溶血性貧血的診斷思路2016年6月溶血性貧血關鍵詞：溶血貧血網織紅細胞黃疸重要參數(shù)：病史，家族史MCV紅細胞形態(tài)抗人球蛋白試驗特殊檢查形態(tài)學分類——骨髓增生分類——病因分類溶血性疾病患者的共同特點一般檢查黃疸，皮膚蒼白其他體檢發(fā)現(xiàn)脾大，重癥的先天性病例可以有顱骨膨隆血紅蛋白水平從正常到嚴重降低MCV,MCH通常升高網織紅細胞升高膽紅素升高（非結合膽紅素在總膽紅素中的比例超過80%）LDH升高（血管內溶血時可達正常的10倍）結合珠蛋白減少到缺如（如果溶血部分發(fā)生在血管內）尿和血漿的血紅蛋白血管內溶血時升高骨髓代償增生臨床表現(xiàn)急性：見于異型輸血短期大量溶血致腰背、四肢酸痛伴頭痛、高熱，重者引起周圍循環(huán)衰竭、急性腎功能衰竭、骨髓再障危象慢性：貧血、黃疸、脾腫大高膽紅素血癥并發(fā)膽石癥和肝損慢性血管內溶血可有含鐵血黃素尿取決于溶血過程的緩急和溶血的主要場所尿膽紅素（–）尿膽原（+）糞（尿）膽原結合膽紅素網狀內皮系統(tǒng)大量溶血血紅蛋白刺激造血系統(tǒng),網織紅細胞>5%血液總膽紅素其中非結合膽紅素比值80%以上+結合珠蛋白溶血性黃疸的發(fā)病機理過剩的膜膽固醇RBC包涵體衰老的RBC補體包被的RBC抗體包被的RBC堅硬的RBC脾臟與溶血溶血性貧血的分類細胞本身缺陷細胞外因素遺傳性血紅蛋白病酶疾病膜-細胞骨架缺陷家族性（不典型））溶血尿毒綜合征獲得性陣發(fā)性血紅蛋白尿癥（PNH）機械性破壞（微血管病性）毒素藥物感染自身免疫血管內溶血VS血管外溶血機械性心臟瓣膜修復術行軍性血紅蛋白尿毛細血管病彌散性血管內凝血（DIC）血栓性血小板減少性紫癜（TTP）溶血性尿毒癥綜合征（HUS）免疫性急性溶血性輸血反應陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）感染瘧疾梭狀芽胞桿菌敗血癥血管內溶血鐵丟失血管外溶血鐵沉積溶血性貧血的實驗室診斷確定溶血性貧血的存在確定主要的溶血部位確定溶血病因紅細胞破壞過度RBC壽命縮短↓游離Hb↑血清結合珠蛋白↓血漿高鐵血紅白蛋白檢測+Hb尿+尿含鐵血黃素試驗（Roustest)+尿卟啉檢測+血清間接膽紅素↑尿膽原+紅細胞代償增生外周血出現(xiàn)有核紅網織紅細胞↑↑點彩、多彩RBC、RBC碎片、球形紅細胞Howell-Jolly小體、Cabot’sring骨髓紅系增生明顯活躍粒比紅倒置確定溶血性貧血的存在確定溶血的部位血管內溶血血管外溶血病因病程貧血、黃疸肝、脾大獲得性多見急性多見常見少見遺傳性多見常為慢性，急性加重常見常見紅細胞形態(tài)學改變少見常見紅細胞脆性改變變化小多有改變血漿游離Hb常>100mg/L輕度升高血清結合珠蛋白↓↓↓血漿高鐵血紅素白蛋白復合物常出現(xiàn)/輕者可不出現(xiàn)不出現(xiàn)含鐵血黃素尿慢性者可見（-）血紅蛋白尿常見無/輕度骨髓再障危象少見急性溶血加重時可見確定溶血病因病史，家族史MCV紅細胞形態(tài)抗人球蛋白試驗特殊檢查一、病史，家族史血管內溶血的疾病和臨床表現(xiàn)起病病程主要機制適合的診斷手段解釋血型不合輸血突發(fā)幾乎都是ABO不相容重復交叉配血陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)伴有急性發(fā)作的慢性過程補體介導的CD59（-）紅細胞的破壞流式細胞學提示紅細胞CD59（-）任何途徑的補體激活都可以造成急性發(fā)作陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥(PCH)急性正常紅細胞的免疫性溶血檢測Donath-Landsteiner抗體常由病毒感染誘發(fā)敗血癥極速產氣莢膜梭狀芽胞桿菌產生的外毒素血培養(yǎng)其他微生物也可致病微血管病性急性或慢性紅細胞碎片外周血涂片紅細胞形態(tài)病因很多，包括內皮細胞損傷、血管瘤、人工心臟瓣膜等等行軍血紅蛋白尿突發(fā)機械破壞病史采集蠶豆病急性G6PD缺陷的衰老紅細胞的破壞G6PD檢測進食大量蠶豆誘發(fā)，但也可以因感染或藥物誘發(fā)獲得性免疫性溶血性貧血的分類抗體類型臨床分類冷抗體型主要是IgM，最適合溫度4–30°C溫抗體型主要是IgG最佳溫度37°C或混合孵育原發(fā)性CADAIHA（特發(fā)性)繼發(fā)病毒感染EBVCMV其他HIV病毒疫苗繼發(fā)于其他感染支原體感染陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥繼發(fā)于其他疾病Waldenstrom’s病淋巴瘤SLECLL其他惡性腫瘤慢性炎癥疾病(如IBD)異基因HSCT后繼發(fā)于藥物：藥物誘發(fā)的溶血性貧血小部分(如來那度胺)大部分：目前最常用的罪魁禍首藥物是頭孢替坦、頭孢曲松、氧哌嗪青霉素藥物依賴型：只有當藥物存在時，抗體才破壞紅細胞不依賴藥物型：即使藥物不存在，抗體也會破壞紅細胞（如甲基多巴）G6PD人群發(fā)生臨床溶血的危險因素確定的危險因素可能的危險因素疑似的危險因素抗瘧藥伯氨喹啉對氨基雙苯砜/氯丙胍a氯喹奎寧磺胺類藥/砜類磺胺甲基異惡唑其他對氨基雙苯砜柳氮磺胺吡啶磺胺類藥磺胺異惡唑磺胺噠嗪抗菌素/抗生素磺胺甲基異惡唑萘啶酸硝基呋喃妥因硝噻噠唑環(huán)丙沙星諾氟沙星氯霉素p-對氨水楊酸退燒藥/鎮(zhèn)痛劑乙酰苯胺苯偶氮毗胺大劑量乙酰水楊酸(>3g/d)乙酰水楊酸(<3g/d)對乙酰氨基酚乙酰對氨苯乙醚其他萘亞甲基藍拉布立酶維生素K類似物抗壞血酸(>1g)阿霉素二丙苯磺胺二、MCV三、紅細胞形態(tài)改變-溶血紅細胞形態(tài)改變-溶血病因的提示形

