提綱概述診斷要點治療原則與方案療效判斷提綱概述1概述獲得性自身免疫性出血性疾病占出血性疾病1/3，60歲以上老年人高發皮膚黏膜出血為主，出血風險隨年齡增加部分患者沒有出血癥狀患者可有明顯乏力癥狀概述獲得性自身免疫性出血性疾病www.qiluhospita2EstimatedannualrateofbleedingaccordingtoagegroupEstimatedannualrateofbleed3慢性ITP病理生理:血小板生成減少及破壞增多血小板破壞增多自身抗體與血小板抗原結合6,7攜帶抗體的血小板與肝脾巨噬細胞結合并被破壞，無法發揮正常生理功能6,7血小板生成減少自身免疫抗體與巨核細胞和其前體細胞上的抗原結合，導致細胞嚴重損傷和無效血細胞生成

1-5慢性ITP患者體內巨核細胞形態和功能異常，最終導致細胞凋亡21.GernsheimerT.BloodRev.2002;16:7-8.2.LeissingerCA.CurrOpinHematol.2001;8:299-305.3.HouwerzijlEJ,etal.Blood.2004;103:500-506.4.McMillanR,NugentD.Int

JHematol.2005;81:94-99.5.McMillanR,etal.Blood.2004;103:1364-1369.6.CinesDB,BlanchetteVS.NEnglJMed.2002;346:995-1008.7.MeadAJ,etal.Hematology.2003;8:345-357.巨噬細胞清除血細胞慢性ITP骨髓中巨核細胞增多慢性ITP病理生理:血小板生成減少及破壞增多1.Ger4

IVIg,靜脈注射免疫球蛋白;Plt,血小板;Rhu;人類基因重組;TPO,促血小板生成素;TPO-r,促血小板生成素受體1.HitzrotJM.AnnSurg1923;78:185–190;2.DameshekW.AnnNYAcadSci1959;82:924–938;3.HarringtonWJetal.JLabClinMed1951;38:1–10;4.ImbachPetal.Lancet1981;1:1228–1231;5.LeforATetal.Surgery1993;114:613–618;6.WendlingFetal.Nature1994;369:571–574;7.KatoTetal.JBiochem1995;118:229–236;8.StasiRetal.Blood2001;98:952–957;9.KuterDJ.Blood2007;109:4607–4616;10.FDAsafetyannouncement./Drugs/DrugSafety/ucm280165.htm.Accessed14May2013;11.StasiR&NewlandA.BrJHaematol2011;153:437–450ITP,病理生理學及治療策略：歷史演變1916脾切除術11950s類固醇21981IVIg41990s腹腔鏡脾切除術5

1995Rhu-TPO72001利妥昔單抗82007TPO-R激動劑92008TPO-R激動劑獲批10血小板抗體導致ITPHarrington19513cMPL配體Wendling19946ITP導致血小板生成受損11TPO水平

抗體抑制巨核細胞生長

BM形態學

(細胞凋亡)IVIg,靜脈注射免疫球蛋白;Plt,血小板;5診斷要點至少2次血小板計數減少，形態無異常脾臟一般不增大骨髓檢查：巨核細胞增多/正常，成熟障礙排除繼發性血小板減少診斷要點至少2次血小板計數減少，形態無異常www.qiluh6排除繼發性血小板減少

EDTA誘導的假性血小板減少遺傳/先天性血小板減少綜合癥繼發性血小板減少--免疫性：藥物相關性血小板減少病毒（HIV、HCV）相關性血小板減少繼發于自免病、淋巴增殖性疾病等血小板減少--非免疫性：再障、MDS、脾亢、DIC、TTP等排除繼發性血小板減少EDTA誘導的假性血小板減少7診斷要點特殊實驗室檢查：血小板抗體檢測（MAIPA法和流式微球法）檢測抗原特異性自身抗體的特異性較高鑒別免疫性與非免疫性血小板減少血小板生成素（TPO）不作為常規檢測有助于鑒別ITP與不典型AA或低增生性MDS診斷要點特殊實驗室檢查：www.qiluhospital.c8診斷要點——疾病分期與分型新診斷ITP：確診后3個月以內持續性ITP：確診后3～12個月血小板持續減少慢性ITP：血小板減少持續超過12個月重癥ITP：血小板＜10×109/L，出血癥狀難治性ITP：①進行診斷再評估仍然確診為ITP

