膽色素代謝與黃疸生物化學鐵卟啉類化合物在體內分解代謝產物的總稱.膽色素的定義膽紅素(主要)膽綠素膽素原Hb(80%)鐵卟啉酶類(20%)膽素一、膽紅素的生成血紅素膽綠素珠蛋白膽紅素(醇式)血紅蛋白O2血紅素加氧酶NADPH+H+膽紅素(酮式)COFe微粒體膽綠素還原酶NADPH+H+胞液網狀內皮系統非酯型膽紅素分子中雖含有羧基、羰基、羥基和亞氨基等極性基團，但由于膽紅素分子不是以線性四吡咯結構存在，而是通過分子內部形成6個氫鍵得以穩定，使膽紅素分子形成脊瓦狀的剛性折疊。膽紅素空間結構示意圖膽紅素是人體的一種內源性毒物極性基團包埋于分子內部，而疏水基團則暴露在分子表面，使膽紅素具有疏水親脂性質，極易透過生物膜。當透過血腦屏障進入腦組織，它能抑制大腦RNA和蛋白質的合成作用及糖代謝；與神經核團結合可產生核黃疸，干擾腦細胞的正常代謝及功能，故膽紅素是人體的一種內源性毒物。二、膽紅素的運輸膽紅素是非極性的脂溶性物質，在血液中以膽紅素-清蛋白(未結合膽紅素)形式運輸血漿[膽紅素-清蛋白]競爭性有機陰離子[清蛋白]↑[膽紅素]脂性膜細胞[膽紅素-脂類][膽紅素]血漿膽紅素-清蛋白的濃度變化關系意義：●增加膽紅素的水溶性，利于運輸●限制膽紅素自由透過生物膜，避免其對細胞的毒性(如膽紅素腦病或核黃疸)清蛋白分子有膽紅素高和低親和力部位每升血漿的清蛋白結合342～427.5μmol而血漿膽紅素濃度1.7～17.1μmol/L(0.1～1mg/dl)正常人尿中無未結合膽紅素,Why?三、膽紅素在肝中的轉化1、肝細胞對膽紅素的攝取2、膽紅素在肝細胞中的結合3、肝細胞對膽紅素的排泄（一）肝細胞對膽紅素的攝取未結合膽紅素清蛋白膽紅素胞膜特異受體攝取Y蛋白或Z蛋白復合物肝血竇尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶（二）膽紅素在肝細胞中的結合膽紅素-Y蛋白或膽紅素-Z蛋白運至滑面內質網后進入本階段UDPGUDPG脫氫酶UDPGA2NAD+2NADH+2H+UDPGT膽紅素可與下列分子或基團進行結合反應葡萄糖醛酸基雙葡萄糖醛酸膽紅素(70%～80%)單葡萄糖醛酸膽紅素(20%～30%)葡萄糖木糖硫酸甲基乙酰基甘氨酸占2%～3%(結合膽紅素)反應部位:肝、腎、腸粘膜有利于排泄可消除其毒性（三）肝細胞對膽紅素的排泄肝細胞中結合膽紅素毛細膽管逆濃度梯度的主動轉運機理仍不清楚四、膽紅素在腸道中的變化及膽色素的腸肝循環

