xxxx藥業有限公司年產5噸原料藥及3000噸中藥提取項目環境監理方案建設單位：xxxx藥業有限公司監理單位：xx市環境科學研究所編制日期：2014年10月8日xxxx藥業有限公司年產5噸原料藥及3000噸中藥提取項目環境監理方案環境監理機構：xx市環境科學研究所項目總監：xx（證書編號：201207092）環境監理人員名單序號姓名職務證書編號簽名1xx項目總監代表201302800092xx環境監理工程師201303700213xx環境監理工程師201304600624xx環境監理工程師20130490039通訊地址：xx市xx區賀蘭山路8號聯系電話：xx傳真：xx目錄1總則1.1項目背景xxxx醫藥投資集團有限公司正式成立于2008年2月，現已發展成為一家集研發、生產、銷售于一體的現代化醫藥企業集團。集團總部設在xxxx，旗下擁有“xxxx藥業有限公司”、“xxxx藥業有限公司”、“集團總部營銷公司”等6家控股子公司，總資產約1.5億元，員工820人。集團公司分別在xx、xx擁有兩個生產企業，擁有注射劑、片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑、散劑、原料藥等七個劑型，并且全部生產線均通過國家GMP認證。其中xx藥業有限公司是省內最早通過GMP認證的制藥企業之一。為滿足不斷增長的市場需求及將公司專利技術應用于生產，xxxx藥業有限公司在xxxxxx工業園（地理坐標東經115°00′16″，北緯25°50′11″，位置詳見附圖）投資54362萬元新建年產5噸原料藥及3000噸中藥提取項目生產線，項目為xx集團下屬生產廠，項目總占地面積為377畝，總建筑面積為198626.9m2，項目購置不銹鋼下卸料離心機、搪瓷反應釜、雙錐干燥器、結晶罐等，形成年提取3000噸中藥材及5噸原料藥生產能力，項目產品方案主要為：通過提取、磺化工序生產穿心蓮內酯磺化物24t/a；采用環戊二烯等原料，經八步合成工序生產恩替卡韋25kg/a；以1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸等為原料，經合成、濃縮、萃取等工序生產鹽酸帕洛諾司瓊5kg/a；以甲基乙酰胺為溶劑，四步合成生產羅氟司特8kg/a；以對氟苯胺等為原料，經八步合成工序生產氟馬西尼1.0kg/a；以6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛等為原料，經七步合成工序生產鹽酸奈必洛爾150kg/a；以N-Boc-D-絲氨酸等為原料，經四步合成工序生產拉科酰胺2000kg/a；以雙縮酮等為原料，經四步合成工序生產醋酸烏利司他1500kg/a；以二甲基哌啶等為原料，經五步合成工序生產阿維莫泮96kg/a；以脫氫表雄酮等為原料，經四步合成工序生產醋酸阿比特龍1250kg/a。xxxx藥業有限公司委托xxxx環保技術有限責任公司（國環評證乙字第1980號）承擔該項目的環境影響評價工作,xxxx環保技術有限責任公司接受委托后，立即組織有關工程技術人員對建設項目進行調研、現場勘察和收集有關資料，在工程分析、環境影響分析和預測的基礎上編制完成《xxxx藥業有限公司年產5噸原料藥及3000噸中藥提取項目環境影響報告書》，并于2013年10月21日，xx市環境保護局對本項目進行了批復，批復內容見附件2《關于xxxx藥業有限公司年產5噸原料藥及3000噸中藥提取項目環境影響報告書的批復》（xx市環審字[2013]167號）。然而2014年1月本項目正在施工中，項目單位后期通過對工藝重新核實對比，發現當時數據提供有誤，項目備案中160t浸膏不是穿心蓮浸膏，是其他類型中藥產品，原環評中穿心蓮原料為1600t，提取出21t穿心蓮浸膏，磺化后得到24t穿心蓮磺化物。其余1400t原料為其他中藥提取原料，現發現問題對原環評進行變更。實際情況為：穿心蓮原料僅需1600t/a，提取出21t穿心蓮浸膏；最終得到24t穿心蓮磺化物；其余1400t原料為其他中藥提取原料，提取出160t中藥浸膏。項目變更后增加了浸膏產品，其余穿心蓮產品及原藥產品不變。項目新增主要設備有：多功能提取罐50臺，多效濃縮器30臺，球形濃縮器20臺等。項目中藥浸膏全部為水提工藝：中藥原料→預處理→水提→過濾→多效濃縮→球形濃縮→中藥浸膏。且xxxx藥業有限公司于2014年1月委托xx新綠色環境發展有限公司承擔了原環評報告的變更說明，并編制完成了《xxxx藥業有限公司年產5噸原料藥及3000噸中藥提取項目環境影響變更說明》，于2014年1月26日，xx市環境保護局對該變更說明進行了批復，變更說明批復內容見附件3《關于xxxx藥業有限公司年產5噸原料藥及3000噸中藥提取項目環境影響變更說明的批復》（xx市環審字[2014]11號）。為認真貫徹xx省環境保護廳《關于在我省開展建設項目環境監理試點工作的通知》（xx環評字[2012]252號），嚴格執行環境保護“三同時”制度，進一步加強建設項目施工階段的環境管理，督促落實污染治理設施建設要求，xxxx藥業有限公司委托xx市環境科學研究所對年產5噸原料藥及3000噸中藥提取項目及變更項目開展環境監理，并于2014年7月10日雙方簽訂環境監理合同（詳見附件1），監理范圍為xxxx藥業有限公司年產5噸原料藥及3000噸中藥提取項目及變更項目，監理日期為2014年7月10日至2016年1月31日。1.2環境監理依據環境監理項目委托文件（1）環境監理委托書，2014年7月9號；（2）《關于xxxx藥業有限公司年產5噸原料藥及3000噸中藥提取項目環境監理咨詢》技術服務合同，2014年7月10號。環境影響評價報告及批復文件（1）xxxx環保技術有限責任公司于2014年9月編制的《xxxx藥業有限公司年產5噸原料藥及3000噸中藥提取項目環境影響報告書》（報批稿），及xx市環境保護局于2013年10月21日出具的《關于xxxx藥業有限公司年產5噸原料藥及3000噸中藥提取項目環境影響報告書的批復》（xx市環審字[2013]167號）；（2）xx新綠色環境發展有限公司于2014年1月編制的《xxxx藥業有限公司年產5噸原料藥及3000噸中藥提取項目環境影響變更說明》，及xx市環境保護局于2014年1月26日出具的《關于xxxx藥業有限公司年產5噸原料藥及3000噸中藥提取項目環境影響變更說明的批復》（xx市環審字[2014]11號）。與項目環境監理相關的環境保護法律法規（1）《中華人民共和國環境保護法》（1989年12月26日施行）；（2）《中華人民共和國大氣污染防治法》（2000年9月1日施行）；（3）《中華人民共和國水污染防治法》（2008年6月1日）；（4）《中華人民共和國環境噪聲污染防治法》（1997年3月1日施行）；（5）《中華人民共和國固體廢物環境污染防治法》（2005年4月1日施行）；（6）《中華人民共和國清潔生產促進法》（2012年2月29日修正）；（7）《中華人民共和國節約能源法》（2008年4月1日施行）；（8）《落實科學發展觀加強環境保護的決定》（國發[2002]39號）（2005年12月15日）；（9）《促進產業結構調整暫行規定》（國發[2005]40號）；（10）《建設項目環境保護管理條例》（中華人民共和國國務院令第253號，1998年11月18日施行）；（11）《中華人民共和國環境影響評價法》（2003年9月1日施行）；（12）《關于加強環境監督管理嚴防發生水污染事故的通知》（原國家環保總局辦公廳環辦函[2005]161號）；（13）《國家危險廢物名錄》(環保部1號令，2008年)；（14）《建設項目環境影響評價分類管理名錄》(環保部2號令，2008年)；（15）《危險化學品安全管理條例》（國務院，2011年12月1號）；（16）《常用化學危險品貯存通則》(GBl5603－1995)；（17）《關于加強化學危險品管理的通知》（原國家環保總局環發[1999]296號）；（18）《危險廢物轉移聯單管理辦法》（原國家環保總局1999年10月1日施行）；（19）《環境影響評價公眾參與暫行辦法》；（20）《關于進一步加強環境影響評價管理防范環境風險的通知》(環發[2012]77號)；（21）《關于切實加強風險防范嚴格環境影響評價管理的通知》(環發【2012】98號)；（22）《產業結構調整指導目錄》（2011年本，2013年修訂）；（23）《關于加強高能耗高排放項目準入管理實施意見的通知》(xx省人民政府辦公廳2008年10月6日xx府廳發[2008]58號文)；（25）《xx省環境污染防治條例》（2009年1月1日實施）；（26）《xx省水環境功能區劃》（2002年7月）；（27）《xx省建設項目環境保護管理條例》（2001年7月1日實施）；（28）《xx省生活飲用水水源污染防治辦法》（2006年8月1日實施）；（29）《xx市環境保護管理辦法》（xx市人民政府令第三十九號，2005年6月1日）。