藥品不良反應培訓

四川省藥品不良反應監測中心CenterforADRMonitoringofSiChuan金朝輝Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝授課內容電子報表的填寫如何開展工作基本概念法規Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝美國1994年住院病人嚴重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%（106000）；藥源性死亡高居美國人口死亡的第4-6位，僅次于心臟?。?43460）、癌癥（529904）、中風（150108）和肺部疾?。?01077）。藥品不良反應的危害我國Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝藥品不良反應監測的目的（1）盡早發現藥品不良反應的信號（2）尋找藥品不良反應的誘發因素（3）探究藥品不良反應的發生機理（4）定量性地進行藥品的利弊分析（5）反饋藥品不良反應監測的信息（6）為政府管理部門決策提供依據Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝我國藥品不良反應報告及監測

相關法規

Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝我國法律法規中相關要求中華人民共和國藥品管理法藥品不良反應報告和監測管理辦法醫療機構制劑配制質量管理規范醫療機構藥事管理暫行規定藥品注冊管理辦法Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝藥品不良反應報告和監測

管理辦法

中華人民共和國衛生部國家食品藥品監督管理局

2004年3月4日發布Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝

第一章總則

第一條：為加強上市藥品的安全監管，規范藥品不良反應報告和監測的管理，保障公眾用藥安全，根據《中華人民共和國藥品管理法》制定本辦法。第二條：國家實行藥品不良反應報告制度。藥品生產企業、藥品經營企業、醫療衛生機構應按規定報告所發現的藥品不良反應。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝第三條：國家食品藥品監督管理局主管全國藥品不良反應監測工作，省、自治區、直轄市人民政府（食品）藥品監督管理局主管本行政區域內的藥品不良反應監測工作，各級衛生主管部門負責醫療衛生機構中與實施藥品不良反應報告制度有關的管理工作。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝第二章職責第六條：國家食品藥品監督管理局負責全國藥品不良反應監測管理工作，并履行以下主要職責：（三）組織檢查藥品生產、經營企業的藥品不良反應報告和監測工作的開展情況，并會同衛生部組織檢查醫療衛生機構的藥品不良反應報告和監測工作的開展情況；

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（四）對突發、群發、影響較大并造成嚴重后果的藥品不良反應組織調查、確認和處理；

（五）對已確認發生嚴重不良反應的藥品，國家食品藥品監督管理局可以采取緊急控制措施，并依法作出行政處理決定。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝

第七條：省、自治區、直轄市（食品）藥品監督管理局負責本行政區域內藥品不良反應監測管理工作，并履行以下主要職責：

（一）根據本辦法會同同級衛生主管部門制定本行政區域內藥品不良反應報告及管理規定，并監督實施；

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第八條：國務院衛生主管部門和地方各級衛生主管部門在職責范圍內，依法對已確認的藥品不良反應采取相關的緊急措施。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝

第十一條：藥品不良反應監測中心的人員應具備醫學、藥學及相關專業知識，具有正確分析藥品不良反應報告資料的能力。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝第三章報告第十二條：藥品不良反應實行逐級、定期報告制度，必要時可以越級報告。第十四條：《藥品不良反應/事件報告表》的填報內容應真實、完整、準確。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝第十七條藥品生產、經營企業和醫療衛生機構發現群體不良反應，應立即向所在地的省、自治區、直轄市（食品）藥品監督管理局、衛生廳（局）以及藥品不良反應監測中心報告。省、自治區、直轄市（食品）藥品監督管理局應立即會同同級衛生廳（局）組織調查核實，并向國家食品藥品監督管理局、衛生部和國家藥品不良反應監測中心報告。第三章報告Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝第十八條：個人發現藥品引起的新的或嚴重的不良反應，可直接向所在地的省、自治區、直轄市藥品不良反應監測中心或（食品）藥品監督管理局報告。第三章報告Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝第二十二條藥品生產、經營企業和醫療衛生機構應經常對本單位生產、經營、使用的藥品所發生的不良反應進行分析、評價，并應采取有效措施減少和防止藥品不良反應的重復發生。第四章評價與控制Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝第二十四條：根據分析評價結果，國家食品藥品監督管理局可以采取責令修改藥品說明書，暫停生產、銷售和使用的措施；對不良反應大或者其他原因危害人體健康的藥品，應當撤銷該藥品批準證明文件，并予以公布。已被撤銷批準證明文件的藥品，不得生產或者進口、銷售和使用；已經生產或者進口的，由當地（食品）藥品監督管理部門監督銷毀或者處理。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝第二十五條：對已確認發生嚴重不良反應的藥品，依照《藥品管理法》第七十一條的有關規定進行處理。第二十六條：國家食品藥品監督管理局定期通報國家藥品不良反應報告和監測情況。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝第六章附則第二十九條：術語。。。。。。第三十條：藥品不良反應報告的內容和統計資料是加強藥品監督管理、指導合理用藥的依據，不作為醫療事故、醫療訴訟和處理藥品質量事故的依據。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝其它法規關于藥品ADR的相關規定藥品生產質量管理規范——80、81條藥品經營質量管理規范——80條醫療機構制劑配制質量管理規范——65條Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝藥品不良反應監測

基本概念與基礎知識Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。排除了治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不依從用藥和用藥差錯的情況Aresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended,andwhichoccursatdosesnormallyusedinmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunctions.——WHOTechnicalReportNo.498(1972)藥品不良反應

Adverse(Drug)Reaction,ADRSep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝非預期不良反應

