第十九章中樞神經系統藥物的藥物代謝動力學演示文稿當前1頁，總共37頁。優選第十九章中樞神經系統藥物的藥物代謝動力學當前2頁，總共37頁。前言中樞神經系統藥物：鎮靜催眠藥抗癲癇藥抗抑郁藥抗精神病藥麻醉藥等。當前3頁，總共37頁。當前4頁，總共37頁。第一節鎮靜催眠藥1、巴比妥類2、苯二氮卓類（最常用）3、其他類苯二氮卓類，較巴比妥類安全，即使大劑量也不產生麻醉和中樞麻痹。其藥物代謝動力學受年齡、疾病狀態、合并用藥的影響較大，如肝臟疾病及老年人中CYP酶對此類藥物的代謝能力明顯降低，容易在體內蓄積，臨床應用中常需要監測血藥濃度。當前5頁，總共37頁。地西泮【體內過程】吸收存在肝腸循環，脂溶性高，易透過血腦屏障和胎盤屏障。活性代謝產物去甲西泮半衰期長（t1/2約80小時），消除慢，也存在肝腸循環，長期使用可致蓄積性中毒。分布地西泮血漿蛋白結合率在成人約為99%，地西泮在肝臟的消除與其蛋白結合率有關，臨床肝病患者起始劑量通常為常規劑量的1/3。代謝地西泮主要經肝臟CYP酶代謝，主要參與酶：CYP2C19和CYP3A4。排泄腎排泄。當前6頁，總共37頁。地西泮【藥物代謝動力學】二室模型t1/2為20-80小時。肝功能不良、嚴重腎功能不良者可使地西泮的t1/2明顯延長，慎用、監測血藥濃度。【體液藥物濃度測定】【藥物代謝動力學的藥物相互作用】1、CYP酶抑制劑與地西泮合用，可使地西泮t1/2增加，血漿清除率降低。如西咪替丁。2、結核三聯用藥（異煙肼、利福平、乙胺丁醇）可使地西泮的清除率增加，因利福平是肝藥酶誘導劑。3、靜脈注射肝素，因其與地西泮競爭血漿蛋白，可使地西泮游離藥物濃度增加150%-250%。當前7頁，總共37頁。第二節抗癲癇藥苯巴比妥【體內過程】1、吸收口服或肌注。2、分布體液中苯巴比妥的濃度依賴于體液PH以及蛋白濃度高低。易透過胎盤屏障。3、代謝與排泄主要經肝臟代謝及腎小管分泌清除。尿液PH可影響腎小管對苯巴比妥的重吸收，PH增加能促進藥物排泄。當前8頁，總共37頁。苯巴比妥【藥物代謝動力學】一般情況下，苯巴比妥臨床控制癲癇發作的有效血藥濃度為10-35微克/毫升。【體液藥物濃度測定】【藥物代謝動力學的藥物相互作用】1、本身為肝藥酶誘導劑，長期用可產生耐受性。2、苯巴比妥與地西泮等合用，可增強其鎮靜、催眠作用。3、CYP酶抑制劑（如丙戊酸那）可使苯巴比妥的血藥濃度升高。當前9頁，總共37頁。當前10頁，總共37頁。苯妥英鈉強堿性，刺激性大。【體內代謝】1、吸收口服，靜脈注射。堿性強，故不肌注。2、分布3、代謝肝臟代謝4、排泄堿化尿液能促進排泄？【藥物代謝動力學】治療濃度10-20微克/毫升，血藥濃度＞40微克/毫升發生中毒，致死濃度＞100微克/毫升。本藥藥動學個體差異大，應進行TDM。當前11頁，總共37頁。苯妥英鈉【體液藥物濃度測定】1、分光光度法2、氣相色譜法3、高效液相色譜法

可同時測多種抗癲癇藥物。【藥物代謝動力學的藥物相互作用】CYP酶抑制劑，如異煙肼、氟康唑，可使苯妥英鈉t1/2延長，血藥濃度升高，甚至發生蓄積中毒。苯妥英鈉可誘導肝藥酶，加速多種藥物代謝，使其藥效降低。保泰松、水楊酸、丙戊酸等通過競爭血漿蛋白結合部位，使血中游離苯妥英鈉濃度增加，作用增強。當前12頁，總共37頁。案例19-1當前13頁，總共37頁。卡馬西平廣譜抗癲癇藥口服劑型，無注射劑。主要經CYP3A4代謝，CYP2C8和CYP1A2頁參與。卡馬西平具有CYP酶誘導作用。有效治療血藥濃度4-12微克/毫升，潛在中毒濃度為12微克/毫升。【藥物代謝動力學的藥物相互作用】當前14頁，總共37頁。第三節抗抑郁藥丙咪嗪三環類抗抑郁藥腎臟為主要排泄器官。算話尿液可促進藥物排泄，堿化尿液可減少其排泄？？丙咪嗪及其代謝產物地昔帕明的血藥濃度與臨床療效有直接關系。研究表明，兩者總濃度至少在150ng/ml以上才能產生療效。注意：劑量加大的心臟毒性。當前15頁，總共37頁。第四節抗精神病藥典型抗精神病藥如氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇等。非典型精神病藥如氯氮平、奎硫平、奧氮平、利培酮等，作為一線藥物使用。本類藥不僅能阻斷DA受體，還能阻斷5-HT受體。對陽性癥狀和陰性癥狀均有改善作用。錐體外系等不良反應及催乳素水平升高的程度較輕，但可能引起體重增加、糖脂代謝障礙等。當前16頁，總共37頁。氯丙嗪當前17頁，總共37頁。氯丙嗪主要在肺和肝臟代謝，CYP2D6位其主要代謝酶。有研究表明，CYP2D6基因多態性可影響氯丙嗪血藥濃度。CYP2D6的基因型及其對酶活性的影響：CYP2D6的無效等位基因酶沒有活性，即PM表型，白種人發生率較高，為20%～25%，東方人發生率較低，一般＜1%CYP2D6代謝能力減弱的等位基因酶活性減弱，即慢代PM表型或IM表型。亞洲人(包括日本、韓國、中國和太平洋島國)含有CYP2D6*10的發生概率為33%～43%，但是在白種人中的概率卻很低，只有2%～5%［12-13］。CYP2D6代謝能力不變或增強的等位基因即UM表型。