與項目環境監理相關的技術標準和規范（1）《環境空氣質量標準》（GB3095-1996）；（2）《地表水環境質量標準》（GB3838-2002）；（3）《地下水質量標準》（GB/T14848-93）；（4）《聲環境質量標準》（GB3096-2008）；（5）《土壤環境質量標準》（GB15618-1995）；（6）《污水綜合排放標準》（GB8978-1996）；（7）《中藥類制藥工業水污染物排放標準》（GB21906-2008）；（8）《化學合成類制藥工業水污染物排放標準》（GB21904-2008）；（9）《大氣污染綜合排放標準》（GB13297-1996）；（10）《鍋爐大氣污染物排放標準》（GB13271-2001）標準；（11）飲食業油煙排放標準》（試行）（GB18483-2001）標準；（12）《建筑施工場界環境噪聲排放標準》（GB12523-2011）標準；（13）《工業企業廠界環境噪聲排放標準》（GB12348-2008）；（14）《一般工業固體廢棄物貯存、處置場污染控制標準》（GB18599-2001）；（15）《危險廢物貯存污染控制標準》（18597-2001）。環境監理的其他依據（1）xx省環境保護廳《關于我省開展建設項目環境監理試點工作的通知》，xx環評字〔2012〕252號，2012年8月3日；（2）xx省環境保護廳《xx省建設項目環境監理技術指南（試行）》，2012年10月發布；（3）國家環保部《關于進一步推進建設項目環境監理試點工作的通知》環辦[2012]5號。1.3執行環境標準區域環境功能區劃根據xx市環境保護局xx分局《關于xxxx藥業有限公司年產5噸原料藥及3000噸中藥提取項目》環評執行環境質量標準和污染物排放標準函，本項目環境功能區劃如下：（1）環境空氣質量執行（GB3095-1996）中二類區標準；（2）地表水環境質量執行（GB3838-2002）中Ⅲ類水體標準；（3）地下水水質執行《地下水質量標準》（GB/T14848-93）表1中=3\*ROMANIII類水質標準；（4）聲環境質量執行（GB3096-2008）中3類標準。環境質量標準（1）環境空氣質量標準SO2、NO2、TSP、PM10執行《環境空氣質量標準》（GB3095-1996）及其修改單中二級標準；乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、異丙醇、甲苯執行“前蘇聯居民區大氣中有害物質的最大允許濃度”中有害物質最高容許濃度限值；甲醇、氯化氫、硫酸霧廢氣執行《工業企業設計衛生標準》（TJ36-79）一次及日均值標準。根據化學工業出版社出版的《環境評價數據手冊—有毒物質鑒定值》（書號ISBN-7-5025-0039-1/X.1），若某種污染物沒有國家或地方的環境質量標準和排放標準，也沒有適合的國外標準，則可采用多介質環境目標值（MEG）確定，包括周圍環境目標值（AmbientMEG，縮寫AMEG）和排放環境目標值（DischargMEG，縮寫DMEG）。美國EPA工業環境實驗室推薦的AMEG（周圍環境目標值）計算公式：AMEG=0.107×LD50/1000logMAC短=0.54+1.16logMAC長式中：LD50——大鼠經口給毒的半數致死劑量，mg/kg，若無數據，也可用與其較接近的毒理學數據；AMEG——空氣環境目標值（相當于居住區大氣中日均最高容許濃度，MAC長），mg/m3；MAC短——居住區大氣中有害物質的一次最高容許濃度，mg/m3；項目氯仿、二氯甲烷參照美國AMEG（周圍環境目標值）進行計算。項目氯仿、二氯甲烷參照美國AMEG（周圍環境目標值）進行計算。查得二氯甲烷LD50：1600~2000mg/kg(大鼠經口)，取1800mg/kg(大鼠經口)，氯仿LD50：2180mg/kg(大鼠經口)。項目具體標準值見表1.3-1。表1.3-1環境空氣質量標準污染物名稱濃度限值（mg//m3）標準來源年平均日平均小時平均TSP0.200.30/《環境空氣質量標標準》（GB30995-19996）及其修改改單二級PM100.100.15/SO20.060.150.50NO20.040.080.12二氯甲烷0.1930.514根據多介質環境目目標值（MEG）確定氯仿0.2330.64甲醇－1.03.0《工業企業設計衛衛生標準》（TJ36--79）氯化氫0.0150.05硫酸霧0.10.3乙醇－－5.0前蘇聯居民區大氣氣有害物質最最大濃度四氫呋喃0.2乙酸乙酯0.1異丙醇0.6甲苯0.6－（2）地表水環境質量標準區域納污河流貢江評價河段水質執行《地表水環境質量標準》（GB3838-2002）表1中的Ⅲ類水質標準，二氯甲烷參照執行《地表水環境質量標準》（GB3838-2002）表3中標準。具體標準值詳見表1.3-2。表1.3-2地表水環境質量標準污染物名稱濃度限值單位標準來源pH6-9無量綱《地表水環境質量量標準》（GB38338-20002）Ⅲ類CODcr≤20mg/LBOD5≤4mg/LNH3-N≤1.0mg/L總磷（以P計）≤0.2mg/L石油類≤0.05mg/L二氯甲烷≤0.02mg/LSS≤30mg/L參照《地表水資源源質量標準》（SL63-94）（3）地下水質量標準地下水水質執行《地下水質量標準》（GB/T14848-93）表1中的Ⅲ類水質標準，具體標準值詳見表1.3-3。表1.3-3地下水質量標準污染物名稱濃度限值單位標準來源pH6.5-8.5無量綱《地下水質量標準準》（GB/T114848--93）Ⅲ類硫酸鹽≤250mg/L高錳酸鹽≤3.0mg/L揮發酚≤0.002mg/L鋅≤1.0mg/L鎳≤0.05mg/L氰化物≤0.05mg/L銅≤1.0mg/L（4）聲環境質量標準項目所在地位于xx工業園區，廠界聲環境執行《聲環境質量標準》（GB3096-2008）中的3類功能區標準，具體標準值見表1.3-4。表1.3-4聲環境質量標準一覽表評價標準晝間[dB(A)]夜間[dB(A)]標準來源3類標準6555《聲環境質量標準準》（GB3096-22008）排放標準（1）水污染物排放標準本項目排水采用雨污分流制，且根據本項目環評報告及變更說明，項目原環評報告書中核算的生產廢水905.59m3/a，生活污水9590m3/a，總廢水量為10495.59m3/a。項目變更增加中藥浸膏后，項目預計排放生產廢水76055.839m3/a，生活污水9590m3/a，總廢水量為85645.839m3/a。經管網排入廠區污水處理廠處理達《提取類制藥工業水污染物排放標準》（GB21905-2008）和《化學合成類制藥工業水污染物排放標準》（GB21904-2008）中最嚴格標準后排放，具體排放標準值如表1.3-5。