UnexpectedAdverseReaction不良反應的性質和嚴重程度與國內藥品說明書或上市文件的內容不一致，或不能從藥品特性預知的不良反應?！端幤凡涣挤磻O測管理辦法》術語“新的藥品不良反應”是指藥品使用說明書或有關文獻資料上未收載的不良反應。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝嚴重不良事件/反應

SeriousAdverseEventorReaction嚴重不良反應指在任何劑量下出現并造成下列后果之一的反應(WHO)：

導致死亡；威脅生命；導致住院或住院時間延長；導致人體永久的或顯著的傷殘；Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝嚴重不良事件/反應

SeriousAdverseEventorReaction嚴重不良反應指在任何劑量下出現并造成下列后果之一的反應（我國）：導致死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著的傷殘；對器官功能產生永久損傷；導致住院或住院時間延長Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝不良事件/不良經歷

AdverseEvent/AdverseExperience,AE不良事件是指藥物治療過程中出現的不良醫學事件，它不一定與該藥有因果關系。Anyuntowardmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithapharmaceuticalproductbutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatment.Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝ADE概念的實際意義ADE與用藥的因果關聯性常不能馬上確立。對ADE”可疑即報”最大限度降低人群用藥風險。ADE包括了偽劣藥、誤用、事故等造成的損害，可揭示不合理用藥及醫療系統存在的缺陷，是藥物警戒關注的對象。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝藥物警戒(Pharmacovigilance)

藥物警戒指的是有關藥物不良作用或任何其他藥物相關問題的發現、評估、理解及預防的科學與活動。Thescienceandactivitiesrelatingtothedetection,assessment,understandingandpreventionofadverseeffectsoranyotherdrug-relatedproblem.1974年，法國首先創造了“藥物警戒”的概念。藥品不良反應監測是藥物警戒的主要內容，但不僅是傳統的ADR監測，還包括了所有其他提供用藥安全保障的工作。如藥物濫用、超量誤用、偽劣藥品、醫療差錯等。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝信號：是指一種藥品和某一不良事件之間可能存在的因果關聯性的報告信息，這種關聯性應是此前未知的或尚未證實的。形成假說供進一步研究，并使ADR得到早期預警產生信號是不良反應監測工作的一項基本任務?！端幤凡涣挤磻O測管理辦法》中采用的術語“可疑不良反應”是指懷疑而末確定的不良反應，與信號的概念相近。信號(Signal)Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝ADR的種類和臨床表現形式副作用(Sideeffect)毒性反應(Toxicreaction)后遺效應(Aftereffect)首劑效應（First-doseresponse）繼發反應(Secondaryreaction)變態反應(Allergicreaction)Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝ADR的種類和臨床表現形式特異質反應(Idiosyncraticreaction)藥物依賴性（Dependence）撤藥綜合癥（Withdrawalsyndrome）致癌作用(Carcinogenesis)致突變(Mutagenesis)致畸作用(Teratogenesis)Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝是指藥品按正常用法用量使用時所出現的與藥品的藥理學活性相關，但與用藥目的無關的作用。一般都較輕微，多為一過性可逆性機能變化；伴隨治療作用同時出現；副作用(SideEffect)Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝毒性反應由于病人的個體差異、病理狀態或合用其它藥物引起敏感性增加，在治療量時造成某種功能或器質性損害。一般是藥理作用的增強如氨基糖苷類抗生素鏈霉素、慶大霉素等具有的耳毒性過度作用(excessiveeffect)：指使用推薦劑量時出現過強的藥理作用，在定義上與毒性作用相符。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝后遺效應是指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時殘存的生物效應。遺留時間可長可短、危害輕重不一Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝系指一些病人在初服某種藥物時，由于機體對藥物作用尚未適應而引起不可耐受的強烈反應。首劑效應Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝是由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾。不是藥物本身的效應，而是藥物主要作用的間接結果一般不發生于首次用藥，初次接觸時需要誘導期，停止給藥反應消失如廣譜抗生素長期應用可改變正常腸道菌群的關系，使腸道菌群失調導致二重感染（superinfection）。

繼發反應Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝變態反應藥物或藥物在體內的代謝產物作為抗原刺激機體而發生的不正常的免疫反應。這種反應的發生與藥物劑量無關或關系甚少，治療量或極小量都可發生。臨床主要表現為皮疹、血管神經性水腫、過敏性休克、血清病綜合征、哮喘等。

Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝特異質反應因先天性遺傳異常，少數病人用藥后發生與藥物本身藥理作用無關的有害反應。該反應和遺傳有關，與藥理作用無關大多是由于肌體缺乏某種酶，是藥物在體內代謝受阻所致反應假膽堿脂酶缺乏者，用琥珀膽堿后，由于延長了肌肉松弛作用而常出現呼吸暫停反應。

Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝藥物依賴性藥物依賴性是反復地(周期性或連續性)用藥所引起的人體心理上或生理上或兼有兩者的對藥物的依賴狀態，表現出一種強迫性的要連續或定期用藥的行為和其它反應。精神依賴性：凡能引起令人愉快意識狀態的任何藥物即可引起精神依賴性，精神依賴者為得到欣快感而不得不定期或連續使用某種藥物。身體倚賴性：用藥者反復應用某種藥物造成一種適應狀態，停藥后產生戒斷癥狀，使人非常痛苦，甚至危及生命。阿片類和催眠鎮靜藥在反復用藥過程中，先產生精神依賴性，后產生身體依賴性

Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝一些藥物在長期應用后，機體對這些藥物產生了適應性，若突然停藥或減量過快易使機體的調節機能失調而發生功能紊亂，導致病情或臨床癥狀上的一系列反跳，回升現象和疾病加重等停藥綜合征Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝致癌作用化學藥物誘發惡性腫瘤的作用。人類惡性腫瘤80-85%為化學物質所致。致突變指引起遺傳物質DNA的損傷性變化。為實驗結論，可能致畸、致癌作用的原因，只有參考價值。致畸作用指藥物影響胚胎發育而形成畸胎的作用。畸胎有一定的自然發生率，因果判斷困難，只能估計危險度。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝

FDA關于藥物對胎兒危險度的分類類別臨床對照觀察動物致畸試驗舉例A未見胎兒損害未見胎仔損害維生素CB缺乏資料未見胎仔損害青霉素未能證實胎損對胎仔有損害磺胺C缺乏資料對胎仔有損害阿糖腺苷缺乏資料缺乏資料氯喹D有損害報道——苯妥英鈉X已證實有胎兒損害——甲氨喋呤Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝ADR分類發生時間（Onset）程度(Severity)類型(Type)藥理學，發生機制Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝ADR發生時間分類從最后一次給藥至首次出現ADE的時間急性：0-60分鐘；占4.3%亞急性：1-24小時；占86.5%潛伏性:大于2天；占3.5%Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝ADR程度分類

輕度(Mild)：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理。中度(Moderate)：明顯的不適，影響日?；顒?，需要減量/撤藥或做特殊處理。重度(Severe)：不能從事日?；顒?，對癥治療不緩解，需立即撤藥或做緊急處理。

Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝ADR的藥理學分型A型(Augmented)：是藥理作用過強所致；通常是劑量相關的，并可以預知；發生率高，基本上三分之二的ADR是A型包括副作用，毒性反應，后遺效應，首劑效應，繼發反應，停藥綜合征等例如：普萘洛爾和心臟傳導阻滯；抗膽堿能類和口干Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝ADR的藥理學分型B型(Bizarre)：與劑量不相關，不可預知；于常規的藥理作用無關包括變態反應，特異質反應等例如：氯霉素和再生障礙性貧血Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝ADR藥理學分型C型(Chronic):與長期用藥相關涉及劑量蓄積例如：非那西丁和間質性腎炎；抗瘧藥和視覺毒性Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝ADR藥理學分型D型(delayed):遲發效應（不依賴于劑量）致癌（免疫抑制劑）致畸性（胎兒的乙內酰脲綜合癥）Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝變態反應的分型I型：速發型(immediate,anaphylactic)，(IgE)例如：青霉素的過敏性反應Ⅱ型：細胞毒型(cytotoxicantibody)，(IgG,IgM)例如：甲級多巴的溶血性貧血Ⅲ型-免疫復合物型(antigen-antibodycomplex)，(IgG,IgM)例如：普魯卡因胺引起的狼瘡而Ⅳ型-遲發型(delayedhypersensitivity)，超敏反應(Tcell)例如：接觸性皮炎Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝基于機制的ADR分類A類(augmented):擴大增強反應；毒性反應B類(bugs):促進微生物生長；二重感染C類(chemical):化學刺激反應；靜脈炎D類(delivery):給藥反應；干粉吸入嗆咳E類(exit):撒藥反應；F類(familial):家族性反應；特異質反應G類(genetotoxicity):基因毒性反應；三致H類(hypersensitivity):過敏反應；變態反應U類(unclassified):未分類反應；機制不明Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝藥源性疾病藥源性疾病（Drug-induceddisease）是指因藥物不良反應致使機體某（幾）個器官或局部組織產生功能性或器質性損害而出現的一系列臨床癥狀與體征。它不僅包括藥物正常用法情況下所產生的不良反應，而且包括由于超量、誤服、錯用以及不正常使用藥物而引起的疾病。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝ADR與藥源性疾病的關系

特性 ADR藥源性疾病反應程度 可輕可重均較重持續時間可長可短均較長發生條件 正常劑量/用法 正常/超量/誤服/錯用Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝定義：是指藥品不良反應的發現、報告、評價和控制的過程。目的:有利于盡早發現一些不良反應；研究藥物不良反應的因果關系和誘發因素；使藥品監督管理部門及時了解有關不良反應的情況并采取必要的預防措施，以保障公眾用藥安全。藥品不良反應監測Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝藥品不良反應監測方法自發呈報系統(spontaneousreportingsystem,SRS)處方事件監測(prescription-eventmonitoring,PEM)醫院集中監測(hospitalintensivemonitoringsystem)藥物流行病學研究(pharmacoepidemiology)Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝自發呈報系統自發呈報：是指醫務人員在醫療實踐中，對某種藥物所引起的ADR通過醫藥學文獻雜志進行報道，或直接呈報給藥品監管部門、生產經營企業等。自發呈報是上市后ADR監測的最簡單、最常用的方式。在ADR監測中占有極其重要的位置，在今后相當長的時期，仍將是ADR監測的主要方式。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝自發呈報系統優點:

監測范圍廣，參與人員多，不受時間、空間的限制，是ADR的主要信息源和重要方法之一。自發呈報可以極早的發現潛在的ADR信號。對于罕見的ADR，自發呈報是唯一可行的方式缺點:

漏報以及報告偏倚。缺少分母，所以無法計算發生率。自發＋強制Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝處方事件監測(PEM)PEM最初是在反應停事件后，由英國統計學家DavidFinney于1965年首先提出，強調對藥物不良事件(ADE)而非ADR的報道。操作過程：選定一種研究藥物后，通過處方計價局識別出開過此藥的處方，由藥物安全研究小組（DSRU）把這些處方資料貯存起來，如果在ADR報告方面發現某種藥物問題值得深入調查時，就向開過該藥處方的醫生發出調查表（綠卡），詢問暴露于該藥后病人的結果。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝處方事件監測優點：迅速從所有開過監測藥物的醫生處獲得報告；非干預性，對醫生處方習慣、處方藥物無任何影響；對所發生的ADR高度敏感；基于人群資料，無外源性選擇偏倚；可探測潛伏期較長的ADR；相對于前瞻性隊列研究費用較少；在一定時期內藥物暴露和ADR發生數較為可信。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝處方事件監測缺點：治療分配無系統性隨機，從而隨機臨床研究中的資料處理的統計方法不適用；PEM研究的可信性取決于醫生的綠卡回收率。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝醫院集中監測醫院集中監測：是指在一定的時間內、一定范圍內對某一醫院或某一地區所發生的ADR及藥物利用情況進行詳細記錄，以探討ADR的發生規律。優點：資料詳盡，數據準確可靠，可計算出ADR的相對發生率;缺點：由于是在一定的時間、一定的范圍內進行，故得出的數據代表性較差、缺乏連續性，且費用較高。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝藥物流行病學研究藥物流行病學：運用流行病學的知識、理論和方法研究藥品在人群中的應用。在ADR監測中的應用：是應用流行病學的原理和方法，對一些可疑的ADR進行深入的調查研究，明確藥品和ADR之間的關聯強度，計算出ADR的發生率。常用方法包括描述性研究、分析性研究和實驗型研究。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝如何開展

藥品不良反應監測工作Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝醫療衛生機構在ADR監測中的優勢醫院常常是發現不良反應的第一個地點。醫務人員常常是ADR的直接接觸者。醫務人員是ADR患者的主要救治者。藥品不良反應的深入研究離不開醫院。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝A.錯誤的認為凡允許上市的藥品都應該是安全的；B.怕打官司；C.內疚，因為曾經用藥傷害過人；D.希望以個人名義收集、發表系列的病例報告E.不知道如何報告；

F.不能確定該不該報G.不想報。存在的問題——漏報Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝開展藥品不良反應監測的意義和作用藥品不良反應監測可提高合理用藥水平、促進臨床藥學的發展。藥品不良反應監測可加強護理質量、降低醫療費用，減輕患者負擔。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝藥品不良反應監測促進臨床藥學的發展藥品不良反應監測是臨床藥學的一項主要任務。也是促進臨床藥學發展的關鍵。

藥學供應模式藥學服務模式Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝藥品不良反應監測有利于提高護理質量身居臨床第一線，直接給病人用藥協助醫師合理用藥Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝四川大學華西醫院ADR監測工作

建立健全組織機構，完善ADR報告制度，建立醫、藥、護的ADR監測網絡宣傳培訓，提高醫務人員認識，多種途徑減少ADR漏報或不報現象藥師深入臨床收集ADR報告表，促進合理用藥不斷總結經驗Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝宣傳培訓，普及監測知識，多種途徑減少ADR

漏報或不報現象

目前，部分醫務人員對ADR認識上存在一定的誤區，認為ADR監測沒有意義，還有人認為進行ADR監測是浪費時間，甚至將ADR混淆為醫療事故或醫療糾紛。針對這些問題，我們在醫院內開展了多種形式、多種層面的宣傳培訓，使廣大的醫務工作者認識到ADR監測的重要性。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝臨床科室華西醫院藥品不良反應監測站四川省藥品不良反應監測中心反饋ADR信息匯總、上報ADR報表

ADR監測員，負責協調該科室ADR工作1.臨床藥師定期深入臨床，查閱病歷，敦促ADR工作開展；2.定期舉辦ADR知識培訓Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝總結經驗，在探索中前進在工作中不斷總結經驗教訓，認真分析存在的問題，不斷提高ADR監測水平，在探索中前進。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝提高報表質量和分析評價水平藥品不良反應信息的處理和因果關系的分析評價是藥品不良反應的監測核心，因果關系分析評價的正確性決定于信息的可靠性、客觀性和科學性。而這些又取決于藥品不良反應報表的填報質量。為提高報表的填寫水平，我們中心人員在收到報表時，先做初步審查，有遺漏及時要求填寫者補充。定期對報表進行核對，與病例不相符合的進行咨詢。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝藥品不良反應電子報告表的填寫與質量要求Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝提綱簡介基層用戶主要功能用戶注冊上報數據定期匯總Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝

全國藥品不良反應監測網簡介網絡信息平臺基于Internet-B/S結構，面向用戶提供基于Internet的訪問方式。為全國33個省市級以上藥品不良反應監測中心提供藥品不良反應信息處理功能，為全國35萬個藥品生產、經營、使用單位提供藥品不良反應信息的快速上報服務，實現與國家藥品不良反應監測網絡的實時報告與信息傳輸。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝全國藥品不良反應監測網簡介國家中心：主要體現對全國藥品不良反應信息的管理以及檢索功能；省級中心：則體現對各自所屬省份上報信息的處理以及檢索功能；基層單位（藥品生產、經營單位和各類醫療機構）：主要突出信息上報的功能；Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝基層用戶的主要功能藥品不良反應/事件報告填寫、修改、上報這是最基本的功能，用戶根據《藥品不良反應/事件報告表》的填寫要求在線填寫表格，該表格與實際使用的《藥品不良反應/事件報告表》內容一致，可以保存、修改，提交報告時系統根據用戶信息自動為其增加唯一編號，以便于管理。雷同表格具有復制參考功能，方便了填寫。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝基層用戶的主要功能檢索統計功能用戶可對本區域的數據進行自定義的檢索統計，生成EXCEL文件，借助專業數據分析軟件（如SPSS,SAS）進行統計分析。用戶可以自己選擇查詢條件和輸出字段，如：某類藥品某段時間發生不良反應的數量、年齡分布、并用藥品影響等等其他輔助功能主要為用戶提供一些輔助工具，如：信息交流用的論壇、公告欄等等。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝基層用戶的注冊打開IE(IternetExplore)互聯網瀏覽器，輸入國家藥品不良反應監測網絡的地址。進入系統后，首先進行用戶功能選取頁面。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝1、藥品不良反應/事件報告表》是藥品安全性監測工作的重要檔案資料，手工報表需要長期保存，因此務必用鋼筆書寫，填寫內容、簽署意見（包括有關人員的簽字）字跡要清楚，不得用報告表中未規定的符號、代號、不通用的縮寫形式和花體式簽名。其中選擇項畫“√”，敘述項應準確、完整、簡明，不得有缺漏項。2、每一個病人填寫一張報告表。

注意事項Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝

3．個人報告建議由專業人員填寫，可以是診治醫務人員、生產企業、經營企業專職人員及專業監測機構人員。第十八條個人發現藥品引起的新的或嚴重的不良反應，可直接向所在地的省、自治區、直轄市藥品不良反應監測中心或（食品）藥品監督管理局報告。4.盡可能詳細地填寫報告表中所要求的項目。有些內容無法獲得時，填寫“不詳”。注意事項Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝

5．對于報告表中的描述性內容，如果報告表提供的空間不夠，可另附A4白紙說明。并將“附件”寫在一張紙的頂部。所有的附件應按順序標明頁碼。附件中必須指出繼續描述的項目名稱。6．如果報告的是補充報告，請填寫與原始報告相同的編號，并在報告左上方注明“補充報告”，與原始報告重復的部分可不必再填寫。補充報告也可不填寫報告表，只需要對補充部分附紙說明即可。注意事項Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝報告質量不高內容不完善基本信息要素不完全現存問題Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝新的□嚴重□一般□新的藥品不良反應是指藥品說明書中未載明的不良反應。藥品嚴重不良反應是指因服用藥品引起以下損害情形之一的反應：

1．引起死亡；

2．致癌、致畸、致出生缺陷；

3．對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著的傷殘；

4．對器官功能產生永久損傷；

5．導致住院或住院時間延長。

一般：新的、嚴重的藥品不良反應以外的所有不良反應具體要求Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝

醫療衛生機構□生產企業經營企業□個人□

選擇藥品不良反應報告表的填報單位的類型醫療衛生機構：指從事預防、診斷、治療疾病活動并使用藥品的醫療機構、疾病控制機構、保健機構、計劃生育服務機構。生產企業、經營企業：指藥品的生產企業和藥品的銷售企業個人：指作為消費者本人Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝

部門填寫報告單位的具體報告部門,應填寫標準全稱或簡稱，如：“普通外科二病房”或“普外二”。電話填寫報告部門的電話，注意填寫區號，如：。報告日期填寫不良反應病例報告時間，如：2003年6月13日報告人職業（醫療機構）依據實際情況做出選擇。報告人職務職稱（企業）依據實際情況填寫報告人簽名

報告人簽名應字跡清晰，容易辨認。如果為個人投訴的報告，在此處注明。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝患者相關情況患者姓名

填寫患者真實全名。

當新生兒被發現有出生缺陷時，如果報告者認為這種出生缺陷可能與孕婦在懷孕期間服用藥品有關時，患者是新生兒。如果不良反應涉及胎兒/乳兒或者母親，或者兩者均涉及，報告人認為不良反應的發生與母親在懷孕、哺乳期間服藥有關時Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝患者相關情況患者姓名①如果不良反應沒有影響胎兒/乳兒，患者是母親。②如果不良反應是胎兒死亡或自然流產，患者是母親。③如果只有胎兒/孩子出現不良反應（除了胎兒自然流產/胎兒死亡），患者是胎兒/乳兒，將母親使用的可能引起胎兒/孩子出現不良反應的藥品列在可疑藥品欄目中。④

如果胎兒/乳兒和母親都有不良反應發生，應填寫兩張報告表，并且注明兩張報告表的相關性。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝患者相關情況性別

按實際情況選擇出生日期

患者的出生年應填寫4位，如1987年5月13日。

如果患者的出生日期無法獲得，應填寫發生不良反應時的年齡。民族應正確填寫，如回族。體重

注意以千克（公斤）為單位。如果不知道準確的體重，請做一個最佳的估計。

Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝患者相關情況聯系方式

最好填寫患者的聯系電話或者手提電話。

如果填寫患者的通信地址，請附上郵政編碼。家族藥品不良反應

選擇正確選項。

如果需要詳細敘述，請另附紙說明。既往藥品不良反應情況

包括藥物過敏史。

如果需要詳細敘述，請另附紙說明。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝不良反應/事件相關情況不良反應名稱

不良反應名稱應填寫不良反應中最主要、最明顯的癥狀。例如：不良反應表現：患者從Ⅹ年Ⅹ月Ⅹ日開始使用Ⅹ，1.0g,1次/日，靜滴,Ⅹ日患者胸腹部出現斑丘疹，有瘙癢感。繼續使用后丘疹面積增大。不良反應名稱可填寫皮疹。

