細胞生物學第五章細胞通訊第一頁，共九十三頁，2022年，8月28日

5.1細胞通訊的基本特征

5.2信號分子

5.3受體

5.4cAMP信號途徑

5.5磷脂酰肌醇信號途徑

5.6酶聯受體信號轉導

5.7信號的整合與終止第二頁，共九十三頁，2022年，8月28日5.1細胞通訊的基本特征一般過程◆識別：信號分子+受體蛋白◆信號傳遞5.1.1細胞通訊的一般過程和所引起的反應概念：細胞通訊(cellcommunication)是細胞間或細胞內通過高度精確和高效地發送與接收信息的通訊機制，對環境作出綜合反應的細胞行為。第三頁，共九十三頁，2022年，8月28日細胞對胞外信號組合的反應決定細胞的命運特征1：相同的信號可產生不同的反應，如乙酰膽堿可引起骨骼肌收縮，心肌收縮頻率降低，唾液腺細胞分泌。特征2：不同的信號可產生相同的效應，如腎上腺素和胰高血糖素均可提高血糖的含量。引起的反應

◆酶活性的變化

◆基因表達的變化

◆細胞骨架構型

◆通透性的變化

◆DNA合成活性的變化

◆細胞死亡程序的變化等

第四頁，共九十三頁，2022年，8月28日Cellsignaling◆Cellsignalingcanaffectvirtuallyeveryaspectofcellstructureandfunction:◆Ononehand:

anunderstandingofcellsignalingrequiresknowledgeaboutothertypesofcellularactivity.◆Ontheotherhand:

insightsintocellsignalingcantietogetheravarietyofseeminglyindependentcellularactivities.第五頁，共九十三頁，2022年，8月28日6

細胞通訊的速率

第六頁，共九十三頁，2022年，8月28日5.1.2細胞通訊的方式和特點

◆靠細胞的直接接觸：如間隙連接胞間連絲，精卵細胞融合◆通過細胞外信號分子：

蛋白質、肽、氨基酸、核苷酸、脂肪酸衍生物以及可溶解的氣體

◆靠細胞與細胞外基質結合第七頁，共九十三頁，2022年，8月28日8

細胞通訊的途徑和方式第八頁，共九十三頁，2022年，8月28日①信號分子的合成。②信號分子從信號傳導細胞釋放到周圍環境中。③信號分子向靶細胞運輸。細胞通訊的基本過程：④靶細胞對信號分子的識別和檢測。⑤細胞對細胞外信號進行跨膜轉導，產生細胞內的信號。⑥細胞內信號作用于效應分子，進行逐步放大的級聯反應，引起細胞代謝、生長、基因表達等方面的一系列變化。第九頁，共九十三頁，2022年，8月28日答:都是關于細胞通訊的基本概念，但二者的涵義是不同的，前者強調信號的釋放與傳遞，包括細胞通訊的前三個過程:①信號分子的合成:

一般的細胞都能合成信號分子，而內分泌細胞是信號分子的主要來源。②信號分子從信號傳導細胞釋放到周圍環境中:這是一個相當復雜的過程，特別是蛋白類的信號分子，要經過內膜系統的合成、加工、分選和分泌，最后釋放到細胞外。③信號分子向靶細胞運輸:運輸的方式有很多種，但主要是通過血液循環系統運送到靶細胞。信號轉導強調信號的接受與放大，包括細胞通訊的后三步:④靶細胞對信號分子的識別和檢測:主要通過位于細胞質膜或細胞內受體蛋白的選擇性的識別和結合。⑤細胞對細胞外信號進行跨膜轉導，產生細胞內的信號。⑥細胞內信號作用于效應分子，進行逐步放大的級聯反應，引起細胞代謝、生長、基因表達等方面的一系列變化。比較信號傳導(cellsignalling)與信號轉導(signaltransduction)的差別第十頁，共九十三頁，2022年，8月28日◆化學分子