②脾切除無效或復發診斷要點——疾病分期與分型新診斷ITP：確診后3個月以內ww9治療原則治療原則緊急治療新診斷ITP的一線治療成人ITP的二線治療治療原則治療原則10治療原則隨訪觀察：血小板≥30×109/L，無出血表現，不從事增加出血危險的工作或活動增加出血風險的危險因素：年齡和患病時間血小板功能缺陷凝血因子缺陷未被控制的高血壓外科手術或外傷感染必須服用抗凝藥物治療原則隨訪觀察：血小板≥30×109/L，無出血表現，不從11緊急治療重癥ITP（血小板計數＜10×109/L），活動性出血或需要急診手術方案：血小板輸注IVIg[1.0g/(kg?d)×1～2天]和/或甲基強的松龍(1.0g/d×3天)促血小板生成藥物

重組人活化因子Ⅶ（rhFⅦa）緊急治療重癥ITP（血小板計數＜10×109/L），活動性出12新診斷ITP的一線治療腎上腺糖皮質激素：①

HD-DXM，40mg/d×4d，無效者半月后可重復②潑尼松劑量從1.0mg/(kg?d)，穩定后劑量快速減少至最小維持量（＜15mg/d），不能維持考慮二線治療靜脈輸注丙種球蛋白（IVIg）治療WeiY,Blood.2016.127(3):296-302新診斷ITP的一線治療腎上腺糖皮質激素：www.qiluho13YuWei,etal.High-dosedexamethasoneversusprednisonefortreatmentofadultimmunethrombocytopenia:aprospectivemulticenterrandomizedtrial.Blood.2016;127:296-302潑尼松VS大劑量地塞米松的RCT研究YuWei,etal.High-dosedexam14潑尼松VS大劑量地塞米松的RCT研究OneortwocoursesofHD-DexdemonstratedhigherCRrate,shortertimetoresponseandlessadverseeventsthanPDN.YuWei,etal.High-dosedexamethasoneversusprednisonefortreatmentofadultimmunethrombocytopenia:aprospectivemulticenterrandomizedtrial.Blood.2016;127:296-302潑尼松VS大劑量地塞米松的RCT研究Oneortwoc15成人ITP的二線治療2016版共識1.促血小板生成藥物2.抗-CD20單克隆抗體3.脾切除4.其他二線藥物：硫唑嘌呤、環孢素A、達那唑、長春堿類等5.臨床試驗2012版共識1.脾切除2.藥物治療（按字母順序）硫唑嘌呤環孢素達那唑利妥昔單抗TPO和TPO受體激動劑

長春堿類成人ITP的二線治療2016版共識www.qiluh16

促血小板生成藥物--重組人血小板生成素（rhTPO）--艾曲波帕（Eltrombopag）--羅米司亭（Romiplostim）起效快（1-2周）個體化維持治療NEnglJMed.2007;357(22):2237-47.Lancet.2008;371(9610):395-403.Lancet.2009;373(9664):641-8.NEnglJMed.2010;363(20):1889-99.IntJHematol.2012;96(2):222-8.Blood.2015;125(10):1541-7.成人ITP的二線治療-1NEnglJMed.2007;357(22):217rhTPOrhTPO(1.0ug/kg)wasgiventopatientsintherhTPOgroupdailyfor14daysandstopped.

WangS,etal,Amulticenterrandomizedcontrolledtrialofrecombinanthumanthrombopoietintreatmentinpatientswithprimaryimmunethrombocytopenia,IntJHematol.2012;96(2):222-8.

rhTPOrhTPO(1.0ug/kg)18巨核細胞的細胞質STATPPRAS/RAFMAPKKp42/44SOSGRB2PPJAK

SHC細胞膜活化型受體信號轉導血小板生成增加艾曲波帕作用機制AKT艾曲波帕非活化型TPO受體巨核細胞的細胞質STATPPRAS/RAFMAPKKp42/19

艾曲波帕治療ITP的隨機、對照、延伸性研究(EXTEND)

艾曲波帕治療ITP的隨機、對照、延伸性研究(EXTEND)EXTEND研究是一項全球、多中心、開放性研究(2006年開始)，入組患者均為既往艾曲波帕研究納入的患者,2016年EHA上報道了最終研究結果。后續劑量調整以達到血小板目標值調整艾曲波帕劑量使血小板≥100,000/μL后可降低伴隨藥物劑量降低伴隨藥物劑量，并保持血小板≥50,000/μL優化艾曲波帕劑量，保持血小板≥50,000/μL及最低劑量伴隨用藥尋找維持劑量，保持血小板

