β受體阻斷劑在高血壓中應用高血壓病的發病機制β-B的降壓作用機制β-B的降壓強制性適應癥高血壓是多基因的遺傳性疾病高血壓發病的可能因素遺傳和環境因素的交互作用肥胖、高血脂、糖尿病、鹽敏感主要病理生理機制包括SNS及RAAS的激活,引起內皮功能不全、血管反應性增加及重塑，加速高血壓的發生血管僵硬度增加與ISH有關AnnInterMed2003；139：761-726交感神經系統

SNS活性增加刺激心臟、周圍血管及腎臟引起心輸出量、血管阻力增加及體液潴留，引起血壓增高自主神經失調伴有代謝性、Trophic、血流動力學及流變學異常，增加心血管病變

AnnInterMed2003；139：761-726CARDIA表明年輕人心率增加與DBP增加有關，支持自主神經失調與高血壓發病有關DBP增高與血管阻力關系密切，提示SNS張力通過VSMC增殖和血管重塑增加舒張壓去甲腎上腺素作用青年高血壓患者NE釋放較正常血壓者明顯增加慢性SNS刺激誘導的血管重塑和左室肥厚與NE直接或間接作用有關高血壓病人腎臟SNS活性較正常血壓者明顯增加，應用β受體阻滯劑明顯增加腎流量AnnInterMed2003；139：761-726血管反應性高血壓病人對NE的敏感性增加；NE有很強血管收縮反應過度緊張增加SNS活性，反復血管收縮與肥厚，導致進行性周圍血管阻力增加及血壓增高AnnInterMed2003；139：761-726血管重塑血管重塑過程加重高血壓發展，同時伴有靶器官損害周圍血管阻力增加與管腔狹窄及血管數目減少有關降壓治療可逆轉血管結構異常AnnInterMed2003；139：761-726最新研究結果顯示：原發性高血壓、腎臟病、糖尿病的SNS活性增強，早于RAS激活應激狀態下直接引起SNS活性增加，進而促進NE釋放增加腎上腺素受體的作用機制a2Gi腺苷酸環化酶Gsb1a1Gp磷脂酶CATPcAMPDG+IP3PIP2高血壓患者的發病機制β-B降壓作用機制β-B的降壓強制性適應癥及循證醫學證據-受體阻滯劑作用模式圖-受體接受刺激-受體被阻滯內在擬交感作用兒茶酚胺β受體阻滯劑-受體阻滯劑的藥理學差異三種主要差異與臨床使用有關脂溶性：與藥物作用的持續時間及穩定性有關心臟選擇性內在擬交感活性（ISA）這些差異對降壓治療的效益和副作用影響似乎不大，但在心肌梗死后患者中卻表達為死亡率的高低：親脂性/心臟選擇性/無ISA的藥物才有好的效益！與藥物的副作用有關Kaplan’sclinicalhypertension.8ed,2002:262腎上腺素能受體亞型的分布與效應器官主要受體生理學效應心肌1>2刺激收縮，加快心率支氣管平滑肌2支氣管擴張血管平滑肌1血管收縮2血管收縮2血管擴張1血管擴張（冠狀動脈）生殖泌尿道平滑肌1平滑肌收縮2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪組織2抑制脂肪分解2>1刺激脂肪分解部分-受體阻滯劑的藥理學特性1選擇性脂溶性內在擬交感活性-阻滯醋丁洛爾+++–阿替洛爾++–––倍他洛爾++–––比索洛爾++++––布新洛爾–+––卡維地洛–+++–+美托洛爾++++––納多洛爾––––普萘洛爾–+++––噻嗎洛爾–++––Kaplan’sclinicalhypertension.8ed,2002:263Sympatheticactivationb2receptorsb1receptorsa1receptorsTargetorganicdamage&matabolicdisturbanceMetoprololBisoprolol

