性風險高毒性風險低CellularTGN常規劑量01020300246810*2,*3A,*3C*1TPMTActivity

Conventionaldose010203005005000CellularTGN6-10%65%基于TPMT基因型的劑量基因檢測當前15頁，總共83頁。急性淋巴性白血病是小兒白血病中最常見的一類基因檢測可確定小兒白血病的亞型，從而有助于及時和正確的診斷小兒白血病治愈率由1960s的4%提高到現在的80%基因檢測和依據基因型的化療藥物治療對小兒白血病生存率的影響NewEnglandJournalofMedicine,2006,200l;個體化給藥使ALL治愈率顯著提高基因測試有助于確定小兒白血病的變異基因，幫助醫生選擇合適的藥物種類和劑量。治愈率(%)90807060504030201001960年代當今4%80%當前16頁，總共83頁。伊立替康（轉移性結腸直腸癌）代謝伊立替康(前藥-無活性)酯酶SN-38(活性)UGT1A1(肝臟內)SN-38G膽汁(TA)6TAA12345(TA)7TAA12345UGT1A1活性SN-38濃度6/6野生型7/7突變型當前17頁，總共83頁。UGT1A1TA重復序列與伊立替康35.716.38.6051015202530354045506/66/77/7P=0.007UGT1A1genotype%grade4/5neutropeniaN=52441.933.814.30510152025303540456/66/77/7UGT1A1genotypeObjectiveresponse(%)P=0.045FromMcLeodetal,2004當前18頁，總共83頁。UGT1A*28相關的伊立替康療效

(4～5級嗜中性白血球低下)結腸癌(n=59)毒性:10%*28/*28毒性：50%

減少劑量或換藥wt/*28毒性：12.5%

減少劑量或換藥wt/wt毒性：0%

常規劑量Innocentietal,JClinOncology22:1-7,2004當前19頁，總共83頁。EGFR信號通路和惡性腫瘤靶向藥物治療NUCLEUSRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替尼，厄洛替尼）mAb(Cetuximab，西妥昔單抗，愛必妥

)凋亡增殖當前20頁，總共83頁。增殖K-ras帶有K-ras突變的結腸癌患者對西妥昔單抗的療效降低K-ras變異和惡性腫瘤的抗-EGFR治療12,13外顯子(96%)and61

12外顯子35G>A(甘天門冬）為主GCTGATGCCGCetuximab(西妥昔單抗)無效應EGFRTKG細胞膜突變K-rasK-ras的功能突變不受上游信號控制當前21頁，總共83頁。K-ras發生率及藥物療效

LicarA,IntlJOncology,2010;36:1137轉移性結腸直腸癌273例檢測K-ras基因：12，13密碼子7個常見突變野生型：54.5%突變型：45.5%（Gly12Asp最多：38.5%）西妥昔單抗（Cetuximab）治療有效者的野生型為85.7%