不良反應名稱的選取參考《WHO藥品不良反應術語集》Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝不良反應/事件相關情況不良反應發生時間

填寫不良反應發生的確切時間。當一個新生兒被發現有出生缺陷，不良事件的發生時間就是孩子的出生日期。

當一個胎兒因為先天缺陷而發生早產或流產時，不良反應的發生時間就是懷孕終止日期。病例號/門診號（企業填寫醫院名稱）

認真填寫患者的病歷號（門診號）以便于對詳細病歷詳細資料的查找。

企業需填寫病例發生的醫院名稱。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝不良反應過程描述及處理情況

不良反應的開始時間和變化過程時，要用具體時間，如Ⅹ年Ⅹ月Ⅹ日，不要用“入院后第Ⅹ天”，“用藥后第Ⅹ天等”。

不良反應的表現，要求摘要描述，與可疑不良反應有關的臨床檢查結果要盡可能明確填寫。在填寫不良反應的表現時要盡可能明確、具體，如為過敏型皮疹，要填寫皮疹的類型、性質、部位、面積大小等；如為心律失常，要填寫何種心律失常；如為上消化道出血，有嘔血者需估計嘔血量的多少等。嚴重病例應注意生命體征指標（血壓、脈搏、呼吸）的記錄。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝不良反應過程描述及處理情況

與可疑不良反應有關的臨床檢驗結果要盡可能明確填寫，如懷疑某藥引起血小板減少癥，應填寫病人用藥前的血小板計數情況及用藥后的變化情況。如懷疑某藥引起藥物性肝損害，應填寫用藥前后的肝功變化，同時要填寫肝炎病毒學檢驗結果，所有檢查要注明檢查日期。填寫與不良反應發生有關的患者病史：①

高血壓、糖尿病、肝/腎功能障礙等②

過敏史、懷孕史、吸煙史、飲酒史、藥物濫用史等填寫本次臨床上發現的可疑不良反應的處理情況，主要是針對不良反應而采取的醫療措施，也包括為作關聯性評價而采取的試驗和試驗結果，如補做皮膚試驗的情況。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝使用藥品情況懷疑藥品

報告人認為可能與不良反應發生有關的藥品。商品名稱

填寫藥品的商品名。如果沒有或者不知道商品名，填寫不祥。通用名稱

填寫完整的通用名，不可用簡稱，如“氨芐”，“先Ⅴ”等

監測期內的藥品、進口藥上市5年內藥品應在通用名稱左上角以*注明。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝使用藥品情況生產廠家填藥品說明書上的藥品生產企業的全稱，不可用簡稱，如：“上五”、“白云”等批號填寫藥品包裝上的生產批號，如980324。注意不要與生產日期、有效期相混淆。用法用量

填寫用藥劑量和給藥途徑。例如：500mg每天四次口服或者10mg隔日靜脈滴注。如系靜脈給藥，需注明靜脈滴注、靜脈推注或者“小壺”給藥等。對于規定要緩慢靜脈注射的藥品應在報告表“其它”欄內注明是否緩慢注射。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝使用藥品情況用藥起止時間指使用藥品的同一劑量的開始時間和停止時間。如果用藥過程中改變劑量應另行填寫該劑量的用藥起止時間，并予以注明。用藥起止時間大于一年時，填寫xxxx年Ⅹ月Ⅹ日－xxxx年X年X日的格式；用藥起止時間小于一年時，填寫Ⅹ月Ⅹ日－X年X日的格式；如果使用某種藥品不足一天，可填寫用藥持續時間。例如：一次或者靜脈滴注一小時。用藥原因

填寫使用該藥品的原因，應詳細填寫。如患者既往高血壓病史，此次因肺部感染而注射氨芐青霉素引起不良反應，用藥原因欄應填肺部感染。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝并用藥品不良反應發生時，患者同時使用的其他藥品（不包括治療不良事件的藥品），而且報告人并不認為這些藥品與不良反應發生有關。并用藥品的信息可能提供以前不知道的藥品之間的相互作用的線索，或者可以提供不良反應的另外的解釋，故請列出與懷疑藥品相同的其他信息。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝注意！填寫懷疑藥品和并用藥品時須參考已知文獻報道信息，如不良反應表現形式，ADR的發生時間、發生率，與病人情況進行比較，在客觀分析以后填寫，并決定懷疑藥品和并用藥品的排序。填報時還應注意不要忽略慢性病長期服藥因素。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝不良反應結果本次不良反應經采取相應的醫療措施后的結果，不是指原患疾病的后果。例如患者的不良反應已經痊愈，后來又死于原患疾病或與不良反應無關的并發癥，此欄仍應填＂治愈＂。不良反應經治療后明顯減輕，在填寫報告表時沒有痊愈，但是經過一段時間可以痊愈時，選擇“好轉”。不良反應經治療后，未能痊愈而留有后遺癥時，應注明后遺癥的表現。后遺癥即永久的或長期的生理機能障礙，應具體填寫其臨床表現，注意不應將恢復期或恢復階段的某些癥狀視為后遺癥?；颊咭虿涣挤磻獙е滤劳鰰r，應指出直接死因和死亡時間。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝

原患疾病

本次ADR報告中用藥原因外病人患有的其他疾病。

即病歷中的診斷，診斷疾病應寫標準全稱。如急性淋巴細胞白血病，不能寫ALL。對原患疾病的影響

不良反應對原患疾病產生的影響，依據實際情況選擇。國內有無類似不良反應報道/國外有無類似不良反應報道視實際情況填寫，如果為文獻報道，應列出文獻名稱，出處Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝不良反應/事件分析及關聯性評價

