糖尿病分型和第一頁，共三十七頁，2022年，8月28日糖尿病分型(ADA1997/WHO1999)1A型:免疫介導，包括以前所稱的IDDM和LADA；1.起病急（幼、青少年）或緩（成人多見）易發生DKA，需用胰島素控制糖代謝；2.HLA易感基因；3.自身抗體陽性；4.伴隨其他自身免疫性疾病1B型（特發1型):酮癥起病，需胰島素治療，但B細胞功能不一定呈進行性減退，自身抗體均陰性；2型:無胰島自身抗體，胰島功能較好，不依賴胰島素治療，很少出現自發性DKA;其他特殊類型妊娠期DM第二頁，共三十七頁，2022年，8月28日糖尿病分型似乎越來越困難？第三頁，共三十七頁，2022年，8月28日糖尿病分型的困難所在*部分1型糖尿病患者無胰島自身抗體(特發1型DM?)*部分2型糖尿病患者攜帶胰島自身抗體(LADA?)*酮癥傾向2型DM(非典型DM)第四頁，共三十七頁，2022年，8月28日1型糖尿病1型DM自身免疫性1型DM特發1型DM胰島自身抗體LADA經典1型DM+–青少年1型DM成人1型DMLADA-1型LADA-2型起病年齡(20歲)青少年成年急驟隱匿GAD-Ab滴度(0.3)高低第五頁，共三十七頁，2022年，8月28日

糖尿病分型診斷糖尿病1型2型抗體自身免疫性特發性

陽性

陰性抗體

陽性LADA現代標準(抗體狀態)：按病因發病學劃分（ADA1997/WHO1999）臨床現狀(臨床特點)：2型糖尿病抗體

陰性第六頁，共三十七頁，2022年，8月28日1型與2型糖尿病的部分類似性一、發病機制： 1.炎癥、細胞因子2.胰島素抵抗3.胰島B細胞功能減退二、臨床表現： 1.發病年齡2.肥胖3.酮癥傾向第七頁，共三十七頁，2022年，8月28日

100%BetaCellMass0%

InsulinresistanceT1DMT2DMLADA-2LADALADA-1Type1Type1.2?Type1.5Type1.7?Type2糖尿病表現為連續的疾病譜第八頁，共三十七頁，2022年，8月28日時間

學者

成果

1974

Battozzo

發現ICA

1977

Irvine

成年NIDDM患者ICA陽性

1984

？中間型(11/2型)糖尿病

1986

1987Group

Kobayashi

隱匿性（遲發性）I型糖尿病緩慢進展性IDDM

LADA研究簡史（一）第九頁，共三十七頁，2022年，8月28日LADA研究簡史（二）時間

學者

成果

1990

Baekkeskov

證明64KD抗原為GAD建立GAD-Ab酶活檢測法

1993

Tuomi

成年NIDDM患者GAD-Ab陽性提出LADA名稱

1997

ADA

1A型糖尿病1999

WHO1型糖尿病免疫介導亞型第十頁，共三十七頁，2022年，8月28日起病年齡從15歲至45歲不等；目前多數學者采用>30歲；年輕者LADA患病比例較高；有學者發現在7～8歲的兒童亦存在緩慢進展的自身免疫性糖尿病,被稱為年輕人隱匿性自身免疫糖尿病(latentautoimmunediabetesintheyoung,LADY)第十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日病程的劃分

兩個階段： 1、非胰島素依賴期：臨床表現貌似2型糖尿病，而發病6個月內無酮癥，血糖短期內可用飲食和/或口服降糖藥控制； 2、胰島素依賴期：起病后經半年~數年胰島β細胞功能進行性損傷，患者出現口服降糖藥繼發失效，最終需依賴胰島素治療。第十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日自起病至發生繼發性口服降糖藥失效時間：

平均2年左右； 短至數月，長達10余年診斷價值：只提供線索無確診意義(誤診或漏診)第十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日BMI肥胖并非排除LADA的依據!歐美的LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列，與2型糖尿病患者無顯著性差異。第十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日胰島β細胞功能LADA患者胰島素分泌水平明顯低于相同病程下的2型糖尿病患者;既往LADA診斷標準曾將空腹和刺激物刺激下的C肽值作為診斷依據之一；事實上，部分LADA患者（特別是LADA-2型）以胰島素抵抗為主，故新近提出的診斷標準中未再對患者的C肽值進行限定。第十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日胰島β細胞功能的進展(1)多數呈緩慢進行性減退(2)少數長期維持一定分泌水平(3)少數在某階段迅速衰竭第十六頁，共三十七頁，2022年，8月28日LADA患者空腹C肽的變化第十七頁，共三十七頁，2022年，8月28日LADA患者餐后C肽的變化第十八頁，共三十七頁，2022年，8月28日LADA患者△FCP的相關分析GAD-Ab滴度BMI發病年齡FBS病程性別家族史HbA1c相關系數-0.57-0.59-0.520.620.060.110.11-0.11P值0.0210.0350.0370.0170.8270.6740.6810.81第十九頁，共三十七頁，2022年，8月28日體液免疫（一）胰島自身抗體陽性對LADA的診斷起決定作用；GAD-Ab是迄今公認的診斷LADA最敏感的免疫指標；ICA屬IgG型多克隆性抗體，可能針對所有的胰島自身抗原；