有效者中也有突變型；無效者中也有野生型當前22頁，總共83頁。個體化用藥能夠提高結腸癌的藥物療效Langreth,R.(2008),‘Imclone’sGeneTestBattle’,F,16MayK-ras基因型檢測不用西妥昔治療用西妥昔治療西妥昔治療治療成功當前23頁，總共83頁。個體化用藥降低結腸直腸癌治療費用-美國治療有效者平均每人節省60%費用40%療效不好的病人避免罕見副作用有效率沒有改變，為25%Langreth,R.(2008),‘Imclone’sGeneTestBattle’,F,16May進行Kras檢測不進行Kras檢測$22.800$38.000$97.022$156.554是否進行Kras檢測實行愛必妥個體化治療費用的比較$0$50,000$100,000$150,000$200,000平均治療費用/人平均治療費用/有效病人當前24頁，總共83頁。個體化用藥降低結腸直腸癌治療費用–我國西妥昔臨床用法：每周注射一次。初始量第一周400mg/m2，隨后每周250mg/m2。按中國人平均體表面積計算，第一次用7瓶（100毫克/瓶），以后每次用4瓶。4400元/瓶。首次量：4400×7=30800元；其后每次：4400×4=17600元。西妥昔停用指針為腫瘤進展（藥物治療無效，病情惡化）。西妥昔治療患者腫瘤無進展中位時間為16周，也即注射16次，合計費用為294800元。K-ras基因突變患者可平均節約30萬元。當前25頁，總共83頁。Hanetal.JClinOncology23(11),2006MutationWilt-typeMutationWilt-typeEGFR主要功能突變:19號外顯子：Glu746-Ala750缺失21號外顯子：Leu858Arg攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌患者對吉非替尼(gefitinib,TKI)療效更好當前26頁，總共83頁。19-21外顯子突變純合子19-21外顯子突變雜合子19-21外顯子野生純合子用TKI(gefitinib)治療用TKI(gefitinib)治療不用TKI(gefitinib)治療ECFR檢測根據非小細胞肺癌患者EGFR基因型應用吉非替尼(gefitinib,TKI)當前27頁，總共83頁。售價：550元/片。每天口服藥物費用550元，每月費用16500元。基因檢測EGFR無突變患者可節省1-6個月的藥費：16500元至99000元。個體化用藥降低非小細胞肺癌治療費用當前28頁，總共83頁。高血壓病n=422CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389ArgCYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly隨機分兩組CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389ArgCYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly25mg,bid12w125mg,bid12w25mg,bid12w50mg,bid12wn=14n=100n=104n=N=14n=91n=104常規治療個體化治療美托洛爾治療高血壓的個體化用藥A1A2A3B1B2B3當前29頁，總共83頁。前瞻性美托洛爾治療高血壓的個體化用藥研究根據CYP2D6和1受體基因型分組傳統治療組個體化治療組組別劑量組別劑量代謝中+反應強代謝低+反應強/中A1(n-14)25mgbidB1(n=14)12.5mgbid代謝強+反應強/中代謝中+反應中代謝弱+反應弱A2(n=100)B2(n=91)25mgbid代謝強/中+反應弱A3(n=104)B3(n=99)50mgbid當前30頁，總共83頁。A,常規治療B,個體化治療02468101214161820⊿SBP⊿DBPBloodpressuredecrease(mmHg)P=0.118P=0.009A1+A3B1+B3024681012141618⊿SBP⊿DBPBloodpressuredecrease(mmHg)

P=0.027P=0.001LiuJandZhouHH,2008美托洛爾治療高血壓的個體化用藥根據CYP26和1受體基因型調整劑量的個體化治療比均使用相同劑量的常規治療有更顯著的降壓療效；兩組中相同的基因型（A1與B1;A3與B3）,使用了相同的不同的劑量，在根據基因性選擇藥物的個體化治療組有比常規治療組有更顯著的降壓療效當前31頁，總共83頁。* ⊿SBPP=0.014vsA2;§ ⊿DBPP=0.014vsA2;

?⊿DBPP=0.034vsA2;

常規治療A組中，不同基因型使用同一劑量有不同的降壓療效20–16–12–8–4–0–BloodPressureDecrease(mmHg)

A1A2A3SBPDBP*§?25mg,bid美托洛爾治療高血壓的個體化用藥當前32頁，總共83頁。A、B兩組相同基因型（A3和B3），分別應用25和50mg，有不同的降壓療效*P<0.05§P<0.01BPReduction(mmHg)20–15–10–5–0–

*§B350mg,bidA325mg,bidSBPDBP美托洛爾治療高血壓的個體化用藥基因導向型治療組(12.5mgbid)舒張壓降低顯著高于常規治療組(25mgbid)

*20–15–10–5–0–

B112.5mg,bidA125mg,bidBPReduction(mmHg)SBPDBP當前33頁，總共83頁。個體化醫學Alifelong,individuallytailoredhealthcareapproachtothedetection,preventionandtreatmentofdiseasebasedonknowledgeofanindividual'sprecisegeneticprofile.當前34頁，總共83頁。風險分析篩選/診斷個體化醫學預測監測發病易感遺傳缺陷預后早期查出預測可能的發病過程預測對藥物的可能反應監測藥物反應和發病反復健康狀態無癥狀疾病狀態慢性疾病/接受治療狀態合理治療的適應病人分層/治療選擇有癥狀疾病狀態當前35頁，總共83頁。個體化醫學-基因組學醫學-21世紀醫學針對每個個體的基因譜，進行個體化的終身疾病檢測、預防和治療預警(Predictive)