d-尿膽素原中膽素原糞膽素原葡萄糖醛酸膽紅素膽紅素葡萄糖醛酸+2H+4H+6H+12H腸道細菌+8H-2Hd-尿膽素l-尿膽素糞膽素膽素(有色)尿膽素原糞膽素原尿膽素糞膽素膽素原(無色)l:無旋光d:右旋膽紅素在腸道中的變化（還原）中膽素原10～20%膽素原門靜脈重新吸收膽素原膽素排泄80%～90%生理意義膽素原可大部排出膽素原的腸肝循環體循環每天排0.5～4mg原型血紅蛋白血紅素膽綠素膽紅素球蛋白NADPH+H+膽紅素清蛋白復合物血液膽紅素Y,Z蛋白膽紅素-Y,Z蛋白葡萄糖醛酸膽紅素酯膽素原膽素排泄葡萄糖醛酸膽紅素膽紅素膽素原尿膽素FeNADPH+H+COO2網狀內皮系統UDPGA肝葡萄糖醛酸膽素原腸肝循環腸管滑面內質網五、高膽紅素血癥與黃疸正常成人血清膽紅素為1.7～17.1μmol/L游離膽紅素占80%結合膽紅素占20%高膽紅素血癥(黃疸)隱性黃疸:17.1～34.2μmol/L,肉眼難于覺察顯性黃疸:＞34.2μmol/L(2mg/dl)根據發病機制黃疸可分三類游離膽紅素與結合膽紅素的區別游離膽紅素結合膽紅素水中溶解度小大與葡萄醛酸結合未結合結合經腎隨尿排出不能能通透細胞膜對腦的毒性作用大無與重氮試劑反應慢或間接反應迅速、直接反應直接膽紅素、肝膽紅素別名間接膽紅素、血膽紅素各種黃疸時血、尿、糞的改變血清膽紅素總量＜1mg/dl＞1mg/dl＞1mg/dl＞1mg/dl結合膽紅素0~0.8mg/dl↑↑↑游離膽紅素＜1mg/dl↑↑↑尿三膽尿膽紅素——++++尿膽素原少量↑不定↓尿膽素少量↑不定↓糞便顏色正常深變淺或正常陶土色完全阻塞時指標正常溶血性肝細胞性阻塞性肝細胞性黃疸時糞便顏色變淺原因少量進入腸道的膽紅素在腸道形成膽素原，被吸收入肝后，因肝細胞排泄功能損傷，難以再入腸道，故大部分逆流入血，尿色加深，糞中膽素原和膽素減少，糞便顏色變淺。膽汁酸的代謝生物化學膽汁肝細胞分泌的液體，含有膽汁酸鹽、膽色素、膽固醇、卵磷脂(占固體成分50%～70%)粘蛋白、酶、尿素和無機鹽等。分肝膽汁和膽囊膽汁分泌液排泄液膽汁酸鹽與脂類消化有關。將某些代謝物和生物轉化的產物輸送到腸道排出。膽汁酸的分類一、膽汁酸的分類初級膽汁酸：肝細胞以膽固醇為原料，合成的膽汁酸次級膽汁酸：初級膽汁酸在腸道中受腸菌作用生成的膽汁酸游離膽汁酸結合膽汁酸：與甘氨酸或牛磺酸結合膽酸鵝脫氧膽酸游離膽汁酸結合膽汁酸初級膽汁酸膽酸甘氨膽酸牛磺膽酸鵝脫氧膽酸甘氨鵝脫氧膽酸牛磺鵝脫氧膽酸次級膽汁酸脫氧膽酸甘氨脫氧膽酸牛磺脫氧膽酸石膽酸甘氨石膽酸牛磺石膽酸膽汁酸的分類（一）初級膽汁酸的生成

------清除膽固醇的主要方式合成部位：肝細胞微粒體、胞液關鍵酶：膽固醇7α-羥合成原料：膽固醇化酶二、膽汁酸的代謝膽固醇7α羥膽固醇7α羥4膽固烯3酮3α,7α,12α三羥5β膽烷酸膽酰CoA膽酸7α，12α二羥4膽固烯3酮鵝脫氧膽酰CoA鵝脫氧膽酸3α,7α二羥5β膽烷酸1.游離型初級膽汁酸的合成HOOHOH7123HCONHCH2COOHHOOHOH7123HCONHCH2CH2SO3HHOOHOH7123HCO-SCoA甘氨酸CoASH牛磺酸CoASH2.結合型初級膽汁酸的生成甘氨膽酸牛磺膽酸膽酸HOOH73HCO-SCoAHOOH73HCONHCH2COOHHOOH73HCONHCH2CH2SO3H甘氨酸CoASH牛磺酸CoASH2.結合型初級膽汁酸的生成甘氨鵝脫氧膽酸牛磺鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸初級結合型膽汁酸（部分）（二）次級膽汁酸的生成隨膽汁入腸,腸菌作用水解牛磺酸甘氨酸初級游離型膽汁酸次級游離型膽汁酸7α羥基腸菌作用(脫氧膽酸與石膽酸)HO73HCOOHHOOH7123HCOOH脫氧膽酸石膽酸三、膽汁酸的腸肝循環