態(tài)原

因疾

病球形細胞膜缺失遺傳性球形紅細胞增多癥，免疫性溶血性貧血靶形細胞紅細胞表面積和容積比例增加血紅蛋白疾病：地中海貧血；血紅蛋白S,血紅蛋白C；肝病裂細胞膜創(chuàng)傷性破壞微血管病、血管內修復鐮刀狀細胞血紅蛋白S聚合鐮狀細胞綜合癥棘狀細胞膜脂類異常嚴重肝病黏合細胞存在IgM抗體冷凝集素病Heinz小體血紅蛋白沉淀血紅蛋白不穩(wěn)定、氧化劑中毒四、抗人球蛋白試驗直接試驗間接試驗敏感的單克隆抗體的特異性凝膠法(Geltest,GT(1)IgG+C3型,最常見,溶血嚴重。(2)IgG型,約占16%,具有抗Rh系統(tǒng)、抗e或c抗原特性,患者血型易誤診為AB和Rh-型。常見于繼發(fā)性AIHA,溶血不重。(3)補體型,約占25%,較常見于急性型,溶血輕。(4)IgM型,可致血管內及血管外溶血。(5)混合型,較少見,以IgG+IgM+C3型溶血最重。流式細胞術檢測紅細胞表面抗體五、特殊檢查血紅蛋白電泳紅細胞滲透脆性，24小時溫育脆性試驗、自溶試驗及酸化甘油溶血試驗，流式細胞儀測定ENA結合酶熒光斑點試驗，G-6-PD活性酸溶血試驗和蔗糖水試驗,流式細胞儀檢測GPI—聯(lián)接蛋白（FLAER）蛋白質化學結構分析和（或）基因分析或DNA堿基序列分析外周血形態(tài)紅細胞滲透脆勝血紅蛋白電泳β地貧γ、δ、ε和β珠蛋白基因組成“β基因族”，自父母雙方各繼承1個β珠蛋白基因合成足夠的β珠蛋白鏈。