●非營養物●非能源物質●非結構物質●不是酶

◆主要是用來在細間和細胞內傳遞信息5.2.1信號分子及類型概念:類型:第十一頁，共九十三頁，2022年，8月28日●激素(hormone)介導內分泌信號傳導概念：激素是由內分泌細胞(腎上腺、睪丸、卵巢、甲狀腺等)合成的化學信號分子，一種內分泌細胞基本上只分泌一種激素.參與細胞通訊的激素有三種類型:蛋白與肽類激素：占80%，水溶性，與質膜受體結合類固醇激素：作用于細胞內受體氨基酸衍生物激素：酪氨酸衍生而來的小分子激素，可與質

膜受體（腎上腺素）和胞內受體作用(甲狀腺素）。第十二頁，共九十三頁，2022年，8月28日●局部化學介質與旁分泌(paracrine)信號傳導

細胞分泌化學介質(localchemicalmediator)到細胞外液中作用于鄰近靶細胞，距離較短。如生長因子。●自分泌與自分泌信號傳導是指細胞對自身產生的物質發生反應,常見于病理條件下,如肝細胞合成的釋放生長因子,可以刺激自身。受傷細胞也可自分泌。這種信號中最主要的一類是前列腺素(prostaglandins,PG)。第十三頁，共九十三頁，2022年，8月28日●神經遞質是由神經細胞分泌到突觸(synapses)中的信號分子●它們在進入靶細胞之前，突觸必需同靶細胞挨得很近很近

●為了引起鄰近靶細胞的反應，還必需產生電信號。神經遞質僅作用于相連接的靶細胞。●乙酰膽堿和γ-氨基丁酸是典型的神經末梢分泌的神經遞質；●作用時間短、速度快、部位精確、維持時間短、與受體親和力低。第十四頁，共九十三頁，2022年，8月28日◆細胞表面受體◆細胞內受體

信號分子類型？親水性脂溶性氣體分子第十五頁，共九十三頁，2022年，8月28日第十六頁，共九十三頁，2022年，8月28日第十七頁，共九十三頁，2022年，8月28日一般特性◆概念：

●與配體結合并產生特定效應的蛋白質統稱為受體。●被信息分子識別并傳遞信息的蛋白質稱為信號分子受體。◆按存在部位分：●膜受體●胞內受體◆膜受體的主要功能是:識別結合、傳遞信息第十八頁，共九十三頁，2022年，8月28日位置：位于胞質或細胞核中信號分子：是疏水性的激素，如甾類激素受體與信號分子結合后作為基因調控蛋白。兩個不同的結構域:

▲與DNA結合的結構域

▲激活基因轉錄的N端結構域兩個結合位點:

▲與配體結合的位點（C端）

▲與抑制蛋白結合的位點第十九頁，共九十三頁，2022年，8月28日主要類型◆離子通道偶聯受體(ion-channellinkedreceptor)◆G-蛋白偶聯受體(G-proteinlinkedreceptor)◆酶聯受體(enzyme-linkedreceptor)第二十頁，共九十三頁，2022年，8月28日21

三種類型的表面受體

第二十一頁，共九十三頁，2022年，8月28日◆見于可興奮細胞間的突觸信號傳遞，產生一種電效應◆多為數個亞基組成的寡聚體蛋白，受體本身是受體，也是離子通道。如乙酰膽堿樣受體,存在于骨骼肌細胞和魚的放電器官，通道打開，Na+通過質膜進入細胞，引起細胞去極化，引起肌肉收縮。第二十二頁，共九十三頁，2022年，8月28日1.動作電位到達突觸末端，引起暫時性去極化；2.去極化打開了電位閘門鈣離子通道，鈣離子進入突觸球；3.鈣離子濃度提高誘導神經遞質分泌泡分泌；4.分泌泡分泌神經遞質；5.神經遞質到達突觸后細胞表面受體；6.神經遞質與受體結合，促使通道打開；7.離子進入細胞，產生動作電位，引起肌肉收縮。第二十三頁，共九十三頁，2022年，8月28日第二十四頁，共九十三頁，2022年，8月28日7次跨膜受體+三體G蛋白=偶聯配體與受體結合激活G蛋白激活G蛋白激活效應物效應物產生第二信使第二十五頁，共九十三頁，2022年，8月28日◆這類受體傳導的信號主要與細胞生長、分裂有關◆內源酶促活性受體(catalyticreceptor）：