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CYP2D6基因多態性對氯丙嗪的代謝有什么影響?

攜帶有CYP2D6代謝增強等位基因的患者，會更快速地代謝藥物，使血藥濃度下降過快而不能達到理想的治療效果。攜帶有CYP2D6代謝能力減慢基因的患者，藥物在體內的代謝速度減慢，從而使藥物發生蓄積，發生毒性反應的概率變大。對于需要通過CYP2D6進轉化的前藥，在缺乏CYP2D6基因的人群中會使藥物的療效降低;對于依賴CYP2D6進行轉化清除的藥物，在PM人群中的清除速度減慢容易發生毒性反應。因此，探討CYP2D6的基因多態性，對指導臨床合理用藥和個體化用藥具有重要的意義。當前19頁，總共37頁。當前20頁，總共37頁。第五節全身麻醉藥吸入麻醉藥靜脈麻醉藥當前21頁，總共37頁。丙泊酚注射液葡萄糖醛酸腎尿膽汁血液丙泊酚肝血漿蛋白95％1％1.6％【體內過程】當前22頁，總共37頁。【作用機制】

作用機制尚未闡明，目前認為主要是通過增強γ-氨基丁酸的作用，從而產生鎮靜、催眠與遺忘作用。丙泊酚注射液當前23頁，總共37頁。【藥理作用】1、中樞神經系統:起效迅速、誘導平穩、無肌肉不自主運動、咳嗽、呃逆等副作用，蘇醒快而完全，沒有興奮現象。

丙泊酚注射液當前24頁，總共37頁。【藥理作用】

丙泊酚有劑量依賴性抗驚厥作用。可降低腦血流量、腦氧代謝率和顱內壓，對顱內壓升高的患者，因伴隨有腦血流量減少，對患者不利。對急性腦缺血患者，因降低腦氧代謝率而具有腦保護作用。丙泊酚注射液當前25頁，總共37頁。【藥理作用】2、呼吸系統:對呼吸有明顯抑制作用，持續30～60s。3、心血管系統:對心血管系統有明顯抑制作用，且與患者年齡和注藥速度密切相關。4、其他影響:對肝、腎功能及腎上腺皮質功能無影響。丙泊酚注射液當前26頁，總共37頁。【臨床應用】

丙泊酚因蘇醒迅速而完全，持續輸注后不易蓄積，目前普遍用于麻醉誘導、鎮靜及麻醉維持。還適用于門診病人胃、腸鏡診斷性檢查、人流手術等短小手術的麻醉。也常用于手術后ICU病房病人的鎮靜。丙泊酚注射液當前27頁，總共37頁。ICU鎮靜

當作為對正在強化監護而接受人工通氣病人的鎮靜藥物使用時，建議持續輸注丙泊酚。輸注速率應根據所需要的鎮靜深度進行調節，通常0.3～0.4毫克/公斤/小時的輸注速率范圍，應能獲得令人滿意的鎮靜效果。丙泊酚注射液當前28頁，總共37頁。麻醉誘導用藥麻醉誘導丙泊酚(propofol）當前29頁，總共37頁。丙泊酚(propofol）胃鏡檢查無痛胃鏡檢查當前30頁，總共37頁。丙泊酚(propofol）ICU病房當前31頁，總共37頁。作用特點起效快,作用時間短:以2.5mg/kg靜脈注射時,起效時間為30-60秒,維持時間約10分鐘左右,蘇醒迅速。能抑制咽喉反射,有利于插管,很少發生喉痙攣。

當前32頁，總共37頁。給藥方式未稀釋的丙泊酚注射液能直接用于輸注。當使用未稀釋的丙泊酚注射液直接輸注時，建議使用微量泵或輸液泵，以便控制輸注速率。當前33頁，總共37頁。給藥方式丙泊酚注射液也可以稀釋后使用，但只能用5%葡萄糖注射液稀釋，存放于PVC輸液袋或輸液瓶中。稀釋度不超過1∶5（2mg/ml）。稀釋液應無菌制備，給藥前配制。該稀釋液在6小時內是穩定的。當前34頁，總共37頁。注意事項1．用藥期間應保持呼吸道暢通，備有人工通氣和供氧設備。2．癲癇病人使用丙泊酚可能有驚厥的危險。3．對于心臟，呼吸道或循環血流量減少及衰弱的病人，使用丙泊酚注射液與其它麻醉藥一樣應該謹慎。當