表1.3-5項目擬修改采用標準一覽表（變更說明批復后）類別標準名稱及級（類類）別污染因子標準值單位數值廢水《提取類制藥工業業水污染物排排放標準》（GB219905-20008）和《化學學合成類制藥藥工業水污染染物排放標準準》（GB219904-20008）中最嚴格格標準pH無量鋼6～9色度稀釋倍數50急性毒性HgCl2毒性當當量計0.07懸浮物mg/L50動植物油5COD100BOD520氨氮15總氮30總磷0.5總有機碳30總酮0.5揮發酚0.5硫化物1.0硝基苯類2.0苯胺類2.0二氯甲烷0.3總鋅0.5總氰化物0.5總汞檢出限10ng//L車間或生產設施排排放口0.05烷基汞不得檢出總鎘0.1六價鉻0.5總砷0.5總鉛1.0總鎳1.0單位產品基準排水水量500m3/t（2）大氣污染物排放標準鍋爐廢氣執行《鍋爐大氣污染物排放標準》（GB13271-2001）二類區Ⅱ時段標準，食堂油煙排放執行《飲食業油煙排放標準》（試行）（GB18483-2001）表2中“中型餐飲”標準。對于《大氣污染物綜合排放標準》（GB16297-1996）中未列物質的允許排放速率根據《制定地方大氣污染物排放標準的技術方法》（GB/T13201-91）進行估算，計算公式如下：Q=CmRKe式中：Q—排氣筒允許排放速率，kg/h；Cm—質量標準一次濃度限值；R—排放系數，根據（GB/T13201-91）中表4查得排氣筒高度為15m時R取6，25m時R取22；Ke—地區性經濟系數，為0.5-1.5，項目新建企業取0.85。二氯甲烷參照美國EPA工業環境實驗室推薦的多介質環境目標值中環境目標值（AMEG）進行計算，即：D=45LD50/1000式中：D—最高允許排放濃度。查得二氯甲烷LD50：1600~2000mg/kg(大鼠經口)。本次取1800mg/kg。具體標準值見表1.3-6。表1.3-6大氣污染物排放標準污染物最高允許排放濃度度（mg/m3）最高允許排放速率率（kg/hh）排氣筒高度（m）無組織排放最高濃濃度監控限值值（mg/m3）標準來源煙塵200/《鍋爐大氣污染物物排放標準》（GB13271-2001）二類區Ⅱ時段SO2900/NOx—/油煙2.0/8/飲食業油煙排放標標準（試行）GB184483-20001》表2中“中型餐飲”二氯甲烷812.6215/推算值乙醇－25.5/甲苯403.1152.4《大氣污染物綜合合排放標準》（GB16297-1996）二級標準（3）噪聲排放標準項目廠界噪聲執行《工業企業廠界環境噪聲排放標準》（GB12348-2008）中的3類標準，建設期噪聲執行《建筑施工場界環境噪聲排放標準》（GB12523-2011）標準，具體標準值見表1.3-7。表1.3-7項目廠界噪聲標準限值[dB(A)]時段類別晝間夜間標準來源施工期/7055《建筑施工場界環環境噪聲排放放標準》（GB125523-20011）運營期36555《工業企業廠界環環境噪聲排放放標準》（GB123348-20008）（4）固廢本項目產生的固體廢物主要為一般固廢和危險固廢。固體廢物中一般固廢廠內儲存執行《一般工業固體廢物儲存、處置場污染控制標準》（GB18599-2001）；危險固廢場內貯存執行《危險廢物貯存污染控制標準》（18597-2001）。1.4主要環境敏感點項目位于xx市xx工業園區，評價范圍內地形為低丘地貌，所在區域為農、工業復合生態系統，區內植被以灌叢為主，項目區占地為荒地。評價范圍內未涉及名勝古跡、風景名勝區、自然保護區、生態功能保護區，未發現國家及地方重點保護的珍稀瀕危動植物。據現場勘察，項目用地周圍以工廠、空地居多，周圍主要敏感點詳見表1.4-1。表1.4-1各環境敏感目標與項目廠址廠界的相對位置一覽表環境要素環境保護對象名稱稱方位距離（m）規模環境功能環境空氣高塅①E500約50戶150人《環境空氣質量標標準》二類區區華林村②E1500約300戶900人人大地下③

SW300約10戶30人下劉屋④NW800約5戶15人火燒垇⑤N250約35戶105人楊仙老年公寓⑥N80約500人塔下⑦NE1200約10戶30人水環境貢江N1000（直線距距離）大河《地表水環境質量量標準》Ⅲ類水域WN6000（水路距距離）xx江（萬安飲用用水源）下游93km大河《地表水環境質量量標準》Ⅱ類水域聲環境廠界四周1《工業企業廠界環環境噪聲排放放標準》3類注：表中①～⑦為環境敏感目標序號。廠區生產和生活廢水處理達標后，再經工業園排污管網排入貢江。本項目污水經過處理達標排入北面貢江，下游最近的飲用水源為萬安水廠水源保護區取水口，距離本項目園區排放口約93km（水路），其取水規模約2.0萬m3/d，區域水系分布見附圖。環境敏感目標分布圖如下：圖1.4-1環境敏感目標分布圖（比例：1：20000敏感點）1.5環境監理工作程序簽訂環境監理合同簽訂環境監理合同編制環境監理方案開展設計階段環境監理依據反饋環境監理方案技術審查不通過通過環境監理方案報送原環評審批部門備案實施現場控制下達整改指令批建符合性、達標情況、污染防治措施等監督結果開展施工期環境監理未實現環保目標編制環境監理工作總結報告移交相關材料及成果作為竣工環保驗收依據圖1.5-1環境監理工作程序一覽表2建設項目概況及現狀2.1項目名稱、建設單位、建設性質及建設地點（1）項目名稱：xxxx藥業有限公司年產5噸原料藥及3000噸中藥提取項目；（2）建設單位：xxxx藥業有限公司；（3）建設地點：xx省xxxx工業園，地理坐標為東經115°00′16″，北緯25°50′11″，見附圖；（4）建設性質：新建；（5）投資總額：項目總總投資543622萬元，其中中環保投資為為201.22萬元，占總總投資的0.37%%；（6）項目總用地面積22518344.87m22，其中綠化化面積503367m2，綠化率200%；（7）行業類別：C22710中藥提取制制劑及原料生生產。2.2建設規模模及產品方案案項目占地總面積約約2518334.87mm2，新建廠房房、質檢摟、藥藥品倉庫及相相關配套設施施，總建筑面面積約715554m2；形成年提提取3000噸中藥材及5噸原料藥生生產能力，原原《報告書》中中項目產品方方案主要為穿穿心蓮內酯磺磺化物24t/a，恩替卡韋韋25kg/aa，鹽酸帕洛洛諾司瓊5kkg/a，羅氟司特特8kg/a，氟馬西尼尼1.0kgg/a，鹽酸奈必必洛爾1500kg/a，拉科酰胺胺2000kkg/a，醋酸烏利利司他15000kg/aa，阿維莫泮泮96kg/aa，醋酸阿比比特龍12550kg/aa。原環評中穿心蓮原原料為1600t，提取出21t穿心蓮浸膏膏，磺化后得得到24t穿心蓮磺化化物。其余1400t原料為其他他中藥提取原原料，現發現問題對對原環評進行行變更。實際情況為為：穿心蓮原原料僅需1600tt/a，提取出21t穿心蓮浸膏膏；最終得到到24t穿心蓮磺化化物；其余1400t原料為其他他中藥提取原原料，提取出出160t中藥浸膏。項項目變更后增增加了浸膏產產品，其余穿穿心蓮產品及及原藥產品不不變。項目160t中藥浸膏生生產分布于廠廠區綜合提取取車間。項目目變更后生產規規模及產品方方案見表2.2-1。表2.2-1項項目生產規模模及產品方案案一覽序號產品名稱規模備注1穿心蓮內酯磺化物物24t/a原《報告書》中產產品方案2恩替卡韋25kg/a3鹽酸帕洛諾司瓊5kg/a4羅氟司特8kg/a5氟馬西尼1.0kg/a6鹽酸奈必洛爾150kg/a7拉科酰胺2000kg/aa8醋酸烏利司他1500kg/aa9阿維莫泮96kg/a10醋酸阿比特龍1250kg/aa11160t/a中藥藥浸膏清林顆粒17.325t//a變更批復后，新增增160t//a中藥浸膏產產品方案，其其余穿心蓮產產品及原藥產產品不變阿歸養血1.05t/a宮炎康16.1t/a排石利膽2.835t/aa腎石通3.213t/aa胃靈3.213t/aa一清33.075t//a益心舒2.021t/aa舒胸片2.275t/aa天麻頭風靈4.2t/axx圓2.55t/a清火片14.875t//a婦科調經片3.78t/a抗病毒口服液31.5t/a丹龍止癢0.697t/aa奧蘭胃康片15.75t/aa溫胃舒2.1t/a小兒感冒顆粒1.89t/a項目各產品性質方方案如下：1、穿心蓮內酯磺化化物本項目生產的穿心心蓮內酯磺化化物為公司喜喜炎平注射劑劑有效成分，主主要功能為清清熱解毒，止止咳止痢。