受體蛋白既是受體又是酶，一旦被配體激活后即具有酶活性并將信號放大。如受體酪氨酸激酶◆非內源酶促活性受體(catalyticreceptor）：受體蛋白本身不是酶，但一旦被配體激活后能與激酶結合并將信號放大。如酪氨酸激酶偶聯受體第二十六頁，共九十三頁，2022年，8月28日信號識別與轉換：膜機器◆鑒別器(discriminator):

又稱分辨部,即識別部位或調節亞基。◆轉換器(transducer):

又稱傳導部,將分辨部接受的信號轉換為蛋白質構型的變化,傳給效應部。◆效應器(effector)∶

又稱催化部,是朝向細胞質的部分。一般具有酶的活性,如腺苷酸環化酶、鳥苷酸環化酶等。表面受體跨膜方式◆多亞單位跨膜家族◆7次跨膜家族◆單次跨膜受體家族

第二十七頁，共九十三頁，2022年，8月28日細胞內兩種信號分子開關（molecularswithes）

Phosphorylationanddephosphorylationviaproteinkinasesandphosphatases.TherebystimulatingorinhibitingtheactivitiesGAPsinactivateG-protein;GEFsactivatesG-protein;GDIs(guaninenucleotide-dissociationinhibitors)maintaintheG-proteininactive.第二十八頁，共九十三頁，2022年，8月28日29

信號轉導與蛋白質活性

第二十九頁，共九十三頁，2022年，8月28日30

Signalingcascade第三十頁，共九十三頁，2022年，8月28日受體的作用特性

◆專一性●專一性：受體與配體結合具有特異性,不受其它信息分子的干擾。●受體交叉(receptorcrossover)

★胰島素受體除結合胰島素外,還可以同胰島素樣生長因子結合。★糖皮質(激)素受體除同糖皮質(激)素結合以外,還可同其它甾類激素結合。◆高親和力：受體與配體結合的能力稱為親和力◆飽和性:

即有限的結合能力◆可逆性:配體與受體的結合是可逆的◆特定的組織定位:受體的分布、種類和數量均隨組織的不同而不同。第三十一頁，共九十三頁，2022年，8月28日G蛋白偶聯系統膜結合機器特點:①系統由三個部分組成:

7次跨膜的受體三體的G蛋白效應物(酶)②產生第二信使5.2G蛋白偶聯受體及信號轉導第三十二頁，共九十三頁，2022年，8月28日定義：G蛋白，即GTP結合蛋白(GTPbindingprotein)，能與GTP或GDP結合，又叫鳥苷酸結合調節蛋白，參與細胞的多種生命活動。5.2.1G蛋白的結構與功能◆組成:

分為三體G蛋白和單體G蛋白三體G蛋白由α、β、γ三亞基組成；Β與γ兩亞基通常緊密結合在一起,只有在蛋白變性時才分開◆功能位點:

α亞基具有三個功能位點：①GTP/GDP結合位點②具鳥苷三磷酸水解酶(GTPase)活性：能水解GTP成GDP③ADP-核糖化位點第三十三頁，共九十三頁，2022年，8月28日

●激活型

:Gs+Rs

由激活型的信號作用于激活型的受體，經激活型的G蛋白去激活腺苷酸環化酶，從而提高cAMP的濃度引起細胞的反應。●抑制型:Gi+Ri

通過抑制型的信號分子作用于抑制型的受體，經抑制型的G蛋白去抑制腺苷酸環化酶的活性。第三十四頁，共九十三頁，2022年，8月28日◆激活型受體(StimulateReceptor,Rs)●腎上腺素(β型)受體,胰高血糖素受體等●此類受體都是7次跨膜的膜整合蛋白。◆激活型的G-蛋白（Gs）:

將受體接收的信號傳遞給腺苷酸環化酶，使該酶激活。

◆效應物

:腺苷酸環化酶AC抑制型的系統組成

◆抑制型受體(InhibiteReceptor,Ri)