≥50,000/μL篩選既往關于艾曲波帕的研究RAISEstudy6個月治療期REPEATstudy間歇性治療773Astudy6周治療期773Bstudy6周治療期302例患者入組起始劑量

50mgQD1.SalehM,etal.Blood2013;121:537–45;2.BusselJ,etal.Blood2013;122:Abstract2315;

FigureadaptedfromSalehM,etal.Blood2013;121:537–45Supplementarymaterials

EXTEND:研究設計平均劑量是50.2mg/d,已完成EXTEND研究是一項全球、多中心、開放性研究(2006年21主要研究終點：評估慢性ITP患者（病程>6個月）長期接受艾曲波帕治療的安全性和耐受性次要研究終點：治療過程中血小板計數至少一次達到≥50,000/μL的患者比例治療過程中血小板≥50,000/μL的最長持續時間伴隨用藥和搶救性用藥的減少情況對生活質量的影響對出血的影響最新的數據截點：2016年6月2

EXTEND:研究目的1.SalehM,etal.Blood2013;121:537–45;2.BusselJ,etal.EHA2016;AbstractS517主要研究終點：EXTEND:研究目的1.SalehM,22患者基線特征大部分患者<65歲，血小板基線值>15×109/L;115(38%)患者接受了脾切除手術1/3患者基線時有伴隨用藥,所有患者之前至少接受過一次治療，78%患者接受過≥2次治療基線特征患者,n(%)脾切除,n(%)115(38)年齡,歲

平均(SD)年齡分組,歲,n(%)18-4950-6465-74≥75

48.9(15.6)149(49)103(34)32(11)18(6)女性,n(%)201(67)種族,n(%)白種人亞洲裔其他

240(79)45(15)17(6)基線特征患者,n(%)基線時有伴隨用藥,an(%)101(33)基線血小板計數,bn(%)≤15×109/L>15to<30×109/L30to50×109/L>50×109/L

131(43)80(26)52(17)39(13)曾接受過治療,n(%)12≥3

67(22)75(25)160(53)aCorticosteroidswerethemostcommon(n=136[45%])concomitantmedications.bPercentagesdonotaddupto100%becauseofrounding.23患者基線特征大部分患者<65歲，血小板基線值>15×123

EXTEND:艾曲波帕的治療時間治療中位時間是2.4年(2天-8.8年)1,245%（135例）患者完成研究，55%退出研究。退出研究的原因：AE（14%）；患者個人行為（13%）；無效（11%）；

血小板計數穩定>6個月（13%）103例患者接受搶救性治療至研究結束時，63%患者接受艾曲波帕的劑量是50mg/d或75mg/d≥1年≥2年≥3年≥4年≥5年218例

患者

(72%)180例患者

(60%)107例患者

(35%)75例患者

(25%)34例

患者

(11%)≥6年18例患者

(6%)Thesepercentagesdonotaddupto100%,as患者arecountedinmorethan1year1.BusselJ,etal.Blood2013;122:Abstract2315;2.BusselJ,etal.Posterpresentedatthe55thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology,NewOrleans,USA,December7–10,2013EXTEND:艾曲波帕的治療時間治療中位時間是2.4年24EXTEND:艾曲波帕可增加血小板計數276/302(91.4%)患者血小板計數≥30×109/L（未接受搶救性治療）259/302(85.8%)患者血小板計數≥50×109/L（未接受搶救性治療）患者，n血小板在治療開始后2周內上升1.BusselJ,etal.Blood2013;122:Abstract2315;Figurereproducedfrom:BusselJ,etal.Posterpresentedatthe55thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology,NewOrleans,LA,USA,December7–10,201325EXTEND:艾曲波帕可增加血小板計數276/302(9EXTEND:51%患者血小板計數≥50×109/L持續≥31周n/N血小板計數持續升高的患者/接受艾曲波帕治療的所有患者.26EXTEND:51%患者血小板計數≥50×109/L持續≥3EXTEND：更多未行脾切除（4%vs10%）患者獲得治療反應且出血事件更少EXTEND：更多未行脾切除（4%vs10%）患者獲得治27EXTEND：出血事件顯著減少治療247周后不到10例患者在隨后的13周內還有出血事件；治療第195-247周，接受出血評估的患者少于20例。患者,n:3021811268980766156584739302524231916121313EXTEND：出血事件顯著減少治療247周后不到10例患者在28EXTEND：永久停用或減少伴隨用藥的患者比例n(%)基線時有ITP伴隨用藥的患者

