醫療器械臨床試驗設計思路及案例分析臨床評價中的臨床試驗通過臨床試驗進行臨床評價；通過同品種醫療器械數據進行分析評價——針對申報產品與同品種產品的差異性在中國境內進行的臨床試驗——前瞻性試驗：先設計后實施及收集數據，保證實施的一致性，數據的完整性和同質性。GCP中“臨床試驗”的定義本規范所稱醫療器械臨床試驗，是指在經資質認定的醫療器械臨床試驗機構中，對擬申請注冊的醫療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認或者驗證的過程——（總局、衛計委第25號令

第三條）地點：經資質認定的醫療器械臨床試驗機構對象：擬申請注冊的醫療器械條件：正常使用條件目的：對安全性和有效性進行確認或者驗證臨床試驗設計的基本要素基本要素處理因素受試對象試驗效應處理因素根據處理因素的不同，可將臨床試驗分為診斷性試驗、預防性試驗、治療性試驗等；處理因素/干預方法預防措施診斷措施治療措施（藥物、器械、手術過程）康復過程生活習慣的優化處理因素的定位和非處理因素的控制（治療性試驗）試驗器械治療方法（手術方法）臨床試驗器械治療方法上已廣泛接受；器械的仿制、改進、創新器械的改進、創新引起治療方法（手術方法）的更新試驗器械手術方法其他治療器械的改進、創新引起治療方法（手術方法）的更新同時采取其他治療方法處理因素受試對象確定研究的總體——器械的適用人群（如年齡階段、疾病的階段和程度等）、禁忌癥（如不適宜使用的某些疾病、情況或特定的人群等）臨床試驗的受試人群：總體的代表性、倫理學考慮（如年齡范圍、簽署知情同意書等）、受試者的安全性、受試者依從性、可能影響安全有效性評估的情形（如合并疾病等）入選標準：在保持同質性的基礎上，放寬入選標準；排除標準：考慮受試者依從性、可能影響安全有效性評估的情形正向思維：器械適用人群/禁忌癥——臨床試驗入選/排除標準；反向思維：臨床試驗受試人群——說明書適用范圍/禁忌癥；臨床試驗的真實性和偏倚控制試驗效應處理因素受試對象試驗效應療效安全性定性定量主要次要評價指標：為客觀評價試驗器械的全面效應，需在方案中定義臨床試驗的各種觀察指標；主要評價指標：與試驗目的有本質聯系的能確切反映處理效應的觀察指標；次要評價指標：與試驗目的相關的輔助性指標。二者在解釋試驗結果時的作用和相對重要性不同。評價指標/主要評價指標和標準評價指標的選擇：易于量化、客觀性強、重復性高，在相關領域已有公認標準；多重性（多個）主要評價指標：統計分析時應對Ⅰ類錯誤進行調整；復合指標（主要評價指標）：按照確定的計算方法，將多個指標組合，構成一個復合指標；替代指標（主要評價指標）

：難以直接觀察臨床效果時，利用替代指標間接反映臨床效果，需要考慮的因素：替代指標與臨床效果生物學相關性的大小；替代指標對臨床效果預判斷的流行病學證據；處理因素對替代指標的影響程度與處理因素對臨床效果影響程度一致性的證據。評價指標客觀性控制評價偏倚、保證試驗質量；如果必須選擇有主觀成分的指標，應在試驗方案中規定判斷等級的依據和理由。舉例：指標：疼痛——VAS疼痛評分——VAS疼痛評分標準方法：1、疼痛：疼不疼？2、

VAS疼痛評分：將疼痛的程度用0到10

共11個數字表示，0表示無痛，10代表最痛，病人根據自身疼痛成俗在者11個數字鐘挑選一個數字代表疼痛程度。3、VAS疼痛評分標準：0分:無痛； 3分以下:有輕微的疼痛，能忍受；

4分一6分:患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7分-10分:患者有漸強烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲，影響睡眠國內外普遍使用的、公認的評價指標和標準；少見的評價指標和標準，僅少數文獻引用；自定評價指標和標準：1、鑒于國內外實際生活水平、生活方式的差異，對國外的評價標準進行改良；2、將客觀測量指標和具有主觀因素的指標結合，自行編制“優、良、可、劣”有序等級指標，須有明確判定等級的標準和理由需經過檢驗程序后方可進行使用，包括信度檢驗、效度檢驗、反應性檢驗常見的評價指標和標準臨床評價方法/評價標準的確定方案中應明確主要、次要評價指標和標準方案中列舉了數個療效及安全性評價指標，但未明確哪一個為主要評價指標，那些為次要評價指標；方案中明確了評價指標，但為明確評價標準；評價指標/方法在方案及報告中不一致、在前后文描述不一致；對于評分量表，方案中未明確評價指標是評分，或是根據評分轉化的二分類或多分類指標。分類的定義應在方案中予以明確。GCP規定“臨床試驗方案應包括的內容”醫療器械臨床試驗方案應當包括下列內容：（一）一般信息；（二）臨床試驗的背景資料；（三）試驗目的；（四）試驗設計；（五）安全性評價方法；（六）有效性評價方法；（七）統計學考慮；（八）對臨床試驗方案修正的規定；（九）對不良事件和器械缺陷報告的規定；（十）直接訪問源數據、文件；（十一）臨床試驗涉及的倫理問題和說明以及知情同意書文本；（十二）數據處理與記錄保存；（十三）財務和保險；（十四）試驗結果發表約定。上述部分內容可以包括在方案的其他相關文件如研究者手冊中。臨床試驗機構的具體信息、試驗結果發表約定、財務和保險可以在試驗方案中表述，也可以另行制定協議加以規定。——（總局、衛計委第25號令