疾病概率史-DNA序列定期體檢和血液帶白參數檢測預防(Preventive)

生活方式的改變和避免危險因素疫苗重點在療養個體化治療(Personalizedtherapy)

根據個體的獨特遺傳變異,選擇合適藥物和治療方案開發針對獨特遺傳變異人群的藥物參與(Participatory)

病人了解疾病并參與用藥選擇當前36頁，總共83頁。個體化用藥Theuseofinformationfromapatient’sgenotypetoselectthemostappropriatetherapyforadiseaseorcondition-therightdoseoftherightdrugtotherightpatientsattherighttime.Thefirstapplicableareainpersonalizedmedicine.當前37頁，總共83頁。個體化用藥新的醫學模式:個體化治療（PersonalizedTherapy），根據分子診斷提出治療方案診斷分子診斷-預測反應治療理想反應打破試誤醫學的循環當前38頁，總共83頁。個體化用藥-個體化醫學的先行領域病人A藥ADRB藥循證醫學病人分子診斷ADR目標藥個體化用藥健康體系循證醫學個體化用藥療效不同-浪費資源和時間常見和不可預知的藥物不良反應量體裁衣治療提高療效，減少不良反應當前39頁，總共83頁。把“試誤醫學”當做標準醫療模式是不完善的舊的醫學模式:反復嘗試，不斷摸索-“試誤醫學”（TrialandErrorMedicine）個體化用藥循證醫學：以群體數據為依據，對個體來說，仍為反復嘗試，不斷摸索，達到理想治療的過程當前40頁，總共83頁。中南大學湘雅醫學院的個體化藥物治療服務2004年10月中南大學湘雅三院成立個體化治療咨詢中心；2006年中南大學臨床藥理研究所成立個體化用藥基因檢測中心；2010年，衛生行政部門批準，中南大學成立有獨立法人資格的非贏利的湘雅醫學檢驗所。當前41頁，總共83頁。中南大學湘雅醫學檢測所個體化治療臨床服務增加劑量減少劑量換藥臨床診斷湘雅醫學檢測所遺傳變異分子診斷方案建議分子診斷書臨床醫生優化治療方案當前42頁，總共83頁。生物標記檢測藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)1馬拉維若(抗逆轉錄病毒藥)2EGFR表達等1Panitumab（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu過表達1西妥昔單抗4費城染色體陽性反應等1達沙替尼bFDA批準藥品說明書中的遺傳變異要求檢測推薦檢測有報告當前43頁，總共83頁。生物標記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT變異2硫唑嘌呤7UGT1A1變異2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡馬西平9尿素循環障礙(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突變等2華法林11VitK環氧化還原酶(VKORC1)變異

2華法林12家族性高脂蛋白血癥

LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD缺損2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韋FDA批準藥品說明書中的遺傳變異2*.在危險人群中檢測當前44頁，總共83頁。生物標記檢測藥物或代表藥15C-KIT表達3伊馬替尼甲磺酸16PML/RAR()表達(維甲酸受體反應/無反應)3維甲酸17UGT1A1變異等3尼羅替尼18CYP2C19突變3伏立康唑19CYP2C9突變3塞來昔布20CYP2D6變異3托莫西汀

21CYP2D6和其他變異3鹽酸氟西汀22第五對染色體長臂間隙基因缺損3來那度胺23DPD缺損3卡培他濱24EGFR表達3埃羅替尼25EGFR表達等3吉非替尼（頭頸癌）26G6PD缺損等3伯氨喹27NAT變異3異煙肼，馬利蘭28費城染色體陽性反應者3馬利蘭FDA批準藥品說明書中的遺傳變異當前45頁，總共83頁。藥品說明書FDA確認的與基因多態性基因藥物（具有相似劑量調整的藥物）CYP2C19伏立康唑、奧美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋CYP2C9塞來考昔、華法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、；曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達嗪、普羅替林、可待因