(N=302)101(33)永久停用所有ITP伴隨用藥的患者

(N=101)42(42)永久停用≥1個ITP伴隨用藥的患者

(N=101)53(52)減少伴隨用藥劑量的患者

(N=101)72(71)29EXTEND：永久停用或減少伴隨用藥的患者比例n(%)277例

患者

(92%)有不良反應，68%的患者報道不良反應僅為1-2級不良反應患者,n(%)頭痛86(28)鼻咽炎74(25)上呼吸道感染69(23)乏力50(17)腹瀉47(16)關節痛45(15)背痛40(13)泌尿系感染35(12)惡心34(11)咳嗽32(11)貧血29(10)1.BusselJ,etal.Blood2013;122:Abstract2315;2.Textandtableadaptedfrom:BusselJ,etal.Posterpresentedatthe55thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology,NewOrleans,USA,December7–10,2013

EXTEND:不良反應277例患者(92%)有不良反應，68%的患者報道不良反30骨髓纖維化治療期間MF評估間隔時間

(months)ECS級別,n%)<10n=1512n=15024n=7436n=5348n=3260n=13最高等級MF-012(80)97(65)61(82)42(79)21(66)9(69)90(54)MF-13(21)43(29)11(15)10(19)10(31)4(31)65(39)MF-2010(7)1(1)1(2)1(3)010(6)MF-3001(1)0001(<1)ECS,歐洲評分共識;ThieleJ,etal.Haematologica2005;90:1128-32大部分患者骨髓纖維化(MF)等級為0級或1級11例患者MF最高出現過2級或3級31骨髓纖維化治療期間MF評估間隔時間(months)ECS*Aresponsewasdefinedasaplateletcount≥50,000/μLatanytimeonstudyintheabsenceofrescuemedications

1.BusselJ,etal.Blood2013;122:Abstract2315;2.abstract-1686-v10.EHA.2016;3.BusselJ,etal.Posterpresentedatthe21thEHA。P404.2016

EXTEND:艾曲波帕的療效總結

長期使用艾曲波帕可使未行脾切除和行脾切除患者的血小板計數增加，前者獲得的治療反應率更高3*Aresponsewasdefinedasap32艾曲波帕治療中國慢性ITP患者

(TRA113765,III期研究的主要結果)

艾曲波帕治療中國慢性ITP患者

(TRA113765,II

研究設計雙盲期主要終點:達到血小板計數為達到>=50×109/L的患者比例

隨機分層:基線ITP治療脾切除術狀態基線血小板計數≤15x109/L或

>15x109/L隨機分組2:1

N=104N=51篩選6周既往接受過治療的成人慢性

ITP患者,<30x109/L25mg艾曲波帕

安慰劑

給藥劑量:艾曲波帕初始劑量為25mg每日1次如果血小板療效(>50×109/L)未達到，每2周按25mg每日1次的劑量增加，直至達最大值75mg每日1次背景及目的:東亞ITP受試者血漿中艾曲波帕藥時曲線下面積(AUC)和峰值濃度(Cmax)分別比白種人高1.85和1.6倍，對于東亞人群，艾曲波帕的初始劑量可能會有所不同與安慰劑比較，評價艾曲泊帕作為TPO受體激動劑每天口服一次，共6周治療在經治的中國成年慢性ITP患者中的短期療效。YangRC,etal.Blood,Dec2014;124:1464.開放期24周延長期研究設計雙盲期主要終點:隨機分組N=104N=5134患者特征患者狀態,人數

(%)安慰劑(n=51)艾曲波帕

(n=104)總體(n=155)中位年齡,歲41.344.743.6女性,人數

(%)40(78.4)77(74.0)117(75.5)血小板計數15x109/L,人數

(%)