抑制型的受體(Ri)通過Gi抑制腺苷酸環化酶的活性,降低膜內cAMP的水平。

◆抑制型G蛋白(Gi-proteins)

抑制型的GTP結合蛋白傳遞抑制型信號,降低腺苷酸環化酶的活性。

◆效應物∶腺苷酸環化酶第三十五頁，共九十三頁，2022年，8月28日G蛋白循環主要與3種蛋白相關GDI（鳥苷解離抑制蛋白）:抑制GDP解離GAP（GTPase激活蛋白）:促進GTP水解GDPGEF（鳥苷交換因子）:將GDP換成GTPG蛋白偶聯受體介導：PKA信號途徑和磷脂酰肌醇信號途徑第三十六頁，共九十三頁，2022年，8月28日

G蛋白循環

第三十七頁，共九十三頁，2022年，8月28日第三十八頁，共九十三頁，2022年，8月28日G蛋白偶聯受體能夠激活心肌質膜的K+離子通道打開

G蛋白可調節K+離子通道，調節心率乙酰膽堿與受體結合，促使α亞基與βγ分離Βγ作為配體與配體閘門K+離子通道結合通道隨α亞基的失活而關閉第三十九頁，共九十三頁，2022年，8月28日該系統的信號分子作用于膜受體后，激活G蛋白偶聯系統，產生cAMP后，激活蛋白激酶A（PKA

）進行信號的放大，故將此途徑稱為PKA信號轉導系統。■系統組成三部分組成:表面受體G蛋白效應物

5.2.2G蛋白介導PKA系統(proteinkinaseAsystem，PKA)的信號轉導機理●效應物：腺苷酸環化酶(adenylatecyclase，簡稱AC)■第二信使:cAMP第四十頁，共九十三頁，2022年，8月28日■G蛋白偶聯受體跨膜信號轉導機理

第四十一頁，共九十三頁，2022年，8月28日

腺苷酸環化酶：是12次跨膜整合蛋白，在Mg2+或Mn2+作用下能夠將ATP轉變成cAMP引起細胞的信號應答，因此，AC是G蛋白偶聯系統中的效應物腺苷酸環化酶催化ATP生成cAMP第四十二頁，共九十三頁，2022年，8月28日■激活型和抑制型cAMP信號途徑第四十三頁，共九十三頁，2022年，8月28日cAMP激活蛋白激酶A■蛋白激酶A與底物磷酸化●蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)又稱為依賴于cAMP的蛋白激酶A(cyclic-AMPdependentproteinkinaseA)是由四個亞基組成的四聚體，2個調節亞基，2個催化亞基第四十四頁，共九十三頁，2022年，8月28日第四十五頁，共九十三頁，2022年，8月28日蛋白激酶A的細胞質功能與細胞核功能:細胞質中存在很多PKA的底物，激活不同的底物可產生不同的效應PKA在肝細胞中激活磷酸化酶激酶，1S鐘內啟動糖原分解；如激活糖原合成酶，則抑制糖原合成在分泌細胞中可以作用于細胞核中基因調控蛋白促進基因的轉錄第四十六頁，共九十三頁，2022年，8月28日肝細胞對胰高血糖素和腎上腺素的應答腎上腺素+β腎上腺素受體胰高血糖素+胰高血糖素受體在細胞質中進行糖原分解活動在細胞核中啟動基因表達，促使糖異生第四十七頁，共九十三頁，2022年，8月28日激素→G蛋白偶聯受體→G-蛋白→腺苷酸環化酶（AC)→cAMP→cAMP依賴的蛋白激酶A