DPYD卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、異煙肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1華法林當前46頁，總共83頁。檢測基因檢測內容位點1EGRF信號蛋白(K-Ras)西妥昔、帕尼療效預測Condons12/132細胞色素氧化酶(CYP3A5)免疫抑制藥他克莫司起始劑量預測CYP3A5*33人類谷胱甘肽S轉移酶P1(GSTP1)順鉑、奧沙利鉑藥物毒性和療效預測GSTP1*B(A342G)4葡萄糖醛酸轉移酶(UGT1A1)伊立替康藥物毒性預測UGT1A1*28UGT1A1*65胸苷酸合酶(TYMS)5-氟尿嘧啶毒性與療效預測TYMS_2R/3R6胞苷脫氨基酶(CDA)吉西他濱骨髓抑制毒性反應預測CDA*37硫代嘌呤甲基轉移酶(TPMT)巰嘌呤、咪唑嘌呤毒性與療效預測TPMT*3C8表皮生長因子受體(EGFR)吉非替尼、埃羅替尼療效預測EGFR_I/D9人白細胞抗原(HLA)卡馬西平皮膚-粘膜毒性預測HLA--B*C1502/A10細胞色素氧化酶(CYP2D6)β1受體阻斷藥療效與劑量預測CYP2D6*1011β1腎上腺素受體(β1-R)β1R_Gly389Arg12細胞色素氧化酶(CYP2C9)--AT1受體阻斷藥療效與劑量預測華法令起始劑量及毒性反應預測VKORC1_1639G>A13維生素K環氧化物還原酶亞基1(VKORC1)CYP2C9*314血管緊張素轉化酶(ACE)ACEI類藥物療效與劑量預測ACE_I/D15細胞色素氧化酶(CYP2C19)氯吡格雷抵抗預測CYP2C19*2CYP2C19*3中南大學湘雅醫學檢驗所個體化治療檢測項目當前47頁，總共83頁。檢測基因檢測內容位點16乙醛脫氫酶(ALDH2)硝酸甘油療效預測(冠心病)exon12(G>A)17細胞色素氧化酶(CYP1B1)紫杉醇療效預測(乳腺癌)CYP1B1*318多藥耐藥基因(MDR1)紫杉醇、環孢霉素療效預測(卵巢癌、肝腎移植)MDR1-G2677T/AMDR1-CA3435TMDR1-T1236C19四氫葉酸還原酶(MTHFR)5-FU毒性預測(卵巢癌)、療效預測(胃癌)MTHFRC677T甲氨蝶呤毒性預測20二氫嘧啶脫氫酶(DPYD)5-氟尿嘧啶毒性預測(消化道癌)DPYD*2A卡培他濱毒性預測(復發乳腺癌)21胸苷酸合酶(TYMS)5-FU、雷替曲塞，培美曲塞，諾拉曲塞毒性與療效預測TYMS_2R/3R22X射線修復交叉互補基因1(XRCC1)鉑類：依托泊甙療效預測XRCC1(Ar399Gl)23細胞色素氧化酶(CYP2D6)他莫西芬療效預測CYP2D6*1024硫酸基轉移酶(SULT1A1)SULT1A1*225谷胱甘肽硫轉移酶A1(GSTA1)環磷酰胺療效預測GSTA1*B26有機陰離子轉運蛋白1B1(SLCO1B1)依立替康毒性預測多位點中南大學湘雅醫學檢驗所個體化治療檢測項目當前48頁，總共83頁。檢測方法的發現、確證和臨床應用提出生物靶標假說建立原型分子的分析方法確證候選生物靶標發現應用分析方法在臨床確證獲選靶標方法的精確性與開展體外診斷試驗試驗方法獲得批準取證確證向實驗室推廣審核結果的一致性市場臨床/實驗室培訓當前49頁，總共83頁。臨床常用治療窗較窄超過治療窗用藥風險增大藥物反應個體差異大沒有替代藥物可選需要PGx干預施行個體化治療的藥物當前50頁，總共83頁。男，56歲，高血壓，職員美托洛爾20mgbid;高血壓和交感神經高反應控制差基因檢測：1-Gly389Gly用藥指導：增大180%美托洛爾的劑量40mgbid;高血壓和交感神經高反應得到很好控制個案舉例當前51頁，總共83頁。個體化藥物治療臨床服務廣東福建安徽北京江西陜西重慶當前52頁，總共83頁。目標把藥物基因組學的知識的普及和應用納入公眾健康決策過程擴展發展中國家的遺傳藥理學和藥物基因組學知識運用遺傳藥理學和藥物基因組學為人們提供醫療服務為遺傳藥理學和藥物基因組學研究提供地區性基礎設施和平臺涉及104個國家,覆蓋78%世界人口當前53頁，總共83頁。104PGENIcountries;78%ofworldpopulation當前54頁，總共83頁。PGENIInternationalCenters當前55頁，總共83頁。結論個體化醫學是根據個體對特定疾病的易感性的基因變異而施行的早期預警、預防和一旦發病后根據藥物相關基因的變異實行個體化藥物治療。個體化治療是根據每個病人的遺傳結構實行分子診斷，選擇合適的藥物和劑量，優化治療方案，是個體化醫學的先行領域；藥物安全性是病人從個體化用藥首先受益的領域；惡性腫瘤是目前呼喚和最需要個體化藥物治療的一類疾病；癌癥靶向藥物治療的個體化用藥就是一個典型的成功例子；當前，雖然不是所有的藥物都能實行基因導向的個體化治療，對于前藥、安全藥物濃度范圍窄、以及作用靶點是重要分子或途徑的藥物個體化治療已經有顯著臨床應用意義；個體化用藥還是處于初始階段，為了推進個體藥物治療，在技術層面上需要更多大樣本、多中心、多因素、多基因的臨床試驗；同時也需要更精確、方便、低廉、快速的分子診斷技術和檢測方法。當前56頁，總共83頁。科技部藥物基因組學創新技術服務平臺臨床前藥物代謝動力學技術平臺

