新生兒敗血癥診療(zhěnliáo)進展曾建軍(jiànjūn)第一頁，共二十六頁。新生兒敗血癥發病率占活產(huóchǎn)嬰兒0.1-1%占極低出生體重兒16.4%長期住院者可達30%病死率10%-50%存活者可留有后遺癥第二頁，共二十六頁。根據(gēnjù)發生時間，分：早發敗血癥（Early-onsetsepsis,EOS）發病時間在生后72h內，常與產前、產程中感染有關(yǒuguān)晚發敗血癥（Late-onsetsepsis,LOS）發病時間在出生72h后，常為醫院感染或社區獲得性感染第三頁，共二十六頁。一、新生兒敗血癥的危險(wēixiǎn)因素1.EOS：Martius等研究顯示：母親：有流產(liúchǎn)史血WBC>15×109/L胎膜早破>18hCRP>1.5mg/L體溫>38℃產前用過抗生素絨毛膜羊膜炎子宮內膜炎新生兒：低Apgar評分低胎齡（足月兒發生率0.6%。<28w16.6%）顱內出血第四頁，共二十六頁。以色列新生兒協作網對VLBWIEOS危險因素(yīnsù)研究發現：孕婦缺乏產前保健胎膜早破>24h不伴羊膜炎或伴羊膜炎經過產房復蘇(fùsū)均與EOS有關而產前母親使用皮質激素如胎膜早破和羊膜炎同時存在，其危險度是單獨存在時的8倍第五頁，共二十六頁。LOS:常見于NICU中心靜脈插管的新生兒，特別是出生體重（BW）<1000g、全腸道外營養、機械通氣者獨立危險因素：①母親性病②胎盤早剝③BW<1500g④使用腸道外營養⑤經皮下留置(liúzhì)導管⑥中心靜脈插管⑦機械通氣第六頁，共二十六頁。二、新生兒敗血癥的病原菌我國：葡萄球菌為主其次大腸埃希菌GBS少見(shǎojiàn)隨著抗生素的普遍應用：條件致病菌逐漸增加耐藥菌株明顯增多有多重耐藥趨勢第七頁，共二十六頁。凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）主要見于早產兒，尤其是長期動/靜脈(jìngmài)置管者金葡菌：皮膚化膿性感染大腸埃希菌：產前或產時感染氣管插管機械通氣患兒以G-桿菌為主：銅綠、肺克、沙雷等。第八頁，共二十六頁。變遷(biànqiān)隨著使用的抗生素種類(zhǒnglèi)的變化，近十幾年病原菌有很大變遷。在G+中CNS不斷增加，國內報道占16.7%-69%金葡菌和大腸埃希菌構成比下降第九頁，共二十六頁。三、新生兒敗血癥早期診斷(zhěnduàn)指標血培養是診斷敗血癥的金標準，但不能即刻出結果有些患兒用過抗生素不能作為早期診斷的指標。WBC計數(jìshù)、中性粒細胞分類、CRP升高均非敗血癥特有。第十頁，共二十六頁。1、降鈣素原（PCT）是一種降鈣素前體，糖蛋白，在肝臟中產生正常人血漿中測不到感染后：1-1000ug/L產生與急性相蛋白產生過程相似升高與細菌感染相關全身細菌感染/敗血癥患兒血漿PCT升高病毒感染或細菌定植PCT正常或輕度升高特異(tèyì)度、敏感度、預測值均優于CRP、白介素6、和WBC計數第十一頁，共二十六頁。1、降鈣素原（PCT）新生兒生后第1天PCT可生理性增加(zēngjiā)，峰值在生后18-30h，42-48h恢復正常動物實驗：注射內毒素后2h血漿中即可測到PCT，12h達峰值，可為正常值的100倍以上而CRP在感染后12h增高，峰值在20-72h感染控制后：PCT在2-3d降至正常CRP在3-7d才降至正常第十二頁，共二十六頁。1、降鈣素原（PCT）敗血癥休克患兒PCT顯著增高，與器官衰竭的嚴重程度和病死率相關治療24h后PCT水平下降提示預后較好全身細菌感染/敗血癥時血漿PCT升高早于體溫、WBC計數及CRP等指標的變化被用作全身嚴重感染的一個重要(zhòngyào)的早期診斷和判斷療效的指標但：新生兒生后3d內波動范圍較大，在EOS的診斷價值有限第十三頁，共二十六頁。2.細胞因子白介素（IL）和腫瘤壞死因子等細胞因子是全身感染的重要炎癥介質IL-6在感染后60min內釋放，敗血癥癥狀出現前2d即明顯升高，可作為(zuòwéi)早期診斷指標土耳其學者研究發現：PCT和TNF-α在診斷新生兒敗血癥時敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、診斷價值均高于CRP、IL-6、IL-8第十四頁，共二十六頁。3.