基因調控蛋白→基因轉錄磷酸化酶激酶的激活→糖原分解蛋白激酶A的功能：●蛋白激酶A的細胞質功能:糖原分解●蛋白激酶A的細胞核功能:調節基因表達，促

使糖異生cAMP信號途徑反應鏈及功能：第四十八頁，共九十三頁，2022年，8月28日如何維持血糖的濃度胰高血糖素導致細胞分解糖原，促使血液中葡萄糖濃度增加胰島素促使肝細胞、脂肪細胞和肌細胞對葡萄糖的吸收第四十九頁，共九十三頁，2022年，8月28日霍亂毒素：是霍亂弧形菌侵入腸道，導致Gs蛋白α亞基核糖化，使α亞基失去GTPase活性,抑制GTP水解，α亞基持續激活AC，產生大量的cAMP，從而導致小腸細胞釋放大量Na+和水到腸腔，引起腹瀉。百日咳毒素：導致Gi蛋白α亞基核糖化，阻止了α亞基的上的GDP被GTP取代，使其失去對AC的抑制作用，其結果也是使cAMP大量增加。引起大量的體液進入肺，導致嚴重的咳嗽。第五十頁，共九十三頁，2022年，8月28日信號的終止：解鈴還需系鈴人●通過抑制型的信號作用于Ri,然后通過Gi起作用●通過cAMP磷酸二酯酶(cAMPphosphodiesterase,PDE)將cAMP的環破壞,形成5‘-AMP；第五十一頁，共九十三頁，2022年，8月28日G蛋白偶聯受體系統的一種。也稱為PKC(ProteinkinaseC)信號傳遞系統。信號分子與受體結合，激活G蛋白，從而激活磷脂酶C（PLc）,分解磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）生成DAG和IP3，又該通路也稱IP3、DAG、是信號轉導系統中的雙信使系統。5.2.3PKC系統(proteinkinaseCsystem)第五十二頁，共九十三頁，2022年，8月28日■系統組成與信號分子●系統組成受體、G蛋白、效應物（PLc）●信號分子各種激素、神經遞質和一些局部介質：信號分子靶細胞反應腎上腺素肝細胞(α1受體)糖原裂解加壓素肝細胞糖原裂解PDGF成纖維細胞細胞增殖乙酰膽堿平滑肌(毒蠅堿性受體)收縮凝血酶血小板凝結■第二信使的產生●類型:IP3、DAG、Ca2+。●產生過程：1.磷脂酶C（PLc）的激活；2.IP3/DAG的生成；3.Ca2+的釋放Ca2+從何處釋放？如何釋放？第五十三頁，共九十三頁，2022年，8月28日IP3開啟胞內IP3配體閘位Ca2+通道：Ca2+濃度升高，激活鈣調蛋白，CaM將靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。DAG和Ca2+激活PKC：PKC位于細胞質，Ca2+濃度升高時PKC轉位到質膜內表面，被DAG活化。第五十四頁，共九十三頁，2022年，8月28日由PKC導致的信號放大作用◆PKC是鈣和磷脂依賴性酶，它的激活需有Ca2+、DAG和脂的存在。無活性時存在于細胞質中，只有結合在膜上才有活性。◆PIP2水解釋放出的DAG是水不溶的(非極性的)，一直停留在質膜上。◆一旦IP3動員釋放了Ca2+,DAG在Ca2+和磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine,PS)的存在下使PKC結合到質膜上并使之激活■蛋白激酶C的作用：●對糖代謝的控制●對細胞分化的控制●參與基因表達調控●此外，有人認為PKC能夠催化未被其他激酶催化的蛋白第五十五頁，共九十三頁，2022年，8月28日腎上腺素+β腎上腺素受體胰高血糖素素+胰高血糖素素受體激活AC

PKA途徑激活PKA腎上腺素+α腎上腺素受體激活PLCPKC途徑激活PKC抑制糖原的合成促進糖原分解第五十六頁，共九十三頁，2022年，8月28日蛋白激酶C激活特定基因轉錄的兩種途徑

MAPK：促分裂原活化蛋白激酶，可促進基因轉錄，導致細胞生長、分化、代謝等PKC在細胞生長、分化、代謝及轉錄激活方面起重要作用第五十七頁，共九十三頁，2022年，8月28日