用用于支氣管炎炎，扁桃體炎炎，細菌性痢痢疾等。主要要制備方法為為由穿心蓮內內酯磺化而來來，白色方棱棱形或片狀結結晶（乙醇或或甲醇），無無臭，味苦。在在沸乙醇中溶溶解，在甲醇醇或乙醇中略略溶，極微溶溶于氯仿，在在水或乙醚中中幾乎不溶。熔熔點230～231℃，（α）17D-1126.6±±2°（冰醋酸），[α]D–112..7(c,00.53,MMeOH)，與堿性2%3,55－二硝基苯苯甲酸試劑，顯顯紫紅色，異異羥肟酸鐵反反應呈陽性。密密度(21℃）1.23117g/cmm3。2、恩替卡韋恩替卡韋中文化學學名為2-氨基-9-[((1S,3SS,4S)--4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物。分分子式為C12H15N5O3·H2O，分子量為295.3，形狀為薄薄膜衣片，除除去包衣后顯顯白色。作用機制：本品為為鳥嘌呤核苷苷類似物，對對乙肝病毒（HBV）多聚酶具具有抑制作用用。它能夠通通過磷酸化成成為具有活性性的三磷酸鹽鹽，三磷酸鹽鹽在細胞內的的半衰期為15小時。通過過與HBV多聚酶的天天然底物三磷磷酸脫氧鳥嘌嘌呤核苷競爭爭，恩替卡韋韋三磷酸鹽能能抑制病毒多多聚酶（逆轉轉錄酶）的所所有三種活性性：（1）HBV多聚酶的啟啟動；（2）前基因組mRNA逆轉錄負鏈鏈的形成；（3）HBVDNNA正鏈的合成成。恩替卡韋韋三磷酸鹽對對HBVDNNA多聚酶的抑抑制常數(Ki)為0.00112μM。恩替卡韋韋三磷酸鹽對對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線線粒體γDNA多聚酶抑制制作用較弱，Ki值為18至于160μM。3、鹽酸帕洛諾司瓊瓊鹽酸帕洛諾司瓊化化學名稱為2-[1-氮雜雙環()辛-3S-基]-2,33,3aS,,4,5,66-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮鹽酸鹽，本本品主要作用用為預防重度度致吐化療引引起的急性惡惡心、嘔吐及及預防中度致致吐化療引起起的惡心、嘔嘔吐。作用機制：帕洛諾諾司瓊為親和和力較強的5-HTT3受體選擇性性拮抗劑，對對其它受體無無親和力或親親和力較低。5-HT3受體位于延延髓最后區的的催吐化療感感受區中央和和周圍的迷走走神經末梢。化化療藥物通過過刺激小腸嗜嗜鉻細胞釋放放5-HT，5-HT再激活迷走走傳入神經的的5-HT3受體，產生生嘔吐反射。4、羅氟司特羅氟司特又名磷酸酸二酯酶抑制制劑(phossphodiiesterras，PDEs))，分子式為為C17H14Cl2F2N2O3，是一個多多基困大家族族,是一種抑制制磷酸二酯酶酶活性的藥物物。選擇性的的磷酸二酯酶3，4，5抑制劑在心心衰、哮喘、陽陽痿等疾病中中,具有廣泛的的應用前景。通通過抑制使cAMP裂解的磷酸酸二酯酶F-Ⅲ，抑制cAMP的裂解，而而增高細胞內內cAMP濃度，增加Ca++內流，產生生正性肌力作作用。除正性性肌力作用外外，磷酸二酯酯酶抑制劑還還通過增高血血管平滑肌細細胞內cAMP含量而具有有擴血管作用用。作用機制：磷酸二二酯酶抑制劑劑擁有抑制磷磷酸二酯酶活活性的功效，降降低第二信使使（cAMP或cGMP）的水解，因因而提升細胞胞內cAMP或cGMP的濃度。有有些磷酸二酯酯酶抑制劑可可選擇性地抑抑制不同類型型的磷酸二酯酯酶的活性。5、氟馬西尼氟馬西尼化學名稱稱為8-氟-5，6-二氫-5-甲基-6—氧代-4H-咪唑并—[1,5--a][1，4]-苯并二二氮卓-3-甲酸乙酯，用用于逆轉苯二二氮卓類藥物物所致的中樞樞鎮靜作用：：1、終止用苯苯二氮卓類藥藥物誘導及維維持的全身麻麻醉2、作為苯二二氮卓類藥物物過量時中樞樞作用的特效效逆轉劑3、用于鑒別別診斷苯二氮氮卓類，其他他藥物或腦損損傷所致的不不明原因的昏昏迷。作用機制：氟馬西西尼為一種親親脂性藥物，血血漿蛋白結合合率約為50%，所結合的的血漿蛋白中中2/3為白蛋白。氟氟馬西尼廣泛泛分布于血管管外,穩態時的平平均分布容積積(Vss)為0.95升/千克.氟馬西尼主主要在肝臟代代謝，在血漿漿和尿中的主主要代謝物為為羧酸代謝物物，該主要代代謝沒有苯二二氮卓類受體體激動劑或拮拮抗劑的活性性.氟馬西尼幾幾乎完全(99%)通過非腎臟臟途徑消除。藥藥物的平均消消除半衰期為為50-60分鐘。6、鹽酸奈必洛爾中文別名為雙[22-(6-氟苯并二氫氫吡喃-2-基)-2-羥基乙基]胺鹽酸鹽，主主要用于治療療1、用于治療療原發性高血血壓2、鹽酸奈必必洛爾用于治治療輕至中度度穩定型慢性性心力衰竭。作用機制：奈必洛洛爾具有額外外的擴血管作作用，這是其其區別于其他他β受體阻滯劑劑的一個顯著著優點。本品品缺乏內源性性逆交感和膜膜穩定作用，但但可通過從血血管上皮釋放放一氧化氮而而發揮其擴張張血管作用，主主要可引起人人體手背或前前臂血管內皮皮的擴張。7、拉科酰胺拉科酰胺中文別名名為拉科酰胺胺；(R)-22-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰酰胺，分子式式為C13H18N2O3。分子量為250.22936，密度為1..12g/ccm3，沸點為5336.4℃，閃點為2778.2℃，主要作用用為治療癲癇癇和神經性疼疼痛的藥物。作用機制：拉科酰酰胺（Lacossamidee）是由比利利時優時比公公司(UCBPharmma)的德國子公公司SchwaarzBiioScieences公司研發的的一種新型N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDAA)受體甘氨酸酸位點結合拮拮抗劑。NMDA受體甘氨酸酸位點結合拮拮抗劑，屬于于新一類功能能性氨基酸，是是具有全新雙雙重機制作用用的抗驚厥藥藥物。它可選選擇性促進鈉鈉通道緩慢失失活并調節塌塌陷反應介導導蛋白-2(CRRMP-2))，而CRMP--2可能減慢甚甚至阻止癲癇癇發作。8、醋酸烏利司他醋酸烏利司他化學學名為17儀一乙酰氧氧基11B一（4一二甲胺基基苯基）一17去甲孕甾一4，9一二烯．3，20一二酮，主主要用于用于于120小時（5天）內無保保護性交或避避孕失敗的緊緊急避孕。作用機制：醋酸烏烏利司他屬于于選擇性孕酮酮受體調節劑劑，對孕酮受受體有拮抗和和部分激動作作用。它與人人體內孕酮受受體結合從而而阻止孕酮與與孕酮受體的的結合。醋酸酸烏利司他的的藥效依賴于于月經周期中中給藥的時間間。在卵泡增增生中期給藥藥會抑制卵泡泡生成和降低低雌二醇濃度度。在促黃體體激素高峰期期給藥可使卵卵泡延遲破裂裂5～9天。黃體早早期給藥不能能明顯延遲子子宮內膜成熟熟，但能夠使使子宮內膜厚厚度減少0.6±2..2mm（平平均值±SD）。9、阿維莫泮本品又名：(+))-2-[22(S)-苯甲基-3-[44(R)-((3-羥苯基)-3((R)，分子式為C25H32N2O4。本品主要要用于大腸或或小腸部分切切除術后的18歲以上的住住院病人，以以促進術后病病人正常腸道道功能的恢復復。作用機制：阿維莫莫泮是一種高高選擇性的外外周μ型阿片受體體拮抗劑。口口服阿維莫泮泮后可阻斷影影響胃腸道運運動的阿片周周圍作用，競競爭性結合于于胃腸道的阿阿片受體。在在臨床研究中中，阿維莫泮泮可有效地縮縮短腹部大手手術后胃腸道道恢復正常功功能的時間，且且不拮抗阿片片類藥全身性性用藥的鎮痛痛作用。10、醋酸阿比特龍阿比特龍的化學名名稱為[17-((3-吡啶)雄甾-5,166-二烯-3β-乙酸酯]，是細胞色色素P450c177[CYP117]17α羥化酶/C17220裂解酶的一一個不可逆抑抑制劑，可抑抑制睪丸、腎腎上腺和前列列腺腫瘤中參參與睪酮合成成的2種重要的酶酶的活性。