α間抑制(yìzhì)蛋白（IaIp）與絲氨酸蛋白酶抑制劑相關，主要(zhǔyào)在肝臟合成在抗炎和感染調節中起重要作用成人敗血癥時其血漿水平與病死率成反比與胎齡、日齡無關新生兒敗血癥時明顯降低抗生素治療4-12h后逐漸增高血培養陽性組IaIp明顯低于血培養陰性組當臨界值定為177mg/L時，其敏感度為89.5%，特異度為99%，陽性預測值95%，陰性預測值98%第十五頁，共二十六頁。4.其他(qítā)可溶性細胞間黏附因子1（sICAM-1）通用引物16SrRNA基因PCR：印度學者證實，其在抗生素治療前與血培養結果相比，其敏感度和特異度均在96%以上，可為敗血癥提供早期敏感的病原學診斷依據。有核紅細胞數：生后早期有核紅細胞數增加(zēngjiā)是對宮內直接暴露于炎性介質的反映，其釋放與宮內炎癥、臍血IL-6水平密切相關，與酸堿度、EPO、皮質醇水平無關，對EOS有診斷意義。第十六頁，共二十六頁。四、新生兒敗血癥的治療(zhìliáo)1.抗生素治療：理想方法：根據血培養和藥敏選用抗生素。但細菌(xìjūn)培養不能很快出結果流調：我國新生兒敗血癥病原菌以葡萄球菌占第1位，其中以CNS為主。而CNS對青霉素、氨芐西林、苯唑西林、紅霉素等普遍耐藥，對頭孢曲松、頭孢唑林耐藥率有增高趨勢，雖對萬古霉素高度敏感，但已有耐萬古霉素的腸球菌檢出第十七頁，共二十六頁。CNS感染可首選鄰氯西林，萬古霉素應在有病原學依據的前提(qiántí)下應用耐甲氧西林的CNS（MRCNS）及耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染對多種抗生素耐藥，對萬古霉素敏感，對阿米卡星、慶大霉素、利福平、四環素、氧氟沙星部分敏感，但新生兒不用。僅萬古霉素可作為MRCNS和MRSA感染的首選藥物第十八頁，共二十六頁。對不產超廣譜β內酰胺酶（ESBLs）的革蘭氏陰性桿菌感染可使用(shǐyòng)頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松等三代頭孢菌素。對產ESBLs者可用添加增效劑的復方劑型，如頭孢哌酮/舒巴坦等，或選用其他對ESBLs穩定的抗生素，如亞胺培南、美洛培南等，但不作為一線藥。第十九頁，共二十六頁。2.治療(zhìliáo)進展IVIG：20世紀80年代有大量有效性的報道但1994年美國新生兒協作網的研究表明IVIG不能減少醫院感染的發生率，對抗感染的益處仍不確定由于MRCNS是LOS的主要病原菌，從葡萄球菌抗體滴度高的供體血中提取(tíqǔ)免疫球蛋白（INH-A21）用于LOS的預防和治療。美國對1983例BW500-1250g的早產兒進行多中心研究，發現給藥組金葡菌敗血癥和念珠菌感染的機會減少，病死率降低，但差異無統計學意義第二十頁，共二十六頁。嚴重(yánzhòng)感染的新生兒迅速消耗骨髓儲存池內有限的骨髓集落刺激因子（BM-CSF），出現粒細胞減少。BM-CSF可升高中性粒細胞的絕對值，增強其趨化作用、吞噬作用(tūnshìzuòyònɡ)和呼吸爆發反應當胎齡<32周的新生兒出現中性粒細胞減少（<1.7×109/L）或有出生后中性粒細胞減少的風險時，預防性給予粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）可預防感染第二十一頁，共二十六頁。益生菌早產兒經常接受抗生素治療，易造成腸道菌群失調，增加敗血癥和NEC的危險性喂養不耐受：益生菌通過改善腸道對喂養的耐受性而改善營養狀況，減少對腸道外營養的需要，還可抑制腸道內病原菌的生長，增加腸道黏膜(niánmó)對細菌及其產物的屏障作用，上調保護性免疫作用可能降低敗血癥、NEC發生率和抗生素的使用率但對此觀點國外學者仍有爭議第二十二頁，共二十六頁。活性蛋白(dànbái)C新生兒敗血癥常有凝血功能障礙，導致多器官功能衰竭活性蛋白C可抑制凝血酶產生而改善循環(xúnhuán)可降低嚴重敗血癥患兒的病死率有出血的不良反應第二十三頁，共二十六頁。療程(liáochéng)抗生素療程一般10-14d對于懷疑敗血癥但血培養無細菌生長、不伴腦膜炎者可適當縮短抗生素療程印度比較(bǐjiào)4d和7d不同抗生素療程對血培養陰性的可疑新生兒敗血癥的影響，發現兩種方法在改善癥狀方面沒有差別第二十四頁，共二十六頁。第二十五頁，共二十六頁。內容(nèiróng)總結新生兒敗血癥診療進展。發病時間在出