第二十八條）醫療器械臨床試驗方案范本總局關于發布《醫療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本》等六個文件的通告（2016年第58號)《醫療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本》《知情同意書范本》《醫療器械臨床試驗病例報告表范本》《醫療器械臨床試驗方案范本》《醫療器械臨床試驗報告范本》《醫療器械臨床試驗應當保存的基本文件目錄》試驗設計（一）總體設計試驗目的試驗方法選擇及其理由減少、避免偏倚的措施試驗用醫療器械和對照用醫療器械/對照診療方法（若有）受試者選擇（包括必要時對照組的選擇）入選標準排除標準停止試驗/試驗治療的標準和程序入組時間臨床試驗的預期總體持續時間及其確定理由每位受試者的預期參與持續時間臨床試驗所需的受試者數量試驗設計有效性評價方法1、有效性參數的說明2、評價、記錄和分析有效性參數的方法和時間選擇安全性評價方法1、安全性參數的說明2、評價、記錄和分析安全性參數的方法和時間選擇（二）試驗流程試驗流程圖用械規范（三）監查計劃臨床試驗設計平行設計陰性對照陽性對照安慰劑（少見、必要性？）：必須符合倫理學要求有同類產品：同類產品+同類治療方法

隨機分組：

評價：

盲法無同類產品：公認有效的治療方法+相應產品平行對照、隨機分組、盲法——高質量的臨床試驗，提供最強的科學證據水平、最小偏倚的平行研究設計隨機最高水平保證試驗組和對照組具有可比性，避免組間存在已知和未知的可影響安全有效性結局的基線變量的系統差異；未進行隨機設計：盲法對研究者、受試者、評價者三方均不設盲，為開放性試驗；對研究者、受試者、評價者三方均設盲，偏倚最小化；對受試者和研究者設盲不是都能實現；對評價者設盲，如獨立影像閱片人等。臨床試驗設計類型單組設計的時間偏倚評價指標需具有客觀性目標值的確定單組設計歷史對照歷史數據對照（OPC、PG）基線對照（少見）隨訪持續時間、隨訪時間點和窗口期隨訪持續時間1、最長隨訪時間：時間成本、質量控制難度、試驗結果（如將末次隨訪的成功率作為主要評價指標）2、明確隨訪持續時間的確定依據：評價指標、術后病程、臨床療效的預期時間隨訪持續時間、隨訪時間點和窗口期窗口期：1、方案中需規定各隨訪時間點的窗口期——臨床階段、實際操作、質量控制、核查依據2、明確窗口期的設置依據：如某一臨床階段適宜觀察的時間段3、舉例：隨訪持續時間、隨訪時間點和窗口期隨訪時間點1、多個臨床階段的觀察2、獲取療效、安全性事件發生的具體時間舉例：《指導原則》：“應在術前、術后即刻、6周、3個月、6個月、12個月收集人工頸椎間盤假體的臨床數據”對不良事件和器械缺陷報告的規定方案中需規定：不良事件；嚴重不良事件；報告程序、聯絡人信息不良事件的定義：是指在臨床試驗過程中出現的不利的醫學事件，無論是否與試驗用醫療器械相關；嚴重不良事件的定義：是指臨床試驗過程中發生的導致死亡或者健康狀況嚴重惡化，包括致命的疾病或者傷害、身體結構或者身體功能的永久性缺陷、需住院治療或者延長住院時間、需要進行醫療或者手術介入以避免對身體結構或者身體功能造成永久性缺陷；導致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常、先天缺損等事件；與上市后評價中不良事件的區別。統計學考慮統計學設計、方法和分析規程樣本量的計算總樣本量每病種臨床試驗例數及其確定理由在多中心臨床試驗中，每個臨床試驗機構的最低和最高的受試者數量及理由臨床試驗的顯著性水平和把握度預期脫落率臨床試驗結果的合格/不合格標準基于統計學理由終止試驗的標準和理由所有數據的統計方法，連同缺失、未用或錯誤數據（包括中途退出和撤出）和不合理數據的處理方法報告偏離原定統計計劃的程序納入分析中的受試者的選擇標準及理由驗證假設時排除特殊信息及其理由（如適用）重要考慮因素（平行試驗）1、臨床試驗設計類型2、可信度α、把握度1-β3、非劣性/

等效性界值4、平均有效率/平均標準差5、失訪率（一般不大于20%

）樣本量的確定非劣效/

等效界值----何時制定？必須在試驗設計階段完成，在試驗方案中闡明；如有修訂,

必須在揭盲之前進行并陳述理由,

一旦揭盲,

不得更改；若不遵守,

則很容易陷入“數字游戲”的危險；界值制定的考慮因素：1、保障試驗產品的有效性（主要評價指標為療效指標）；2、符合統計學要求；3、考慮臨床實際意義；4、特殊疾病的考慮；非劣效/

等效性界值文獻檢索；數據質量評價；定量分析：Meta分析；平均有效率/平均標準差已發布的骨科植入物技術審查指導原則（含臨床試驗）《金屬接骨板內固定系統產品注冊技術審查指導原則》《脊柱后路內固定系統注冊技術審查指導原則》《椎間融合器注冊技術審查指導原則》