IAA和IA2-A在成年糖尿病患者中陽性率低，且與GAD-Ab重疊幾率大，很少用于LADA的篩查；自身抗體的陽性頻率高低順序為：GAD-Ab>ICA>IAA>IA-2A；第二十頁，共三十七頁，2022年，8月28日體液免疫（二）其他一些少見胰島自身抗體，如CPH-Ab等，對LADA的診斷有一定價值，但尚未完全明確；非胰島β細胞的器官特異性自身抗體如甲狀腺、胃壁細胞抗體在LADA患者中的陽性率較高，但對LADA的診斷無特異性；LADA作為一特殊類型的糖尿病，自身抗體參與的免疫反應與經典T1DM不盡相同。如LADA自身抗體陽性率及平均滴度水平均低于典型T1DM，抗體又多以短暫、波動、低水平滴度等方式存在，從而反映β細胞損傷呈緩慢進展過程。

第二十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日胰島細胞抗體診斷LADA比較

ICA

GAD-Ab

IAA

IA2-Ab

新發1型DM陽性率(%)

50～7060～8040～5060～75平均成年2型DM陽性率(%)

5～87～121~21~2診斷LADA效率

較好

最優

差

差

第二十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日GAD-Ab與β細胞緩慢損傷相關性更好、出現早、持續時間長、年齡跨度大、陽性率高、檢測方便；GAD-Ab預測胰島β功能與受試對象發病年齡、抗體濃度及識別表位等因素相關；對<45歲的LADA患者行GAD-Ab測定預見性好，而≥45歲者則預測價值低或需聯合ICA方能較好地預測。GAD-Ab水平>60u/L時預見性最好，20~60u/L次之，<20u/L時最差；2型糖尿病患者與低濃度的GAD-Ab（+）LADA組間的C肽值無差異，只有高濃度GAD-Ab+LADA患者的β細胞功能才明顯受損

第二十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日國外學者：1、GAD-Ab和ICA雙陽性，或攜帶高滴度GAD-Ab的患者臨床特征類似于經典1型糖尿病患者，稱為“LADA-1型”；2、僅單一抗體陽性（如IA2-A等），或攜帶低滴度GAD-Ab者臨床上更傾向于2型糖尿病患者，稱為“LADA-2型”。我們的研究：1、GAD-Ab滴度>0.3為“LADA-1型”；2、0.3>GAD-Ab滴度>0.05，定義為“LADA-2型“。LADA亞型的劃分第二十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日易感基因標志LADA具有較高的IDDM易感基因頻率，如HLA-DR3/DR4、DQB1*0201/0302基因型等;其HLA表型與經典1型糖尿病并不完全相同，在正常人群亦有一定分布;胰島素基因的Ⅰ類VNTR位點、CTLA-4基因外顯子1G等位基因、MICA5等位基因等與LADA存在關聯;由于目前對LADA易感基因的研究多局限于IDDM相關基因，且與正常人部分重疊，故不能作為臨床診斷LADA的獨立指標，僅起輔助作用第二十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日細胞免疫LADA患者體內活躍著細胞介導的自身免疫反應，評價胰島自身抗原特異性T細胞反應將非常有助于LADA的診斷;目前主張在抗體篩查的基礎上，對臨床疑診LADA但又缺乏抗體證據的患者進一步行細胞免疫學方面的檢測，以進一步提高診斷的敏感性。第二十六頁，共三十七頁，2022年，8月28日組織病理自身免疫性胰島炎是自身免疫性糖尿病的一個特征性改變，可在臨床發病前即出現;國外已開展利用探針標記顯像技術檢測胰島炎的存在，以達到早期診斷自身免疫糖尿病的目的。第二十七頁，共三十七頁，2022年，8月28日LADA的并發癥LADA發生酮癥或酮癥酸中毒的比例高于2型糖尿病而低于經典1型糖尿病；LADA的微血管并發癥患病率與2型糖尿病相似；但其視網膜病變患病率似低于相同病程的經典1型糖尿病；LADA的大血管并發癥患病率與2型糖尿病相似，但高于類似病程的經典1型糖尿病了；LADA的高血壓和血脂紊亂少于2型糖尿病，但較長病程的LADA患者的代謝綜合征和肥胖的患病率與2型糖尿病相近。第二十八頁，共三十七頁，2022年，8月28日LADA的合并癥較易合并與經典1型糖尿病關聯的其他自身免疫病,包括自身免疫甲狀腺病、乳糜瀉及Addison病等；提示LADA可作為自身免疫多內分泌腺病綜合征(APS)的一個重要組成成分，且常以APS-Ⅲ型存在.第二十九頁，共三十七頁，2022年，8月28日糖尿病疾病譜青少年1型DM成人1型DMLADA2型DM胰島素依賴數天數月數年不需免疫強較強中低BMI低低中高

年齡最小青年中年較老基因T1DT1D?T2DLeslieD,2006第三十頁，共三十七頁，2022年，8月28日

LADA早期診斷參考標準

①發病年齡＞15歲而發病6個月內無酮癥發生；②發病時非肥胖；③伴甲狀腺或胃壁細胞等器官特異性自身抗體或自身免疫病；④具有IDDM易感基因；⑤胰島自身抗體(GAD-Ab、ICA、IAA或IA2-Ab等)陽性;⑥排除線粒體基因突變糖尿病及MODY。l

疑診：①+②、③、④中任一點l

確診：①+⑤+⑥第三十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日線粒體基因突變糖尿病

1、母系遺傳，女性患者傳遞給下代，男性患者不傳遞給下代;2、起病早；3、常伴神經性耳聾，尚可有其他器官損害；4、病程中常最終需用胰島素治療。第三十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日MODY（青少年起病的成年型糖尿病）1.常染色體顯性遺傳，父母、同胞及子女三代中均有糖尿病患者；2.家族內至少有一個患者起病于25歲以前；3.確認為糖尿病后初兩年無需用胰島素治療。

第三十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日當前LADA的診斷標準1.成年人起病（>30歲）;2.診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療;3.胰島自身抗體陽性。胰島自身抗體作為β細胞自身免疫的標志物，可區分LADA與2型糖尿病