28(54.9)54(51.9)82(52.9)伴隨ITP藥物治療,人數

(%)28(54.9)53(51.0)81(52.3)脾切除,人數

(%)7(13.7)18(17.3)25(16.1)出血(WHO1–4級),人數

(%)37(72.5)68(65.4)105(67.7)臨床顯著性出血(WHO2–4級),人數(%)6(11.8)14(13.5)20(12.9)YangRC,etal.Blood,Dec2014;124:1464.患者特征患者狀態,人數(%)安慰劑艾曲波帕總體中位年齡35主要終點:艾曲波帕組出現應答*的患者比例明顯高于安慰劑組n=3/50n=60/104p<0.001

OR26.08

(95%CI:7.29,93.26)治療產生療效的患者

(%)YangRC,etal.Blood,Dec2014;124:1464.*治療產生療效的定義為血小板計數50–250x109/L;CI,置信區間;OR,比值比安慰劑艾曲波帕25mg艾曲泊帕/安慰劑治療的logistic回歸模型的優勢比(OR)為26.08[95%可信區間CI:7.29,93.26]，表明艾曲泊帕組在給藥42天后血小板計數達到≥50×109/L的受試者人數增加的優勢是安慰劑組的26.08倍。主要終點:艾曲波帕組出現應答*的患者比例明顯高于安慰劑組36與安慰劑相比，艾曲波帕治療期間血小板計數持續增加YangRC,etal.Blood,Dec2014;124:1464.艾曲波帕組中位血小板計數在治療后第1-2周開始升高，在治療第4周后達>50×109/L，并在隨后治療訪視中維持該水平基線中位血小板計數:艾曲波帕,14×109/L;安慰劑,13.5×109/L.血小板計數基線周治療組艾曲波帕安慰劑受試者人數安慰劑艾曲波帕與安慰劑相比，艾曲波帕治療期間血小板計數持續增加YangR37與安慰劑相比，艾曲波帕組患者接受搶救性治療的比例顯著減少n=17/50n=60/104p<0.001

OR0.13

(95%CI:0.05,0.37)患者

(%)搶救性治療YangRC,etal.Blood,Dec2014;124:1464.*定義為新的ITP合并用藥治療、較基線ITP合并用藥劑量增加、血小板輸注或脾切除術CI,置信區間;OR,比值比安慰劑艾曲波帕25mg與安慰劑相比，艾曲波帕組患者接受搶救性治療的比例顯著減少38艾曲波帕停藥接受艾曲波帕治療達CR的ITP患者停用艾曲波帕后，仍然有接近一半的患者血小板計數維持穩定260ITP患者77%(201/260)CR80/201例患者停用艾曲波帕49例可評估的患者45%(22/49)患者很快復發12%(30/260)R11%(29/260)NR2%(1/49)患者停藥10個月后復發53%(26/49)患者療效維持TomásJoséGonzález-López,etal,SuccessfulDiscontinuationofEltrombopagafterCompleteRemissioninPatientswithPrimaryImmuneThrombocytopenia,2014ASHabstract,1465艾曲波帕停藥接受艾曲波帕治療達CR的ITP患者停用艾曲波帕后39羅米司亭：血小板計數維持穩定Kuter,etal.BrJHaematol.2013;161:411-423.羅米司亭：血小板計數維持穩定Kuter,etal.Br40羅米司亭治療期間失去療效

M.Carpenedo,etal.RESPONSELOSSANDDEVELOPMENTOFNEUTRALIZINGANTIBOD-IESDURINGLONG-TERMTREATMENTWITHROMIPLOSTIMINPATIENTSWITHIMMUNETHROMBOCYTOPENIA(ITP).2015EHA,ImmuneThrombocytopeniaP76824%的患者失去反應，其中，3例出現血小板驟然下降的患者主要與抗體產生相關羅米司亭治療期間失去療效M.Carpenedo,et41

羅米司亭治療之后再使用艾曲波帕在羅米司亭治療之后再使用艾曲波帕治療ITP仍然有效并且安全性較好TomásJoséGonzález-López,etal,UseofEltrombopagafterRomiplostiminPrimaryITPPatients,2014ASHabstract,279051例曾接受羅米司亭治療的ITP患者之后接受艾曲波帕治療76.5%(39/51)SR13個月80.5%(41/51)CRorR;19.5%(10/51)NR不良反應:33%(16/51)患者羅米司亭無效(n=25),患者的喜好(n=16),血小板波動(n=6),副反應(n=4)羅米司42成人ITP的二線治療-2