Carvedilola：b1,2=1：12高血壓交感激活狀態選擇用藥PropranololArotinolola1：b1,2=1：8Labetalola1：b1,2=1：3(v),1:7(p)Bevantolola1：b1=1：14任何一類藥物，起始劑量單一用藥只能降低收縮壓約10mmHg降壓藥之間在降壓幅度上相同，避免夸大某一類降壓藥的降壓作用，10的法則（RuleofTENS）A20B20A20Baseline

Monotherapy-10-20A20C20B20mmHg10的法則（RuleofTENS）1additionaldrugforeveryadditional10mmHgreductioninBP治療高血壓的合理用藥靶血壓目標：<140/90mmHg伴糖尿病應：<130/80mmHgβ-B可作為初始治療藥物，也可與利尿劑、ACEI、ARB、CCB等合用ACE抑制劑鈣拮抗劑AT1-受體阻滯劑利尿劑-阻滯劑-阻滯劑不同種類抗高血壓藥的聯用方式方框指對照干預試驗證實有效的抗高血壓藥物種類降壓保護腎功能交感神經纖維+NE受體腎素

血管緊張素原血管緊張素IACE血管緊張素II突觸前AT1受體非ACE（腎臟、心臟、血管）VLVL腎血管性

VcPRA并發癥

高血壓

++++高++++原醛（-）低重輕V-V學說概述圖解VC高血壓VL高血壓高血壓的兩種類型

TwoBasicTypes腎素過多（RAAS激活）:65%鹽敏感:35%TreatmentforonetypeofhypertensionwillbeineffectivefortheotherAnti-RAASDrugsACEI,ARB,BBSalt-reducingdrugsDiuretics,CCBAnti-RAASdrugswillbeeffectivein65%ofcaseLaraghJH,SealeyJE.RelevanceoftheplasmareninhormonalcontrolsystemthatregulatesbloodpressureandsodiumbalanceforcorrectlytreatinghypertensionandforevaluatingALLHAT.AmJHypertens2003May;16(5):407-15高血壓的兩種類型

TwoBasicTypes青年(如<55歲)

和非黑人老年人(如55歲)

或黑人Step1

Step2

Step3

Step4

頑固性高血壓

AorBA(orB)

CorDCorD

+A+C+D加用:任一

-阻滯劑或安體舒通

或其它利尿劑A:ACEI或ARB B:b–阻滯劑

C:CCB D:噻嗪類利尿劑摘自:‘理想控制血壓:如何聯合用藥’

JournalofHumanHypertension(2003)17,81-86英國高血壓學會(BHS)建議聯合應用降壓藥物MOUSEHAMPSTERRATMONKEYMARMOTCATDOGGIRAFFETIGERASSHORSELIONELEPHANTWHALEWHALEMAN6003002050Heartratebeats/minLifeexpectancy/years哺乳動物靜息心率與預期壽命/年心率增快:與胰島素抵抗相關HR交感神經張力Beta-受體Alpha-受體即刻效應慢性作用血管收縮低養分血流快縮肌纖維肌肉葡萄糖攝入IR脂代謝異常心率增快是重要的危險因素心率增快提示更高的高血壓危險性冠狀動脈缺血冠狀動脈性心臟病心血管死亡率-B降低心率的藥物也可以降低動脈壁張力/ASMAP心臟作功非二氫吡啶類CCB降低心率和交感張力的藥物還可以提高心律失常發生的閾值改善IR/脂代謝異常心率增快：明顯的治療目標-B降低心血管病的發病和死亡率是通過降低血壓和心率達到的，所以又稱-B為特殊心動過緩藥物或竇房結抑制劑β-阻滯劑——糖尿病、代謝綜合征用β-阻滯劑理由：①減慢心率②冠脈舒張期充盈↑③↓血壓④緩解心絞痛⑤↓心律失常禁用：有低血糖傾向的糖尿病患者適應癥