醋醋酸阿比特龍龍是一種CYP17抑制劑適用用于與潑尼松松聯用為治療療既往接受含含多烯紫杉醇醇[doceetaxell]化療轉移去去勢難治性前前列腺癌患者者。作用機制：ZYTTIGA是一種肝藥藥物代謝酶CYP2DD6是抑制劑。因因為治療指數數窄避免ZYTIGGA與CYP2DD6底物共同給給藥。如果不不能使用另外外治療，小心心對待和考慮慮減低同時給給予CYP2DD6底物劑量。11、160t中藥浸膏膏項目160t中藥浸膏膏產品方案為為：清林顆粒粒（17.3225t/a），阿歸養養血（1.05tt/a），宮炎康康（16.1tt/a），排石利利膽（2.8355t/a），腎石通通（3.2133t/a），胃靈（3.2133t/a），一清（33.0775t/a），益心舒舒（2.0211t/a），舒胸片片（2.2755t/a），天麻頭頭風靈（4.2t//a），xx圓（2.55tt/a），清火片片（14.8775t/a），婦科調調經片（3.78tt/a），抗病毒毒口服液（31.5tt/a），丹龍止止癢（0.6977t/a），奧蘭胃胃康片（15.755t/a），溫胃舒舒（2.1t//a），小兒感感冒顆粒（1.89tt/a）。以上產產品方案均指指浸膏，壓片片及制粒工序序在另外廠區區進行。2.3主要建設內內容及主要生生產設備清單單主要建設內容組成成本項目占地面積22518344.87m22，綠化率為20%，綠化面積積503677m2，總建筑面面積約為711554m22，預留總建建筑面積1270772.9m22，項目建設設內容包括主主體工程、公公用工程、輔輔助工程、環環保工程及儲儲運工程，主主體工程主要要為各制劑生生產車間的建建設，購置相相關生產裝置置，輔助工程程按照生產要要求配套建設設原料產品貯貯運、給排水水、供配電、消消防、環保等等公用和輔助助工程設施。項項目建設內容容以及截止目目前實際建設設內容具體見見表2.3-1。表2.3-1項項目組成及截截止目前實際際建設內容對對照一覽表工程類別環評報告及變更說說明中建設內內容實際建設情況工程名稱規格建筑面積（m2）功能主體工程中藥提取區穿心蓮提取車間4層，H=24m10560提取穿心蓮內酯實際建筑面積為88786m2磺化車間2層，H=15m2880用于提取的穿心蓮蓮內酯發生磺磺化反應與環評一致綜合提取車間4層，H=24m10560備用提取穿心蓮內內酯，及提取160t中藥浸膏實際建筑面積為88786m2提取中試車間4層，H=24m5760提取藥品中試實際建筑2層，建建筑面積為22601.55m2原料藥合成區精烘包車間3層，H=18.0m3600用于原料藥的后續續處理實際建筑面積為44437.775m2綜合原料藥車間113層，H=18.0m3600原料藥生產合成實際建筑面積為77843.665m2原料藥中試車間4層，H=24m5760原料藥中試實際建筑2層，建建筑面積為22984.55m2特殊原料藥車間2層，H=15m2880醋酸阿比特龍及醋醋酸烏利司他他合成與環評一致輔助工程鍋爐房1層，H=6m1152鍋爐房東側空地及及原有綜合倉倉庫一改為干干柴棚，建筑筑面積23552.25mm2動力車間1層，H=6m1440變配電設施與環評一致公用工程北面人流出入口、門門衛房1層30出入管理，主要為為辦公出入與環評一致南面物流出入口、門門衛房1層30出入管理，主要為為運輸出入與環評一致辦公樓3層2599辦公與環評一致單身職工宿舍4棟/職工宿舍/質檢樓3層2304產品檢測與環評一致食堂及會議中心2層2304會議、餐飲與環評一致儲運工程凈藥材倉庫1層，H=8m2880原料存放實際建筑2層，建建筑面積為55868.55m2綜合倉庫一1層，H=8m1152原環評中，綜合倉倉庫一改為干干柴棚，綜合合倉庫二改為為綜合倉庫一一，實際建筑筑面積為29934.255m2綜合倉庫二1層，H=8m2880為綜合倉庫一，實實際建筑面積積為29344.25m2危品庫一1層，H=8m660與環評一致危品庫二1層，H=8m660危品庫二建筑面積積縮減為1770m2，用地范圍圍內新增危廢廢庫（1層，281..5m2）甲類罐區/675各種液體灌區與環評一致環保工程消防水池/144500m3，規格格14m×14m×2.5m與環評一致事故池50與環評一致污水、廢氣處理系系統1000污水處理系統、廢廢氣治理系統統與環評一致主要設備清單項目環評報告中主主要生產設備備以及實際主主要設備清單單見表2.3-2。表2.3-2項項目環評報告告中主要生產產設備以及實實際主要設備備清單多功能提取罐鋼穿心蓮提取車間設設備回流罐雙效濃縮器銹結晶罐00L銹球形濃縮器銹酒精回收罐配炭罐銹熱風循環烘箱不鋼1L銹*銹0為鋼鋼不銹銹銹銹銹鋼0為不L備設0材銹不不不5玻0鋼備0鋼E銹不50銹產L不不0銹備0不不銹玻備不不銹玻備不5玻銹L生不玻5玻銹銹多功能提取罐膏銹球形濃縮器銹不銹銹產主00鋼銹鋼銹銹t0銹產0F不不不鋼銹2.4生產工藝藝簡述根據環評報告及變變更說明，項項目主要生產產穿心蓮內酯酯磺化物24t/a，恩替卡韋25kg/aa，鹽酸帕洛洛諾司瓊5kg/a，羅氟司特特8kg/a，氟馬西尼1.0kgg/a，鹽酸奈必必洛爾150kgg/a，拉科酰胺2000kkg/a，醋酸烏利利司他15000kg/aa，阿維莫泮96kg/a，醋酸阿比比特龍1250kkg/a，及變更說說明中增加1160t/aa中藥浸膏。其其工藝及產排排污節點如下下：穿心蓮內酯磺化物物工藝及產排排污分析穿心蓮內酯磺化物物提取工藝主主要包括兩個個步驟，第一一步為穿心蓮蓮內酯的提取取，此工序為為物理提取過過程，第二步步為穿心蓮內內酯的磺化過過程。得到產產品穿心蓮內內酯磺化物。（1）穿心蓮內酯提取取工藝及產排排污分析穿心蓮內酯提取工工藝主要包含含以下幾個步步驟：①粉碎：取穿穿心蓮葉粉碎碎機上安裝孔孔徑為8mmm的篩網粉碎碎成粗粉，②提取：穿心心蓮粗粉用1倍量95%乙醇回流提提取兩次，第第一次2小時，第二二次1.5小時（溫度度為60℃，大氣壓為0.2MPPa），合并回回流液，過濾濾。冷卻，靜靜止12小時析出結結晶濾取結晶晶物，③重結晶：結結晶物加入2-3倍量的95%乙醇，攪拌拌溶解加0.5%活性炭加熱熱回流30分鐘過濾，濾濾液回收乙醇醇靜止12小時以上濾濾取結晶物。④干燥：結晶晶物在50-70℃減壓干燥6-8小時，⑤粉碎：干燥燥物經100目篩粉成細細粉。生產工工藝流程見圖圖2.4-1。圖2.4-1穿穿心蓮內酯生生產工藝流程程及排污節點點排污分析：生產過過程中的廢氣氣主要來源于于醇提及重結結晶工序后乙乙醇回收過程程排放乙醇尾尾氣及干燥后后穿心蓮內酯酯粉碎工序。廢廢水主要為濃濃縮過程產生生的冷卻廢水水（夾套冷卻卻）。（2）穿心蓮內酯磺化化物生產工藝藝及產排污分分析項目穿心蓮磺化工工序主要包括括磺化、醇沉沉與過濾、濃濃縮、水沉及及濃縮干燥5道工序。1）磺化：從上步驟驟制取的穿心心蓮內酯放于于磺化罐中，放放入等量乙醇醇溶劑，緩緩緩加入濃硫酸酸（約為穿心心蓮內酯量的的0.6倍），攪拌拌均勻，靜止止72小時。磺化化完全后，加加入等量的95%乙醇，攪拌拌均勻，再緩緩緩加入50%氫氧化鈉調調節PH值至7。2）醇沉與過濾：磺磺化液中繼續續加入95%乙醇，靜止12h，然后用板板框過濾機過過濾其中雜質質。3）濃縮：減壓真空空回收其中乙乙醇，濃縮藥藥汁。4）水沉：加入內酯酯量約5倍的注射用用水，加入內內酯量0.04倍的干燥活活性炭，攪拌拌。5）過濾：采用板框框過濾機對活活性炭進行過過濾，過濾后后得到穿心蓮蓮內酯磺化液液，項目得到到的穿心蓮內內酯磺化液送送到本項目另另一廠區進行行制劑包裝，本本廠區不進行行制劑步驟。圖2.4-2穿穿心蓮內酯磺磺化物生產工工藝流程及排排污節點排污分析：本工序序廢氣主要來來源于醇沉后后回收乙醇過過程產生的乙乙醇廢氣。廢廢渣主要為活活性炭過濾產產生的廢活性性炭。原料藥生產工藝及及產排污環節節本項目原料藥主要要生產九個品品種，即恩替替卡韋，鹽酸酸帕洛諾司瓊瓊，羅氟司特特，氟馬西尼尼，鹽酸奈必必洛爾，拉科科酰胺，醋酸酸烏利司他，阿阿維莫泮，醋醋酸阿比特龍龍。