①用藥與不良反應的出現有無合理的時間關系？②反應是否符合該藥已知的不良反應類型？③停藥或減量后，反應是否消失或減輕？④再次使用可疑藥品是否再次出現同樣反應？⑤反應/事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋？這一欄由填表人根據實際情況來選擇。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝不良反應/事件分析及關聯性評價

12345肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋－±？±可能無關－－±？±待評價：需要補充材料才能評價無法評價：評價的必需資料無法獲得注：＋表示肯定－表示否定±表示難以肯定或否定?表示不明Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝

嚴重不良反應藥品嚴重不良反應是指因服用藥品引起以下損害情形之一的反應：

1．引起死亡；

2．致癌、致畸、致出生缺陷；

3．對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著的傷殘；

4．對器官功能產生永久損傷；

5．導致住院或住院時間延長。

填表人根據嚴重不良反應實際情況在五種類型中劃√選擇。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝報告中存在的問題一般編輯性差錯ADR名稱填寫不準確ADR表現記錄不完整報告嚴重程度分類不準確ADR結果選擇不準確關聯性評價意見不一致Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝二、《藥品群體不良反應/事件報告表》

《藥品不良反應報告和監測管理辦法》第十七條明確要求：藥品生產、經營企業和醫療衛生機構發現群體不良反應，應立即向所在地的省、自治區、直轄市（食品）藥品監督管理局、衛生廳（局）以及藥品不良反應監測中心報告。省、自治區、直轄市（食品）藥品監督管理局應立即會同同級衛生廳（局）組織調查核實，并向國家食品藥品監督管理局、衛生部和國家藥品不良反應監測中心報告。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝對不同單位報告的要求

醫療衛生機構

（1）事件描述發生時間地點涉及藥品名稱藥品不良反應/事件主要表現診治過程轉歸情況在該地區是否為計劃內免疫藥品（2）典型病例詳細填寫《藥品不良反應/事件報告表》（3）報告人及聯系電話Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝對不同單位報告的要求

藥品生產企業事件發生、發展、處理等相關情況藥品說明書（進口藥品須提供國外說明書）質量檢驗報告是否在監測期內（進口藥是否為首次獲準進口五年內）注冊、再注冊時間藥品生產批件執行標準國內外藥品安全性研究情況、國內外藥品不良反應發生情況包括文獻報道典型病例詳細填寫《藥品不良反應/事件報告表》報告人及聯系電話Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝對不同單位報告的要求

省、自治區、直轄市藥品不良反應監測中心組織填寫《藥品群體不良反應/事件報告表》整理、分析收到材料提出關聯性評價意見密切關注事件后續發展事件過程詳細調查報告（事件發生、發展、處理、結果等）Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝填寫詳細要求

商品名填寫藥品的商品名。如果沒有或者不知道商品名，填寫不祥。通用名填寫完整的通用名，不可用簡稱，同時填寫劑型規格注意標明單位生產單位產品生產企業，包括進口藥品的總代理商Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝填寫詳細要求

使用單位將藥品用于人體的單位主要是醫療衛生機構使用人數同一事件中所有使用該藥品的人數發生人數出現不良事件的人數事件發生地點出現不良事件的地點，如某市某小學其余欄目要求同《藥品不良反應/事件報告表》Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝定期匯總1.報告主體：國產藥品定期匯總報告的主體是藥品生產企業。進口藥品（包括進口分包裝藥品）定期匯總報告的報告主體是代理經營該進口藥品的單位。2.上報到何處？進口藥品的定期匯總報告上報國家藥品不良反應監測中心。國產藥品的定期匯總報告上報省級藥品不良反應監測中心。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝具體要求新藥：監測期內的藥品，每年的1月份提交定期匯總報告；監測期已滿的藥品，在首次藥品批準證明文件有效期屆滿當年1月份提交定期匯總報告，以后每隔5年匯總報告一次，上報時間是規定年度的1月份。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝具體要求進口藥品：首次獲準進口之日起5年內，每年的1月份提交定期匯總報告；滿5年的，在首次進口藥品注冊證書有效期屆滿當年1月份提交定期匯總報告，以后每隔5年匯總報告一次，上報時間是規定年度的1月份。其他藥品：以國家食品藥品監督管理局統一換發藥品批準文號當年1月1日為起點，每隔5年匯總報告一次，上報時間是規定年度的1月份。

Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝如何進行定期匯總報告方法一：按照《辦法》附表3的形式定期匯總藥品不良反應報告，報告應對藥品在全球的不良反應情況進行匯總分析。方法二：可以提交全球統一的定期安全性更新報告（PeriodicSafetyUpdateReport，簡稱PSUR）以代替《辦法》附表3的定期匯總報告。Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝謝謝大家Sep,4，2007四川省藥品不良反應監測中心金朝輝:akeohrPvTzXD#G&K-0`4.7^blfpjtRwUAYE$I(L+1~5;9 dmgqOuSyWBZF%J)N@3<6:akeoisPvTzXD!H&K-0`4.8blfpjtRxUAYE$I(M=1~5;9 dnhqOuSyWC#F%J)N@3>7:akeoisQvTzXD!H*L-0`4.8cmfpjtRxVBYE$I(M=2<5;9 dnhrOuSyWC#G&J)N@3>7^bkeoisQwUzXD!H*L+1`4.8cmgpjtRxVBZF$I(M=2<6:9 dnhrPvSyWC#G&K-N@3>7^bleoisQwUAYD!H*L+1~5.8cmgqOtRxVBZF%J(M=2<6:a dnhrPvTzWC#G&K-0`3>7^blfpisQwUAYE$H*L+1~5;8cmgqOuSxVBZF%J)N=2<6:akenhrPvTzXD#G&K-0`4>7^blfpjtQwUAYE$I(L+1~5;9 cmgqOuSyWBZF%J)N@2<6:akeoirPvTzXD!H&K-0`4.8^blfpjtRxUAYE$I(M+1~5;9 dngqOuSyWC#F%J)N@3>6:akeoisQvTzXD!H*K-0`4.8clfpjtRxVBYE$I(M=2~5;9 dnhrOuSyWC#G%J)N@3>7^akeoisQwUzXD!H*L+0`4.8cmgpjtRxVBZE$I(M=2<6;9 dnhrPvSyWC#G&K)N@3>7^bleoisQwUAXD!H*L+1~4.8cmgqOtRxVBZF%I(M=2<6:a dnhrPvTyWC#G&K-0@3>7^blfpisQwUAYE!H*L+1~5;8cmgqOuRxVBZF%J)M=2<6:akenhrPvTzXC#G&K-0`4>7^blfpjsQwUAYE$I*L+1~5;9 cmgqOuSyVBZF%J)N@2<6:akeohrPvTzXD!G&K-0`4.8^blfpjtRwUAYE$I(M+1~5;9 dmgqOuSyWCZF%J)N@3>6:akeoisPvTzXD!H*K-0`4.8blfpjtRxVAYE$I(M=2~5;9 dnhqOuSyWC#G%J)N@3>7:akeoisQwTzXD!H*L+0`4.8cmfpjtRxVBZE$I(M=2<5;9 dnhrPuSyWC#G&K)N@3>7^bkeoisQwUAXD!H*L+1`4.8cmgqjtRxVBZF%I(M=2<6:9 dnhrPvTyWC#G&K-N@3>7^blfoisQwUAYE!H*L+1~5.8cmgqOuRxVF%J)N@3>6:akeoisQvTzXD!H*K-0`4.8clfpjtRxVBYE$I(M=2~5;9 dnhrOuSyWC#G%J)N@3>7^akeoisQwUzXD!H*L+0`4.8cmgpjtRxVBZE$I(M=2<6;9 dnhrPvSyWC#G&K)N@3>7^bleoisQwUAXD!H*L+1~4.8cmgqOtRxVBZF%I(M=2<6:a dnhrPvTyWC#G&K-0@3>7^blfpisQwUAYE!H*L+1~5;8cmgqOuRxVBZF%J)M=2<6:akenhrPvTzXC#G&K-0`4>7^blfpjsQwUAYE$I*L+1~5;9 cmgqOuSyVBZF%J)N@2<6:akeohrPvTzXD!G&K-0`4.8^blfpjtRwUAYE$I(M+1~5;9 dmgqOuSyWCZF%J)N@3>6:akeoisPvTzXD!H*K-0`4.8blfpjtRxVAYE$I(M=2~5;9 dnhqOuSyWC#G%J)N@3>7:akeoisQwTzXD!H*L+0`4.8cmfpjtRxVBZE$I(M=2<5;9 dnhrPuSyWC#G&K)N@3>7^bkeoisQwUAXD!H*L+1`4.8cmgqjtRxVBZF%I(M=2<6:9 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dnhrPuSyWC#G&J)N@3>7^bkeoisQwUzXD!H*L+1`4.8cmgqjtRxVBZF$I(M=2:akeoirPvTzXD!G&K-0`4.8^blfpjtRwUAYE$I(M+1~5;9 dngqOuSyWCZF%J)N@3>6:akeoisPvTzXD!H*K-0`4.8clfpjtRxVAYE$I(M=2~5;9 dnhqOuSyWC#G%J)N@3>7^akeoisQwTzXD!H*L+0`4.8cmfpjtRxVBZE$I(M=2<6;9 dnhrPuSyWC#G&K)N@3>7^bkeoisQwUAXD!H*L+1~4.8cmgqjtRxVBZF%I(M=2<6:9 dnhrPvTyWC#G&K-0@3>7^blfoisQwUAYE!H*L+1~5.8cmgqOuRxVBZF%J)M=2<6:akdnhrPvTzXC#G&K-0`3>7^blfpjsQwUAYE$I*L+1~5;9cmgqOuSyVBZF%J)N=2<6:akeohrPvTzXD!G&K-0`4.7^blfpjtRwUAYE$I(L+1~5;9 dmgqOuSyWCZF%J)N@3<6:akeoisPvTzXD!H&K-0`4.8blfpjtRxVAYE$I(M=1~5;9 dnhqOuSyWC#F%J)N@3>7:akeoisQwTzXD!H*L-0`4.8cmfpjtRxVBYE$I(M=2<5;9 dnhrPuSyWC#G&J)N@3>7^bkeoisQwAYE$I*L+1~5;9 cmgqOuSyWBZF%J)N@2<6:akeoirPvTzXD!G&K-0`4.8^blfpjtRxUAYE$I(M+1~5;9 dngqOuSyWCZF%J)N@3>6:akeoisQvTzXD!H*K-0`4.8clfpjtRxVAYE$I(M=2~5;9 dnhrOuSyWC#G%J)N@3>7^akeoisQwTzXD!H*L+0`4.8cmgpjtRxVBZE$I(M=2<6;9 dnhrPuSyWC#G&K)N@3>7^bleoisQwUAXD!H*L+1~4.8cmgqjtRxVBZF%I(M=2<6:a 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