RituximablongTTRhighsustainedresponserateBlood.2001;98(4):952-7.AnnInternMed.2007;146(1):25-33.Haematologica.2008;93(6):930-3.Blood.2012;119(25):5989-95.Blood.2015;125(10):1541-7.Lancet.2015;385(9978):1653-61.成人ITP的二線治療-2Blood.2043利妥昔單抗治療的長期療效Zaja,F.,etal.(2012)."AmJHematol87(9):886-889.利妥昔單抗治療的長期療效Zaja,F.,etal.(44利妥昔單抗和TPO-RAV.Rancitelli,etal.THERAPYWITHRITUXIMABANDTPO-RAINTHEREAL-LIFECLINICALPRACTICEOFITP.2015EHA,PlateletdisordersPB1960利妥昔單抗和TPO-RA的OR分別是62%和67%；利妥昔單抗作為二線治療的反應率是69%，作為三線和四線治療的反應率分別是23%和8%；TPO-RA的療效與使用的時間和ITP患者之前曾接受的治療次數無關。利妥昔單抗和TPO-RAV.Rancitelli,e45ZhouH,etal.Amulticenterrandomizedopen-labelstudyofrituximabplusrhTPOvsrituximabincorticosteroid-resistantorrelapsedITPBlood2015

利妥昔單抗+rhTPOvs利妥昔單抗治療ITP的RCT研究ZhouH,etal.Amulticenterr46ZhouH,etal.Blood.

2015;125(10):1541-7.

rhTPO+利妥昔單抗RTXrhTPORTXPCR,%(n)45.4(35)23.7(9)0.026R,%(n)33.8(26)47.4(18)0.22OR,%(n)79.2(61)71.1(27)0.36NR,%(n)20.8(16)28.9(11)0.36ForpatientswithaninitialresponseRTXrhTPORTXP

TTR(days),median(range)7(4-28)28(4-90)0.004Durationofresponse(6months),%(n)67.2(41)55.6(15)0.34Durationofresponse(12months),%(n)44.3(27)29.6(8)0.24Durationofresponse(24months),%(n)24.6(15)18.5(5)0.59ZhouH,etal.Blood.

2015;12547

Splenectomy32%sustainedresponseConvertsnon-respondersintorespondersMostcost-effectiveapproachpost-splenectomystateBlood.2004;104(9):2623-34.Blood.2013;121(23):4782-90.成人ITP的二線治療-3SplenectomyBlood.2004;104(48Blood.2013;121(23):4782-90.ITP患者脾切除率逐年下降ITP患者脾切除率逐年下降49脾切除后靜脈血栓形成風險增加Blood.2013;121(23):4782-90.ITP診治進展培訓講義課件50脾切除后感染風險增加Blood.2013;121(23):4782-90.脾切除后感染風險增加51

Azathioprine（硫唑嘌呤）CyclosporinA（環孢素A）Danazol（達那唑）Vincaalkaloids(長春堿類)成人ITP的二線治療-其他成人ITP的二線治療-其他52地塞米松+利妥昔單抗Zaja,etal.Blood2010;115:2755-62地塞米松+利妥昔單抗較單用地塞米松治療ITP獲得的反應率3～4級不良反應率高于單用地塞米松組（10%vs2%）地塞米松+利妥昔單抗Zaja,etal.Blood253地塞米松+利妥昔單抗+環孢素ChoiPY,etal.Blood2015;126:500-503ANZCTRN12611000015943

n=20DEX40mgqdd1-4; CSA2.5-3mg/kg.dd1-28; 利妥昔單抗100mgd7,14,21,28Rat6個月60%獲得反應的患者于12個月和24個月的無復發生存率分別是92%和76%。地塞米松+利妥昔單抗+環孢素ChoiPY,etal.54療效判斷完全反應（CR）：治療后血小板≥100×109/L且無出血有效（R）：治療后血小板≥30×109/L且比基礎血小板增加2倍，且無出血無效（NR）：治療后血小板＜30×109/L或比基礎血小板增加不到2倍，或有出血定義CR或R時，應至少檢測2次，其間至少間隔7天復發：治療有效后，血小板計數降至<30×109/L或者血小板數降至不到基礎值的兩倍或者出現出血癥狀。