其合成路路線較為復雜雜，其主要步步驟及所涉及及產排污情況況如下：（1）恩替卡韋合成工工藝及產污環環節分析恩替卡韋為環戊基基鳥嘌呤核苷苷類似物，是是一種選擇性性抗HBV的口服核苷苷類藥物，本本項目制取恩恩替卡韋主要要采用環戊二二烯作為原料料，共需經過過八部反應合合成。項目主主要合成反應應如下：第一步：（1a，4a，5a）-7，7-二氯-4-（二苯基甲甲基硅）-并環（3,2,0）-庚環-2-環-6-酮的制備（以以下簡稱稱產產物1）1、將10kg環戊戊二烯加入到到500L的搪搪玻璃反應釜釜中，在氮氣氣保護保護下下加熱到180-1190度，然后慢慢慢收集40-442度時的餾分分，得到環戊戊二烯單體6.5kgg。在另一反反應釜中加入入30L四氫呋喃及及3.0kgg金屬鈉，在N2保護下滴加加蒸餾得到的的環戊二烯單單體，在常溫溫下攪拌反應應10h，反應完畢畢后，濾去未未反應的金屬屬鈉，過濾后后得到環戊二二烯鈉的四氫氫呋喃溶液。2、在另一反應釜中中，在氮氣保保護下加入221kg的二二甲基苯基氯氯硅烷及300L無水四氫氫呋喃，將反反應冷卻至--78℃，在攪拌下下滴加1步驟反應制制備的環戊二二烯鈉的四氫氫呋喃溶液，滴滴加時間控制制在1小時以上，攪攪拌反應2h后慢慢將反反應溫度升至至0℃，此時反應應基本完全，向向反應液中加加入注射用水水15L，然后升溫溫至15℃，向反應液液中加入300L正己烷進進行萃取，取取有機層用硅硅膠柱進行層層析分離，分分離完畢后有有機層用無水水硫酸鈉進行行干燥除去里里面少量水分分，減壓蒸餾餾出其中的四四氫呋喃及正正己烷。得到到深棕色油狀狀產物18..2kg。3、在氮氣保護下，在在另一反應釜釜中加入上述述產物及600L正己烷，冷冷卻至-10℃，將21kgg二氯乙酰氯氯加入到反應應瓶中，攪拌拌5min后，另將255L三乙胺滴加加到反應液中中，滴加過程程保持在1h以上，得到到的反應液在在0-4℃反應3h然后再室溫溫下反應10h，反應基本本完全，加入入40L注射用用水，室溫攪攪拌30min，分離出有有機層，采用用硅膠柱進行行層析分離，然然后減壓蒸餾餾出正己烷，得得到深色油狀狀物，無水硫硫酸鈉進行干干燥，得到116.38kkg產物1。此步驟主要污染情情況為：四氫氫呋喃回收尾尾氣（G1..1-1），正正己烷回收尾尾氣（G1..1-2）（G1.1--3）、硅烷化化反應廢水（W1.1--1），乙酰化化反應廢水（W1.1--2），蒸餾非非環戊二烯單單體（S1.1--1）,未反應鈉（S1.1--2），干燥用用廢棄硫酸鈉鈉（S1.1--3）（S1.1--4），反應廢廢液（S1.1--4）（S1.1--7），層析分分離用廢硅膠膠（S1.1--6）。圖2.4-3恩恩替卡韋第一一步工藝流程程圖第二步：反-5--（二苯基甲甲基硅）-2-（羧甲基）-2環戊烯-1-羧酸的制備備（以下簡稱稱產物2）在氮氣保保護下，加入入產物1、四氫呋喃喃50L，注射用水水100L，三三乙胺50kkg,將溫度升至至50℃反應3小時，然后后冷卻至10℃，慢慢滴加43kg碳酸酸鉀（30min），然后加加入硼氫化鈉鈉1.96kkg，反應1h后升溫至常常溫，再加入入100L注射射用水，然后后加入1000L乙酸乙酯酯進行萃取，對對有機層進行行干燥，層析析分離后減壓壓蒸餾回收乙乙酸乙酯得到到27kg產物2。此工序污染情況為為：回收工序序產生的四氫氫呋喃尾氣（G1.2--1），回收乙乙酸乙酯尾氣氣（G1.2--2），反應產產生廢水（W1.2--1），硅膠柱柱分離廢液（S1.2--1），廢棄硅硅膠柱（S1.2--2），廢硫酸酸鈉（S1.2--3）。圖2.4-4恩恩替卡韋第二二步工藝流程程圖第三步：（1R，5S）-5-（二苯基甲甲基硅）-2-（羧甲基）-2-環戊烯-1羧酸（1R,2S）2氨基-1-（4-硝基苯）-1.3--丙二醇（1:1）鹽的制備備（以下簡稱稱產物3）在氮氣保保護下，加入入27kg產物2，無水乙醇醇130L和CA14.66kg，加熱熱至50℃，然后降溫溫至40℃反應5h，對析出晶晶體進行抽濾濾，抽濾后用用50L無水乙醇進進行沖洗，沖沖洗后回收乙乙醇。對濾餅餅進行干燥，得得到13.77kg產物3。此工序主要污染物物為：反應過過程乙醇廢氣氣揮發（G1.3--1），回收乙乙醇廢氣（G1.3--2），副反應應產生廢液（S1.3--1）。圖2.4-5恩恩替卡韋第三三步工藝流程程圖第四步：（1R，5S）-5-（二苯基甲甲基硅）-2-（羧甲基）-2-環戊烯-1-羧酸環己基基甲酯制備（以以下簡稱產物物4）在0℃下將13.77kg產物3、二氯甲烷烷45L進行反反應，然后慢慢慢攪拌加入入濃硫酸4..3kg，3.5kgg環乙基甲醇醇，滴畢，在在室溫下反應應12h，反應完畢畢后加入乙酸酸乙酯20LL及注射用水水35L，分離有機機層，用20L注射用水洗洗滌，減壓濃濃縮回收乙酸酸乙酯，然后后依次用硅膠膠柱及無水硫硫酸鈉分別進進行分離及干干燥，剩余得得到7.855kg棕色產產物4。此步驟污染工序為為：反應揮發發少量硫酸霧霧（G1.4--1），回收工工序二氯甲烷烷及乙酸乙酯酯廢氣（G1.4--2），洗滌廢廢水（W1.4--1），固廢主主要為廢硅膠膠（S1.4--1），廢硫酸酸鈉（S1.4--2），廢液（S1.4--3）。圖2.4-6恩恩替卡韋第四四步工藝流程程圖第五步：[1R--（1α,2α,3β,5α）]-3-（二苯基甲甲基硅）-6-環氧[3,1,,0]環己烷1,2-二甲醇制備備（以下簡稱稱產物5）在氮氣保護下加入入7.8kgg活性分子篩篩和30L二氯甲甲烷，冷卻到到-30℃，反應20min，將7.855kg產物4溶解于20LL二氯甲烷中中，在-200℃條件下滴加加過氧化叔丁丁醇10kgg，滴加完畢畢后反應2h，反應完畢畢后，過量的的過氧化物用用30%的亞硫酸氫氫鈉（約1..0kg）進進行中和，中中和完畢后對對有機層進行行分離，然后后用20L注射用水進進行洗滌，完完畢后減壓蒸蒸餾回收二氯氯甲烷。然后后采用硅膠柱柱進行產物分分離，得到99.6kg油油狀物。在氮氣保護下，將將上述油狀物物，27L注射用水混混合冷卻至00℃，加入2.335kg硼氫氫化鈉，常溫溫反應16小時，過量量的硼氫化物物用飽和氯化化銨（0.55kg）進行行中和，反應應液中40LL乙酸乙酯進進行萃取，分分離有機層，用用20L注射用水進進行洗滌后用用硅膠柱進行行層析分離產產物，無水硫硫酸鈉進行干干燥，得到黃黃色油狀物88.8kg產產物5。此工序污染為：回回收二氯己烷烷尾氣（G1.5--1），回收乙乙酸乙酯尾氣氣（G1.5--2），反應產產生少量氨氣氣（G1.5--3），廢水為為清洗廢水（W1.5--1），固廢主主要為廢硅膠膠柱（S1.5--1），廢硫酸酸鈉（S1.5--2）。圖2.4-7恩恩替卡韋第五五步工藝流程程圖第六步：[1S--（1α,2β,3α,4β）]-1-[[2氨基-6-（苯基甲氧氧基）-9H-嘌呤-9-芐基]4（二苯基甲甲基硅）-2-羧基-2,3--環戊烷二甲甲醇制備（以以下簡稱產物物6）將3.3kg苯甲醇醇及2.6kggNaOH進行混合溶溶解，待NaOH溶解，然后后滴加2-氨基-6氯鳥嘌呤5..3kg，在80-90℃下反應5h，反應結束束后加入200L乙酸乙酯，用用5.0kgg30%NaaOH溶液進行萃萃取，取其水水層，用鹽酸酸（約0.55kg）調節PH至7，晶體析出出，抽濾，干干燥后得到2-氨基-6-苯氧基鳥嘌嘌呤6.7kkg。將2-氨基-6--苯氧基鳥嘌嘌呤、一水合合氫氧化鋰11.1kg、產產物5及DMF2.775kg，加加熱至80℃反應20h，反應完畢畢后冷卻至室室溫，加入220L乙酸乙乙酯進行萃取取，取有機層層，然后用35LL注射用水進進行清洗，清清洗完畢減壓壓蒸餾回收乙乙酸乙酯，用用硅膠柱進行行層析雜質分分離，然后用用無水硫酸鈉鈉進行干燥，得得到7.8kkg結晶產物6。