排入腸道的膽汁酸（包括初級、次級、結合型與游離型）中約95%以上被重吸收入血，其余的隨糞便排出。結合型膽汁酸在小腸下端被主動重吸收。腸道中的石膽酸（約為5%）由于溶解度小，一般不被重吸收，直接隨糞便排出。正常人每日約有0.4～0.6g膽汁酸隨糞便排出。由腸道重吸收的膽汁酸（初級的和次級的、結合型的和游離型的）經門靜脈重新回到肝臟，在肝細胞內，將游離型膽汁酸再重新合成為結合膽汁酸，并同新合成的結合膽汁酸一同再隨膽汁排入腸道，這一過程稱為“膽汁酸的腸肝循環”。(95%～97%)膽固醇結合膽汁酸(門靜脈)被動吸收主動吸收水解脫羥排泄膽汁酸的腸肝循環(0.4～0.6g/d)(合成0.4～0.6g/d)3%～5%生理意義膽汁酸可反復利用每日需12～32g代謝池3～5g/d(膽道)（一）促進脂類的消化吸收四、膽汁酸的生理功能（二）抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁酸有親水基團:羥基,羧基,磺酰基膽汁酸有疏水基團:烴核,甲基因此可降低脂和水相之間的表面張力可助于脂類的消化,吸收和維持膽汁中膽固醇的溶解膽汁中膽汁酸鹽和磷脂酰膽堿,可防止膽固醇結晶沉淀形成結石甘氨膽酸的構象式（三）其它1、膽汁酸濃度對膽汁酸生成的限速酶——7α-羥化酶和膽固醇合成的限速酶——HMG-CoA還原酶均有抑制作用,進入肝的膽汁酸可同時抑制這兩種酶的活性。2、增加鐵、鈣的吸收。3、抑菌和刺激黏液分泌。4、影響大腸黏膜細胞對水和電解質的吸收。5、促進大腸運動。肝的生物轉化作用生物化學一、生物轉化的概念與意義（一）生物轉化的定義一些非營養物質在體內的代謝轉變過程稱為生物轉化(biotransformation)。（二）生物轉化的對象內源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營養物質（四）生物轉化的意義對體內的非營養物質進行轉化，使其滅活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質的溶解度增加，易于排出體外。（三）生物轉化的主要場所肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉化功能。※肝的生物轉化作用≠解毒作用反應類型的多樣性解毒與致毒的兩重性（五）生物轉化作用的特點轉化反應的連續性第二相反應第一相反應（一）第一相反應氧化反應還原反應水解反應二、生物轉化的反應主要類型（二）第二相反應結合反應參與肝生物轉化的酶類酶類輔酶或結合物細胞內定位第一相反應氧化酶類細胞色素P450NADPH,O2內質網胺氧化酶黃素輔酶線粒體脫氫酶類NAD+線粒體或胞液還原酶類NADH或NADPH內質網水解酶類胞液或內質網

參與肝生物轉化的酶類酶類輔酶或結合物細胞內定位第二相反應轉葡糖醛酸酶UDPGA內質網轉硫酸酶PAPS胞液谷胱甘肽轉硫酶GSH胞液或內質網乙酰基轉移類乙酶CoA胞液酰基轉移酶Gly線粒體甲基轉移酶SAM胞液或內質網

(一)氧化反應---最常見微粒體依賴P450的加單氧酶系又稱混合功能氧化酶系RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O苯胺苯胲對氨基苯酚RCH2NH2+O2+H2O胺氧化酶RCHO+NH3+H2O22.線粒體單胺氧化酶(MAO)系:存在于肝細胞線粒體中,屬黃素蛋白酶3.醇脫氫酶系與醛脫氫酶系:CH3CH2OHCH3CHO醇脫氫酶NAD+NADH+H+醛脫氫酶H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH存在于肝細胞胞液及微粒體中(二)還原反應參與還原反應的酶主要有:硝基還原酶偶氮還原酶酶存在于肝微粒體中酯解H2O(三)水解反應乙酰水楊酸羥基水楊酸水楊酸酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒體結合反應葡萄糖醛酸結合反應硫酸結合反應酰基化反應GSH結合反應(略)甘氨酸結合反應(略)甲基化反應(略)(四)第二相反應-----結合反應一些非營養物質的極性基團能與基團結合，使其生物活性、分子大小、溶解度等發生改變。葡萄糖醛酸基轉移酶(UDPGT)1.葡萄糖醛酸結合反應—最普遍UDPGAUDP肝微粒體肝微粒體苯甲酸苯酚苯-β-葡萄糖醛酸苷(醚型)苯甲酰-β-葡萄糖醛酸苷(酯型)COOHPAPSPAP2.硫酸結合反應OHO3SOOHO硫酸轉移酶雌酮雌酮硫酸酯CH3CO~COA乙酰轉移酶COASH3.酰基化反應氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺NH--CCH3SNH2OOO溶解度反而↓4、甲基結合反應酶：轉甲基酶甲基供體：SAM底物：胺類活性物質5、谷胱甘肽結合反應6、甘氨酸結合反應三、影響生物轉化作用的因素年齡性別誘導物疾病肝在物質代謝中的作用生物化學肝臟的特點占體重的2.5%,為人最大的腺體雙重的血液供應：肝動脈、門靜脈兩條輸出通道：肝靜脈、膽道含豐富的血竇。含亞細胞結構多、有數百種酶，號稱“人體化工廠”參與代謝，具有分泌、排泄和生物轉化功能一、肝在糖代謝中的作用作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞的能量供應。糖異生、