天然藥物篩選與安全性評價相關藥物基因組應用技術平臺

新藥臨床研究與遺傳變異相關藥物安全性評價關鍵技術平臺

個體化藥物治療基因檢測試劑盒研發與臨床應用技術平臺

重大疾病關聯分析與藥物基因組學研究技術平臺

藥物基因組應用技術平臺當前57頁，總共83頁。ChinesePharmacogenomics

Network當前58頁，總共83頁。藥物靶點發現藥物靶點確證先導化合物篩選化合物庫篩選上市先導化合物優化臨床前研究臨床試驗I/II/III期藥物基因組學遺傳藥理學基因組學研究發現、克隆表型分析（轉基因、基因敲除）

確定靶點（疾病模型）確定先導化合物評價ADMET優化設計臨床前研究臨床研究選擇更多、更好、針對性的靶點提高臨床試驗精確性預測效應和ADR針對特殊治療人群藥物基因組學已全面介入新藥研發的全過程當前59頁，總共83頁。鑒定靶標克隆編碼靶標的基因新靶標的發現和新藥開發以重組方式表達靶標合成優化的先導化合物先導化合物應用抑制劑篩選重組靶標靶標晶體結構和靶標/抑制劑復合物

臨床前試驗毒性和PK研究當前60頁，總共83頁。病人或動物模型功能基因組學全長cDNA文庫、基因表達譜蛋白質組及序列、蛋白質間相互作用應用PGx發現新靶標和開發新藥之六步敲除/轉基因小鼠功能基因組學、基因表達譜蛋白質組學、表達譜