此工序產生的污染染為：脫氯反反應回收乙酸酸乙酯尾氣（G1.6--1），縮合反反應乙酸乙酯酯回收尾氣（G1.6--2），脫氯反反應廢水（W1.6--1），縮合反反應廢水（W1.6--2），脫氯反反應有機廢液液（S1.6--1），脫氯工工序干燥產生生廢硫酸鈉（S1.6--2），縮合反反應產生廢硅硅膠（S1.6--3），廢硫酸酸鈉（S1.6--4）。圖2.4-8恩恩替卡韋第六六步工藝流程程圖第七步：[1S--（1α,3α,4β）]-2-氨基-9-[44-（二苯基甲甲氧基）-3-（羧甲基）-2-亞甲基環戊戊基]-1,99-二羧基-6H-嘌呤-6-酮制備在氮氣保護下，將將產物6、對甲苯磺磺酸吡啶鹽00.2kg和和注射用水330L，攪拌拌并冷卻至00℃，反應15min后慢慢想反反應液中滴加加原甲酸三乙乙酯6.0kkg，升至室室溫反應1h，反應完全全后，攪拌，然然后加入30L二氯甲烷進進行萃取，取取有機層，用用硅膠柱進行行層析分離，然然后減壓濃縮縮回收二氯甲甲烷，得一膠膠狀物質，用用50L正己烷進行行溶解，加入入2.8kgg乙酸酐，加加熱至120℃反應30h，然后用80L注射用水進進行洗滌，硅硅膠柱層析后后蒸餾回收正正己烷后用無無水硫酸鈉進進行干燥后得得到3.8kkg產物7。此工序產生污染為為：廢氣主要要為二氯甲烷烷回收尾氣（G1.7--1），正己烷烷回收尾氣（G1.7--2），縮合清清洗廢水（W1.7--1），酸化清清洗廢水（W1.7--2），固廢主主要為副反應應產生廢液（S1.7--1），廢硅膠膠柱（S1.7--2）及廢硫酸酸鈉（S1.7--3）。圖2.4-9恩恩替卡韋第七七步工藝流程程圖第八步：[1S--（1α,3α,4β）]-2-氨基-1，9-二氫-9-[44-羧基-3-（羧甲基）-2-亞甲基環戊戊基]-6H-嘌呤-6-酮-水合物的制制備（恩替卡卡韋）在氮氣保護下，將將產物7、乙酸-三氟化硼絡絡合物4.2kgg混合液加熱熱至95℃反應4h，反應完畢畢后冷卻至室室溫。向反應應液中加入220L甲醇，然然后用0.55kg氫氧化化鈉調節PH至9.5,加入碳酸氫氫鉀2.0kkg,及雙氧水4..4kg，將將反應液溫度度升溫至70℃反應10h，反應結束束后冷卻至55℃，加入1.7kgg亞硫酸氫鈉鈉攪拌半小時時，減壓濃縮縮回收甲醇，得得到4.5kkg黃色固體體物質，將此此物質冷卻至至-5℃，用10kgg濃鹽酸將其其溶解，調節節PH至0.15，加加入50L乙酸乙酯萃萃取后取水層層，用1.5kgg氫氧化鈉調調節PH至11，反應1h后調節PH到7，此反應在在室溫下反應應1h后冷卻溫度度至5℃反應3h，抽濾，得得到固體進行行真空減壓干干燥，然后將將固體溶解于于90℃注射用水中中（50L），在在冷卻至60℃進行結晶，繼繼續冷卻至室室溫結晶6h，抽濾，得得到白色晶體體在50℃條件下真空空減壓干燥16h，得到本項項目最終產品品恩替卡韋11.4kg。圖2.4-10恩替卡韋第第八步工藝流程程圖（2）鹽酸帕洛諾司瓊瓊合成工藝及及產污環節分分析鹽酸帕洛諾司瓊最最早由瑞士Helsiinn公司研發，2003年7月首次在美美國上市，是是一種新型高高選擇性、高高親和性5-HT3受體拮抗劑劑，臨床上用用于由中、重重度致吐性化化療藥物引起起的急性、延延遲性惡心和和嘔吐。本項目以1,2,,3,4-四氫-1-萘甲酸為起起始原料，在在四氫呋喃溶溶液中，經奎奎寧拆分后與與二氯亞砜生生成酰氯，濃濃縮過濾后溶溶于氯仿溶劑劑中，再與（S）-（-）-3-氨基奎寧環環胺反應生成成酰胺，經硼硼氫化鈉還原原、三光氣關關環、經乙酸酸乙酯萃取成成鹽得鹽酸帕帕洛諾司瓊。項項目合成約需需四步，合成成工藝如下：：第一步：(s)--(-)-33-氨基奎寧環環胺的合成（以以下簡稱產物物1）將240g(s))-(-)--3-氨基奎寧環環胺鹽酸鹽加加入10L反應釜中，加加入0.5l注射用水，冰冰水浴攪拌降降溫。30℃-40℃滴加0.311kg氫氧化鈉溶溶液（35.5%%），滴加完完畢，測PH在10以上，攪拌30minn，加入4.00l氯仿萃取，取取有機層，蒸蒸餾回收氯仿仿，用4000g無水硫酸酸鈉干燥過夜夜。得到1440g固體產產物1。重量收率率為58.33%。此工序產物污染為為：回收氯仿仿尾氣G（2.1-1），反應廢廢水（W2.1--1），固廢主主要為廢液（S2.1--1）及廢硫酸酸鈉（S2.1--2）。圖2.4-11鹽酸酸帕洛諾司瓊瓊第一步工藝藝流程圖第二步：N-(11-氮雜-3(SS)-雙環[2,2,,2]辛烷基)-1,22,3,4--四氫萘-1SS-甲酰胺制制備（以下簡簡稱產物2）將0.18kg四四氫萘甲酸，2L甲苯：0.2kgSOCl2，依次加入10L反應釜中，在80℃反應1小時。然后將反應液45℃以下旋轉蒸發減壓濃縮回收甲苯，加入氯仿1L溶解，此溶液轉入干燥的15L反應釜中，冷卻降溫。在30-35℃滴加0.14kg產物1，滴加完后在60℃反應2小時，冰水冷卻降溫。在20-25℃滴加1L注射用水，攪拌30分鐘，冰水冷卻降溫。在10-15℃滴加約0.1kg50%氫氧化鈉溶液，攪拌30分鐘，PH>12。分層萃取，水層1.0L氯仿萃取。合并有機層，注射用水1L清洗，有機層加入0.5kg無水Na2SO4，干燥過夜。濃縮回收氯仿后得到0.27kg淡黃色固體產物2。重量收率為150%。此工序產物污染為為：脫羥反應應回收甲苯尾尾氣（G2.2--1），脫羥反反應產生少量量SO2廢氣（G2.2--2），縮合反反應回收氯仿仿尾氣（G2.2--3），廢氣反反應廢水（W2.2--1），固廢主主要為廢硫酸酸鈉（S2.2--1）。圖2.4-12鹽酸酸帕洛諾司瓊瓊第二步工藝流程程圖第三步：N-(11-氮雜-3(S))-雙環[2,2,,2]辛烷基)-1,22,3,4--四氫萘-1S-甲胺制備（以以下簡稱產物物3）將0.27kg產產物2、5L四氫呋喃、00.155kkg硼氫化鈉鈉加入到100L反應釜中，冷冷卻降溫，在在5℃以下緩慢滴滴加1.0LL冰注射用水水，反應完畢畢后冷卻降溫溫，20℃以下滴加50%氫氧化鈉溶溶液0.1kkg，調PH>122。再加入2LL乙酸乙酯攪攪拌10分鐘，分層層，萃取，再再用1L注射用水水進行清洗，清清洗完畢后用用0.5kgg無水硫酸鈉鈉干燥有機相相過夜。次日日抽濾，濾液液濃縮到干，得得0.29kkg產物3（油狀物）。重重量收率為107.44%。此工序主要污染為為：回收工序序產生的四氫氫呋喃及乙酸酸乙酯廢氣（G2..33-1、G2.3--2）、生產產廢水（W2.3--1），固廢廢廢物主要為廢廢硫酸鈉（SS2.3-11）。圖2.4-13鹽酸酸帕洛諾司瓊瓊第三步工藝流程程圖第四步：鹽酸帕洛洛諾司瓊制備備將0.29kg產物物3用3.5L甲苯超聲溶溶解，轉入110L反應釜釜中，降溫，25-30℃加入0.355kg三光氣，于于55℃攪拌5h，降溫，于20-25℃滴加1.0LL二氯甲烷，加加熱于45℃反應2h。冷卻降溫溫，15℃以下滴加20%稀鹽酸2.00kg，室溫溫攪拌3h。冰水冷卻卻降溫，10℃以下滴加50%氫氧化鈉溶溶液約0.55kg，調PH>133，攪拌30分鐘。加入入2.5L乙酸乙酯及及2.0L注射射用水，攪拌拌10分鐘，分層層萃取。0..5kg無水水硫酸鈉干燥燥過夜，過濾濾，濾液濃縮縮回收有機溶溶劑到干，得得到0.311kg漿糊狀固體體。向此漿糊糊狀固體中加加入1.5LL二氯甲烷，加加熱回流溶解解，加入HCl的乙醇溶液液0.5L，回流保溫1h，降至室溫溫析出大量固固體，過濾，80℃干燥4小時得0.09kg粗品。粗品加入無水乙醇0.55L，加熱回流至溶清，保溫回流30min，降溫冷卻到室溫，室溫攪拌析晶4小時，抽濾，固體60℃鼓風干燥4小時，稱重得到鹽酸帕洛諾司瓊0.042kg。重量收率為14.5%。此工序主要污染為為：合環反應應回收甲苯廢廢氣（G2.4--1），回收二二氯甲烷廢氣氣（G2.4--2），回收乙乙酸乙酯廢氣氣（G2.4--3）。反應氯氯化氫揮發氣氣體（G2.4--4），縮合反反應二氯甲烷烷尾氣（G2.4--5），乙醇尾尾氣（G2.4--6），氯化氫氫揮發氣體（G2.4--7），提純過過程乙醇尾氣氣（2.4-8）。