“雙信使系統”反應鏈：胞外信號分子→G-蛋白偶聯受體→G-蛋白→

→IP3→胞內Ca2+濃度升高→Ca2+結合蛋白(CaM)→細胞反應磷脂酶C(PLC)→→DAG→激活PKC→蛋白磷酸化磷脂酰肌醇或PKC信號通路第五十八頁，共九十三頁，2022年，8月28日■第二信使Ca2+(calciumions)的作用：參與細胞分裂、細胞分泌、內吞、受精、突觸傳遞、代謝以及細胞運動等●細胞中Ca2+濃度及其控制：◆由運輸泵和離子通道蛋白控制◆質膜上的Ca2+泵和Na+/Ca2+

泵、ER膜上的鈣泵、線粒體上的鈣泵維持Ca2+低濃度；◆通過質膜上和ER膜上的離子通道蛋白使胞質Ca2+濃度升高◆ER膜上有IP3受體鈣離子通道和萊恩素受體鈣離子通道第五十九頁，共九十三頁，2022年，8月28日第六十頁，共九十三頁，2022年，8月28日●Ca2+-鈣調蛋白復合物的信號放大作用CaM-蛋白激酶Ⅱ的激活第六十一頁，共九十三頁，2022年，8月28日信號的終止DAG信號的解除

◆被DAG磷酸激酶磷酸化,生成磷脂酸

(PA),PA被轉化為CMP-磷脂酸,再與肌醇作用合成磷脂肌醇(PI)。

◆DAG被DAG酯酶水解生成單脂酰甘油,再進一步水解成自由的多不飽和脂肪酸和花生四烯酸甘油。第六十二頁，共九十三頁，2022年，8月28日①IP3被水解成IP2；②IP3被ATP磷酸化IP4。胞質溶膠中IP3的命運第六十三頁，共九十三頁，2022年，8月28日●Ca2+信號的解除

Ca2+信號的解除主要是通過降低胞質溶膠中的Ca2+濃度。第六十四頁，共九十三頁，2022年，8月28日Figure

15-18

TwomajorpathwaysbywhichG-protein-linkedcell-surfacereceptorsgeneratesmallintracellularmediators.

Inbothcasesthebindingofanextracellularligandalterstheconformationofthecytoplasmicdomainofthereceptor,causingittobindtoaGproteinthatactivates(orinactivates)aplasmamembraneenzyme.InthecyclicAMP(cAMP)pathwaytheenzymedirectlyproducescyclicAMP.IntheCa2+pathwaytheenzymeproducesasolublemediator(inositoltrisphosphate)thatreleasesCa2+fromtheendoplasmicreticulum.第六十五頁，共九十三頁，2022年，8月28日5.3酶聯受體信號轉導(signalingviaenzyme-linkedreceptor)5.3.1鳥苷酸環化酶受體與第二信使cGMP特點:受體本身就是鳥苷酸環化酶（GC)；此途徑中的第二信使是cGMP。第六十六頁，共九十三頁，2022年，8月28日

鳥苷酸環化酶催化GTP生成cGMP第六十七頁，共九十三頁，2022年，8月28日■受體的結構細胞內有兩種形式的鳥苷酸環化酶(guanylatecyclase,GC):①與細胞膜結合的膜結合型GC；②胞漿可溶型GC。第六十八頁，共九十三頁，2022年，8月28日與信號轉導有關的兩種鳥苷酸環化酶

第六十九頁，共九十三頁，2022年，8月28日cGMP的靶蛋白是依賴于cGMP的蛋白激酶G，簡稱為PKG。

心房肽（ANF)激素在血壓升高時刺激腎分泌鈉離子和水，誘導血管平滑肌細胞收縮，降低血壓。

■PKG(cGMPdependentproteinkinase)第七十頁，共九十三頁，2022年，8月28日5.3.2受體酪氨酸激酶/Ras途徑受體酪氨酸激酶，簡稱RTKs(receptortyrosinekinase)■受體的結構特點及類型●結構特點：細胞外結構域、單次跨膜α螺旋區、細胞內結構域。第七十一頁，共九十三頁，2022年，8月28日幾種主要的酪氨酸激酶受體●類型第七十二頁，共九十三頁，2022年，8月28日73

酪氨酸蛋白激酶的激活

第七十三頁，共九十三頁，2022年，8月28日74

表皮生長因子受體?第七十四頁，共九十三頁，202