與蛋白質序列抗體、RNAi等抑制劑建立化合物/天然物文庫供高通量分析組合化學重組蛋白之細胞表現系統。藥物設計、制劑

PK/PD,DNA芯片動物細胞水平藥理學評價生物信息學：藥物模擬、虛擬篩選藥效、藥理、藥代、安全性評價表達譜分析、蛋白質相互作用患者基因檢查與分層有效/無效者SNP譜表達譜分析比較發現疾病基因及靶點鑒定疾病基因及靶點化合物高通量篩選先導化合物優化臨床前試驗臨床試驗當前61頁，總共83頁。1ststep：探討疾病基因及其靶分子：(a)所用材料：(1)患病者及疾病模型動物；(2)功能基因組學；(3)全長cDNA文庫；(4)基因表達譜；(5)蛋白質組分析。(b)生物信息學：(1)表達譜(如芯片)分析；(2)蛋白質序列分析；(3)蛋白質與蛋白質相互作用之預測。2ndstep：鑒定疾病基因(a)蛋白質組學：(1)敲除小鼠；(2)蛋白過度表達；(3)功能基因組學；(4)轉基因小鼠分析；(5)抗體、RNAi等抑制劑；(6)基因表達譜；(7)蛋白質組之分析。(b)生物信息學：(1)表達譜(如芯片)分析；(2)蛋白質序列分析；

。3rdstep：高通量篩選(a)(1)建立化合物文庫供高通量分析；(2)組合化學；(3)建立天然物文庫供高通量篩選分析；(4)制造重組蛋白之細胞表現系統。(b)生物信息學及化合信息學包括：化合物數據庫，高通量數據庫及組合化學等等。應用PGx發現新靶標和開發新藥之六步當前62頁，總共83頁。4thstep：先導化合物優化(a)(1)藥物設計；(2)藥理藥效；(3)藥代；(4)DNA芯片由動物細胞水平進行藥理學評價；(5)代謝研究及制劑加工。(b)生物信息學：(1)藥物模擬（drugsimulation）；(2)虛擬篩選（virtualscreening）：例如癌細胞靶點有16種蛋白質，由35億分子於5~6個月，找到幾種化合物可抑制癌細胞生長。5thstep：臨床前試驗(a)藥效藥理：(1)藥物狀態，(2)毒性等安全試驗。(b)生物信息學：(1)預測蛋白質、蛋白質相互作用；(2)表達譜分析。6thstep：臨床試驗(a)(1)患者之基因檢查；(2)臨床試驗設計；(3)藥效評價(有效者及無效者，根據SNP分層分析)；(4)表達譜及藥物間之差異；(5)選擇患者；(6)安全性評價。(b)生物信息學：表達譜之分析。新藥上市應用PGx發現新靶標和開發新藥之六步當前63頁，總共83頁。1. 以基因蛋白質之結構尋找靶標藥物2.

以DNA芯片分析基因表達的變化，研究靶標藥物3.

以蛋白質生物芯片﹙proteinbiochip﹚分析與蛋白質結合分子之靶標藥物4.

個體化藥物（Order/Tailored-made藥物：因個人SNP差異引起的藥物反應差異而開發的適合個人的藥物應用PGx開發新藥的主要策略當前64頁，總共83頁。應用PGx開發新藥的策略根據靶標結構篩選與其結合的候選藥物：靶標如為細胞因子或生長因子的受體時，與其結合常可抑制細胞因子或生長因子的信號傳導；與細胞核內受體結合的藥物，可調控代謝。目前特別對功能末期的孤兒受體（orphanreceptor，其配體結構不明）的配體最受關注。以DNA芯片分析表達譜開發新藥：由芯片法分析正常人與病人的基因表達差異，探討討病人所具有的之有特異性的基因轉錄組(transcriptome)的抑制或活化作用，如化合物能抑制基因的轉錄，對基因有調控作用時，即可能成為治療疾病的藥物。用蛋白芯片對靶分子的高通量分析：用各種化合物點在芯片上，其上再加擬探討之酶。於芯片之化合物上，如有蛋白質量合即該化合物有可能為可抑制該酶之藥物。根據SNPs開發個體化治療藥物（Tailor-medemedicines).當前65頁，總共83頁。66核賽汀(Herceptin)-人源化單抗-個體化藥物乳腺癌細胞核賽汀治療效應：癌細胞死亡25%HER2+乳腺癌病人Her2+：核賽汀作用靶標Her2受體(人表皮生長因子受體2)當前66頁，總共83頁。67核賽汀(Herceptin)-源化單抗-個體化藥物乳腺癌細胞核賽汀治療效應：NOHer2-：核賽汀無作用靶標25%HER2+乳腺癌病人當前67頁，總共83頁。(1)曲妥株單抗與HER2陽性的癌細胞結合，刺激機體免疫系統，使循環中的自然殺傷細胞和巨噬細胞對腫瘤的識別能力增強機體免疫系統的自然殺傷細胞和巨噬細胞(2)曲妥株單抗還可拮抗生長因子對腫瘤細胞的調控，終止腫瘤細胞的生長和分化不用曲妥株單抗，癌細胞繼續生長和分化HER2陽性癌細胞核賽汀(Herceptin)-人源化單抗-個體化藥物當前68頁，總共83頁。FDA官員重視PGx在新藥研發中的作用“Pharmacogenomicsholdsgreatpromisetoshedscientificlightontheoftenriskyandcostlyprocessofdrugdevelopment,andtoprovidegreaterconfidenceabouttherisksandbenefitsofdrugsinspecificpopulations.Pharmacogenomicsisanewfield,butweintendtodoallwecantouseittopromotethedevelopmentofmedicines.”藥物基因組學是行在藥物發展崎嶇艱辛道路上的探照燈；是研究特殊人群用藥的奠基石。所以我們會竭盡所能致力于研究物基因組學這個全新領域以促進醫學發展。