青年高血壓老年人合并主動脈夾層（減弱心縮力）合并心絞痛左心功能不全禁忌癥絕對禁忌心功能Ⅳ級，EF﹤20％Ⅱ－Ⅲ度AVB，癥狀性心動過緩(病竇)支氣管哮喘/COPD突然停藥（2－3周），停藥期間少活動，加用其他降壓藥（CCB）嚴重周圍血管病相對禁忌：心臟增大慢性支氣管肺氣腫嚴重過敏性鼻炎1型糖尿病，有低血糖傾向患者不怕心絞痛、高血壓，但怕死。β-阻滯劑能保護患者免于死亡,①但只是在一定劑量時②不是所有β-阻滯劑都可以：證明行之有效的：美托洛爾比索洛爾倍他樂克卡維地洛普萘洛爾

確定最佳劑量①休息心率達50－60次/分，運動后<110次/分②控制75％癥狀的用量,心臟保護劑量：超過此水平的量，增加療效，也增加副作用高血壓患者的發病機制β-B的降壓作用機制β-B的降壓強制性適應癥及循證醫學證據六大類降壓藥物的相同與不同相同之處降壓幅度相近不同之處強制性適應癥不同對靶器官保護不同循證醫學證據不同β受體阻滯劑應列為首選的情況快速性心律失常(如竇速、心房顫動)冠心病(穩定/不穩定型心絞痛、心肌梗死后)心力衰竭合并高血壓患者交感神經活性增高患者(高血壓發病早期伴心率增快者、社會心理應激者、焦慮等精神壓力增加者、圍手術期高血壓患者、高循環動力狀態如甲亢、高原生活者等)禁忌使用或不能耐受ACEI/ARB的年輕高血壓患者

β受體阻滯劑四個強制性適應癥JAMA.2003;289:2560-2572醛固酮拮抗劑強適應癥利尿劑β阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性腎病●●預防中風復發●●β阻滯劑的強制性適應證之

——心力衰竭主要終點：布新洛爾降低總死亡率10%，但無統計學差異（P=0.13）次要終點：心血管死亡率降低14%（P=0.04），心力衰竭的住院率降低22%（P<0.001）由于總死亡率無明顯降低而提前結束

n=2700,EF0.35III-IV擴CHD2Y

BEST試驗

MERIT-HF

（美托洛爾控釋片心衰隨機干預試驗）

n=3991,EF0.4II-IV2.4Y200mg/DCIBISIIn=2647,EF0.35III-IV1.25-10mg/D,總死亡、心血管死亡、各原因入院或后兩者綜合終點B組低于對照組，總死亡率17.3-11.8%,下降34%（p<0.001）BisoprololPlaceboCOPERNICUS

（卡維地洛前瞻性隨機累積生存試驗）n=2289,EF0.25，重度HF，3.125-25mg/D,總死亡率下降35%CarvedilolPlaceboCARVEDILOLORMETOPROLOL

EUROPEANTRIAL（COMET）多中心隨機雙盲對照入選3029例HFNYHAII-IVEF0.35總死亡率下降17%（P=0.0017）-BINHEARTFAILUREGsGiGiGs121121AdenylcyclaseAdenylcyclaseATPcAMPContractilityATPcAMPContractilityvvvvvv

CIBISII,MERIT-HF和COPERNICUS均顯示：對于輕、中度和一些重度心衰患者在ACEI和利尿劑基礎上加用受體阻滯劑，可以降低死亡率和住院率改善心功能和生活質量β受體阻滯劑強制性適應癥之二

——心肌梗死后在心肌梗死早期,如果沒有禁忌證,無論患者是否接受溶栓治療或直接PCI,均應立即給予口服β阻滯劑(I，A)；對于ST段抬高的AMI患者,特別是出現心動過速或高血壓時,如無禁忌證,可以迅速給予靜脈β阻滯劑(II，B)

——2004年ACC/AHA指南β阻滯劑可以縮小梗死面積,減少威脅生命的心律失常，緩解心絞痛