重型

明顯改變明顯減低

HbF（α2γ2）多>0.80

中間型

明顯改變減低HbF多>0.40輕型

輕度改變正常或減低HbA2（α2δ2）

（0.035～0.060），HbF正常

α地貧ζ和α珠蛋白組成“α基因族”。正常人自父母雙方各繼承2個α珠蛋白基因（αα/αα）合成足夠的α珠蛋白鏈。

HeinzBody

重型明顯改變明顯減低幾乎全是HbBart's(γ4)中間型明顯改變減低HbH(β4)0.024～0.44

輕型輕度改變正常或減低HbA2和HbF正常或稍低基因診斷！A.毒素暴露導致的高鐵血紅蛋白血癥B.毒素暴露導致的硫高鐵血紅蛋白C.碳氧血紅蛋白D.紅白血病的HbHE.紅系疾病和骨髓增生異常時HbF升高獲得性血紅蛋白病溶血病例分享

病例1男性，52歲，黃疸50天，進行性貧血30天，暈厥2小時。發(fā)病時無貧血，紅細胞體積慢性減低，總膽紅素升高，直接膽紅素為著，ALT、AST輕度升高，凝血功能正常，乙肝病毒DNA2.69x10*3IU/ml，保肝、對癥治療未見明顯好轉，黃疸加重，伴皮膚瘙癢。既往史：30年前有慢性乙型病毒性肝炎病史。有家族性遺傳病史，外甥為地中海貧血病史。肝臟MRI彌漫性肝損害Ro-52（++),余各抗體陰性。抗人球蛋白綜合試驗（2015-07-03）：抗人球廣譜+/-，抗人球IgG1+，余陰性。2015-6-25

糖水試驗陰性；含鐵血黃素陰性；酸溶血試驗陰性；血清鐵蛋白>2000ng/ml，鐵

36.1umol/L2015-07-06流式細胞、基因、染色體檢查均未見異常肝臟穿刺小塊肝組織，部分肝細胞膽汁淤積，局灶干細胞壞死，匯管區(qū)纖維組織增生。免疫組化染色：HBsAg+，CD38-,CK7膽管+，CK19膽管+組化染色：Massion匯管區(qū)+，鐵染色灶狀+結論：符合慢性乙型肝炎G2S1表現(xiàn)。地中海貧血血紅蛋白電泳：HBA25.8%家族史外周血紅細胞形態(tài)脾臟稍大無貧血時的小細胞低色素肝病與溶血脾大：脾功能亢進，紅細胞在脾臟破壞過多。紅細胞代謝異常：肝病患者紅細胞內戊糖磷酸途徑代謝低下，使細胞內還原型谷胱甘肽生成減少，血紅蛋白易被氧化。紅細胞膜脂質異常：紅細胞膜外側的游離膽固醇及磷脂酰膽堿比正常增加20%～50%，導致紅細胞表面面積增大而形成特異性的薄型巨細胞和靶型紅細胞。棘狀紅細胞溶血性貧血：紅細胞膜上膽固醇明顯增多而磷脂酰膽堿無相應增加，致使紅細胞變形性降低，使紅細胞表面積不斷縮小，最后變成棘狀紅細胞。診斷β地中海貧血輕型膽汁淤積性肝病肝病相關貧血病例2女性，41歲寧夏平羅縣城關鎮(zhèn)人黃疸伴貧血30年，以間接膽紅素為主，血紅蛋白84-100g/L，網織紅細胞8.8~14.8%多次B超提示肝臟形態(tài)正常，脾臟增大，脾靜脈增寬溶血相關檢查（2009年）紅細胞形態(tài)大致正常，MCV102尿常規(guī)：潛血陰性，蛋白陰性，亞硝酸鹽陽性，尿膽原正常，尿比重1.010生化：T-Bil69-128.5mmol/L，D-Bil6.4-18mmol/L，轉氨酶正常，肌酐及尿酸正常抗人球蛋白試驗：陰性紅細胞及粒細胞的CD55、59表達正常血紅蛋白電泳HbA94.1%(96.8-97.8%)HbA22.0%(2.2-3.2%)HbF3.9%（0-0.5%）紅細胞脆性開始對照0.48

病人0.44完全對照0.28

病人0.24肝臟MRI肝實質信號彌漫性減低伴脾大，胰腺未見異常，符合原發(fā)性鐵過載表現(xiàn)肝炎相關病毒檢查均陰性自身抗體篩查均陰性鐵代謝相關檢查血清鐵：14-32mmol/L血清鐵蛋白：437-459ng/mlTRF：2.74g/L銅藍蛋白：0.328g/L葉酸、維生素B12正常紅細胞形態(tài)大小不等，見少量畸形G6PD陰性PKD陰性P5’N陰性紅細胞脆性結果類似酸化甘油：正常血紅蛋白電泳：未見異常異丙醇試驗：弱陽性血脂相關檢查TCHOTGHDL-CLDL-CApo-A1Apo-BLP-AI-Bil正常值2.8-5.8<1.80.8-2.151.3-4.91.15-20.55-1.1<304.8-18患者2.230.870.991.0