-MarkMcClennan,M.D.FDACommissionerNov,2003當前69頁，總共83頁。FDA與藥物基因組學2002:提出PGx是資料提交的‘安全港’概念2003:發布藥企提交資料指導原則草稿

2004:PGx被確認為FDA通向未來的“重要途徑”中的關鍵機會多專業PGx評估小組組成.FDA受理“自主基因組學數據的提交(VoluntaryGenomicDataSubmission,VGDS)”2005設立基因組網站藥企指導原則最終規定發布當前70頁，總共83頁。被撤出市場的藥物適用癥毒性相關基因突變阿洛司瓊（Alosetron）腸道綜合癥缺血性結腸炎SLC6A4(羥色胺轉運體)阿司咪唑（Astemizole）變態反應QT延長CYP2J2,西立伐他汀（Cerivastin）高脂血癥橫紋肌溶解CYP2C8,SLCO1B1(陰離子轉運體1B1)西沙必利（Cisapride）胃十二指腸返流QT延長SCN5A(鈉離子通道亞單位基因),KCNQ1右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺動脈高壓CYP2D6,BMPR2(骨形態發生蛋白II型受體)羅非考昔(Rofecoxib,Vioxx)疼痛心臟猝死UDP-葡萄糖苷酸轉移酶:UGT2B7,UGT2B15特非那定（Terfenadine）變態反應QT,扭轉型室速KCNQ1(鉀離子通道基因)地來洛爾（Dilevalol）高血壓肝毒性UGT(2001,UK)舍吲哚(Sertindole)精神分裂癥QT,扭轉型室速KCN

(1998,UK)特羅地林（Terodiline）尿失禁扭轉型室性心動過速CYP2C19(1991,UK)1990-基因變異致嚴重毒性而從市場撤出的藥物PGx可避免新藥的臨床毒性和市場召回當前71頁，總共83頁。開發費用(M=百萬美元)NoPGx:$324M

WithPGx:$245M54413816031Pre-ClinPhase1Phase2Phase3Phase4FromOxagen2730489445PGx可降低新藥研發費用和開發周期當前72頁，總共83頁。DatafromCMRInternationalInstituteforRegulatoryScience2003各期臨床試驗中遺傳藥理學的應用確定新靶點（9）靶點多態性（13）ADR分層研究（7）PK/PD分層研究（12）藥物有效性

分層研究（9）藥物作用機制（13）I期II期III期IV期0123456789當前73頁，總共83頁。PGx在新藥研發中的作用根據病人的遺傳變異（基因型）分層，研究不同遺傳變異的病人的PK、治療效應和安全性評估藥物代謝酶不同基因型/表型的藥物代謝動力學參數，以便預估劑量尋找PK極端值、毒性、有效和無效受試者的遺傳差異，發現有意義的基因變異的結構和功能