廢水主主要為合環反反應廢水（W2.4--1），固廢主主要為廢硫酸酸鈉（S2.4--1），縮合反反應廢液（S2.4--2），提純過過程廢液（S2.4--3）。圖2.4-14鹽酸酸帕洛諾司瓊瓊第四步工藝流程程圖（3）羅氟司特合成工工藝及產污環環節分析羅氟司特是德國AAltanaa公司研發的的磷酸二酯酶酶4(PDEE4)抑制劑，2010年7月經歐盟批批準首次在德德國上市，臨臨床用于治療療慢性阻塞性性肺病(COPDD)。本品通過過抑制PDE4減少炎癥介介質的釋放，進進而抑制如COPD和哮喘等呼呼吸道疾病對對肺組織造成成的損傷。本工藝采用甲基乙乙酰胺為溶劑劑，合成步驟驟為四步，合合成步驟如下下：第一步：3一羥基基-4-二氟甲氧基基苯甲醛制備備（以下簡稱稱產物1）將3,4二羧基苯甲甲醛3kg和無水碳酸酸鉀4.5kkg加至20L二氯甲烷溶溶液中。攪拌拌30minn，于60℃通入3.3kkg二氟一氯氯甲烷8h后繼續同溫溫反應16h。減壓蒸餾餾回收二氯甲甲烷溶劑，加加入注射用水水水20L洗滌，加約0.5kgg濃鹽酸（366%）調至pH至2。用乙酸乙乙酯30L萃取，萃取取完畢后用硅硅膠柱進行層層析分離，然然后經10kkg無水硫酸酸鈉干燥后過過濾，濾液減減壓濃縮至干干，得類白色色晶體（產物物1）1.46kkg，收率48..7%。此工序主要污染為為：二氯甲烷烷回收尾氣（G3.1--1），乙酸乙乙酯回收尾氣氣（G3.1--2），鹽酸揮揮發氣體（G3.1--3），反應產產生廢水（W3.1--1），固廢主主要為干燥用用廢硫酸鈉（S3.1--1），廢硅膠膠柱（S3.1--2），生產廢廢液（S3.1--3）。圖2.4-15羅氟氟司特第一步步工藝流程圖圖第二步：3一環環丙基甲氧基基-4一二氟甲氧氧基苯甲醛制制備（以下簡簡稱產物2）在反應釜中，將11.26kgg產物1、無水碳酸酸鉀2.5kkg和氯甲基基環丙烷1..0kg加入入二氯甲烷220L中，加入碘碘化鉀0.775kg，攪拌加熱熱回流2h，抽濾，濾濾液經硅膠柱柱層析分離，減減壓濃縮回收收二氯甲烷。及及無水硫酸鈉鈉干燥后，得得淡黃色透明明液體1.39kkg（產物2），收率95%，直接用于于下步反應。此工序主要污染為為：二氯甲烷烷回收尾氣（G3.2--1），固廢主主要為廢硫酸酸鈉（S3.2--1），廢硅膠膠柱（S3.2--2），反應廢廢液（S3.2--3）。圖2.4-16羅氟氟司特第二步工藝流程程圖第三步：3一環丙丙基甲氧基-4一二氟甲氧氧基苯甲酸制制備（以下簡簡稱產物3）于65℃將0.5kg30%%雙氧水加入入由1.399kg產物2、50％氫氧化鉀鉀溶液2.00kg和15L甲醇制制備的溶液中中，攪拌1h。反應畢加加入注射用水水20L，加0.2kgg濃鹽酸調至pH為2。萃取、層層析分離，濾濾餅干燥后得得1.25kkg類白色固體體（產物3），收率為90%。此工序主要污染為為：廢氣為甲甲醇回收尾氣氣（G3.3--1），生產清清洗廢水（W3.3--1），固廢主主要為廢硅膠膠柱（S3.3--1），廢硫酸酸鈉（S3.3--2），廢液（S3.3--3）。圖2.4-17羅氟氟司特第三步工藝流程程圖第四步：羅氟司特特制備（以下下簡稱產物4）將產物3溶于甲苯苯20L中，加加入氯化亞砜砜3.5kgg，加熱回流2h，減壓濃縮縮回收甲苯，殘殘余物溶于四四氫呋喃20L中。25℃滴加至由4-氨基-3.5--二氯吡啶1..26kg、60％氫化鈉1..2kg和四四氫呋喃200L組成的懸浮浮液中。滴畢畢攪拌2h，加0.2kkg30%鹽酸調至pH到2。用乙酸乙乙酯10L萃取，取取有機層，用用20L注射用水進進行洗滌，洗洗滌后蒸餾回回收有機溶劑劑，無水硫酸酸鈉干燥后抽抽濾，得類白白色晶體1..0kg（羅羅氟司特），收收率80%。此工序主要污染為為：甲苯回收收尾氣（G3.4--1），四氫呋呋喃回收尾氣氣（G3.4--2），乙酸乙乙酯回收廢氣氣（G3.4--3），反應鹽鹽酸揮發廢氣氣（G3.4--4），清洗廢廢水（W3.4--1），固廢主主要為生產廢廢液（S3.4--1），廢硅膠膠柱（S3.4--2），廢硫酸酸鈉（S3.4--3）。圖2.4-18羅氟氟司特第四步工藝流程程圖（4）氟馬西尼合成工工藝及產污環環節分析氟馬西尼是苯二氮氮草受體選擇擇性拮抗劑，作作用于腦中苯苯二氮草受體體，阻滯該受受體而不產生生苯二氮草類類藥物的作用用，臨床上用用于終止由苯苯二氮草類藥藥物誘導和維維持的全身麻麻醉以及該類類藥物中毒的的急救。本項項行目以對氟氟苯胺為原料料，合成步驟驟共經過八部部。項目合成工藝如下下：第一步：對氟異亞亞硝基乙酰苯苯胺（氟羥肟肟）（以下簡簡稱產物1）在100L搪瓷反應應釜中加入結結晶硫酸鈉22.5kg、注注射用水100L、水合氯醛醛1.0kgg，加熱使硫硫酸鈉全溶（50~60℃幾乎全溶）；；于另一1000L反應釜釜中加入對氟氟苯胺0.445kg，鹽鹽酸羥胺0..7kg，注注射用水5..0L，全溶后加36%濃鹽酸0.33kg，混合合成均相溶液液，待前一反反應釜中溫度度達75℃時，把后一一反應釜中的的溶液一次性性投入前一反反應釜中，生生成白色沉淀淀（85℃變澄清，90℃有析出白色色針晶，），100℃加熱回流2h，自然冷卻至室溫，過濾得白色針晶，60℃真空干燥得氟羥肟0.6kg（產物1）。此工序主要污染工工序為：濃鹽鹽酸揮發廢氣氣（G4.11-1），反反應廢水（W4.1--1）。圖2.4-19氟馬馬西尼第一步步工藝流程圖圖第二步：5-氟氟靛紅(5-氟二氫吲哚-2,3-二酮的制備備（以下簡稱稱產物2）在100L反應釜中中加入2.00kg濃硫酸酸，機械攪拌拌下加熱至60~70℃，緩慢加入0.6kgg氟羥胺（產產物1）（溫度控控制在80℃以下，約1小時），加加畢后繼續880℃攪拌10~20分鐘，自然然冷卻至室溫溫放置8小時過濾，得得黃色濕品固固體5-氟靛紅，65℃左右真空干干燥得磚紅色色固體產品00.525kkg(產物2)，歷時約24h。收率87.5%。此工序主要污染工工序為：硫酸酸霧揮發廢氣氣（G4.2--1），反應產產生廢液（S4.2--1）。圖2.4-20氟馬馬西尼第二步工藝流程程圖第三步：6-氟氟靛紅酸酐（以以下簡稱產物物3）于100L搪瓷反應應釜中投入00.525kkg5-F靛紅（產物2）、濃硫酸酸（0.5LL），30℃水浴保溫下下緩慢加入55.0kg330%H2O2，溫度不超超過50℃，加畢水浴浴溫度緩慢升升至40℃（此時溶液液逐漸澄清），溫溫度升至50℃后約10miin有黃色固固體析出，自自然冷至室溫溫攪拌8h，用5.0LL注射用水清清洗洗得土黃黃色固體6-氟靛紅酸酐酐，65℃真空干燥土土黃色固體產產品0.6556kg。（產產物3）。此工序主要污染工工序為：硫酸酸霧揮發廢氣氣（G4.3--1），反應廢廢水（W4.3--1），反應產產生廢液（S4.3--1）。圖2.4-21氟馬馬西尼第三步工藝流程程圖第四步：7-氟--4-甲基-3H-11,4-苯并二-2,5-（1H,4HH）-二酮制備（產產物4）反應釜中加入6--氟靛紅酸酐酐0.6566kg、肌氨氨酸0.35kkg，油浴加熱熱至100℃，磁力攪拌拌反應至無氣氣泡產生（約約1.5h）后在反應2h，自然冷卻卻，將反應液液倒入20LL注射用水中中，強力攪拌拌10min后析出白色色結晶，室溫溫放置2h后過濾，用用約10L注射用水洗洗滌濾餅固體體，65℃左右真空干干燥得黃色固固體產物0..227kgg（產物4）。此工序主要污染工工序為：生產產廢氣（G4.4--1），反應廢廢水（W4.4--1）。圖2.4-22氟馬馬西尼第四步工藝流程程圖第五步：氯代亞胺胺制備（以下下簡稱產物5）在氮氣保護下，于于100L搪瓷瓷反應釜中加加入產物4、5L氯仿、N，N—二甲苯胺1..4kg，然然后慢慢滴加加POCl30.26kkg，加畢后后水浴溫度設設置在75~80℃下回流2.5h，自然冷卻卻后倒入注射射用水溶液中中5.0L，混合物攪攪拌半小時分分層，水層用用5.