定義復發時至少檢測兩次血小板計數，其間至少間隔1天

療效判斷完全反應（CR）：治療后血小板≥100×109/L且55謝謝聆聽！謝謝聆聽！56提綱概述診斷要點治療原則與方案療效判斷提綱概述57概述獲得性自身免疫性出血性疾病占出血性疾病1/3，60歲以上老年人高發皮膚黏膜出血為主，出血風險隨年齡增加部分患者沒有出血癥狀患者可有明顯乏力癥狀概述獲得性自身免疫性出血性疾病www.qiluhospita58EstimatedannualrateofbleedingaccordingtoagegroupEstimatedannualrateofbleed59慢性ITP病理生理:血小板生成減少及破壞增多血小板破壞增多自身抗體與血小板抗原結合6,7攜帶抗體的血小板與肝脾巨噬細胞結合并被破壞，無法發揮正常生理功能6,7血小板生成減少自身免疫抗體與巨核細胞和其前體細胞上的抗原結合，導致細胞嚴重損傷和無效血細胞生成

1-5慢性ITP患者體內巨核細胞形態和功能異常，最終導致細胞凋亡21.GernsheimerT.BloodRev.2002;16:7-8.2.LeissingerCA.CurrOpinHematol.2001;8:299-305.3.HouwerzijlEJ,etal.Blood.2004;103:500-506.4.McMillanR,NugentD.Int

JHematol.2005;81:94-99.5.McMillanR,etal.Blood.2004;103:1364-1369.6.CinesDB,BlanchetteVS.NEnglJMed.2002;346:995-1008.7.MeadAJ,etal.Hematology.2003;8:345-357.巨噬細胞清除血細胞慢性ITP骨髓中巨核細胞增多慢性ITP病理生理:血小板生成減少及破壞增多1.Ger60

IVIg,靜脈注射免疫球蛋白;Plt,血小板;Rhu;人類基因重組;TPO,促血小板生成素;TPO-r,促血小板生成素受體1.HitzrotJM.AnnSurg1923;78:185–190;2.DameshekW.AnnNYAcadSci1959;82:924–938;3.HarringtonWJetal.JLabClinMed1951;38:1–10;4.ImbachPetal.Lancet1981;1:1228–1231;5.LeforATetal.Surgery1993;114:613–618;6.WendlingFetal.Nature1994;369:571–574;7.KatoTetal.JBiochem1995;118:229–236;8.StasiRetal.Blood2001;98:952–957;9.KuterDJ.Blood2007;109:4607–4616;10.FDAsafetyannouncement./Drugs/DrugSafety/ucm280165.htm.Accessed14May2013;11.StasiR&NewlandA.BrJHaematol2011;153:437–450ITP,病理生理學及治療策略：歷史演變1916脾切除術11950s類固醇21981IVIg41990s腹腔鏡脾切除術5

1995Rhu-TPO72001利妥昔單抗82007TPO-R激動劑92008TPO-R激動劑獲批10血小板抗體導致ITPHarrington19513cMPL配體Wendling19946ITP導致血小板生成受損11TPO水平

抗體抑制巨核細胞生長

BM形態學

(細胞凋亡)IVIg,靜脈注射免疫球蛋白;Plt,血小板;61診斷要點至少2次血小板計數減少，形態無異常脾臟一般不增大骨髓檢查：巨核細胞增多/正常，成熟障礙排除繼發性血小板減少診斷要點至少2次血小板計數減少，形態無異常www.qiluh62排除繼發性血小板減少

EDTA誘導的假性血小板減少遺傳/先天性血小板減少綜合癥繼發性血小板減少--免疫性：藥物相關性血小板減少病毒（HIV、HCV）相關性血小板減少繼發于自免病、淋巴增殖性疾病等血小板減少--非免疫性：再障、MDS、脾亢、DIC、TTP等排除繼發性血小板減少EDTA誘導的假性血小板減少63診斷要點特殊實驗室檢查：血小板抗體檢測（MAIPA法和流式微球法）檢測抗原特異性自身抗體的特異性較高鑒別免疫性與非免疫性血小板減少血小板生成素（TPO）不作為常規檢測有助于鑒別ITP與不典型AA或低增生性MDS診斷要點特殊實驗室檢查：www.qiluhospital.c64診斷要點——疾病分期與分型新診斷ITP：確診后3個月以內持續性ITP：確診后3～12個月血小板持續減少慢性ITP：血小板減少持續超過12個月重癥ITP：血小板＜10×109/L，出血癥狀難治性ITP：①進行診斷再評估仍然確診為ITP

②脾切除無效或復發診斷要點——疾病分期與分型新診斷ITP：確診后3個月以內ww65治療原則治療原則緊急治療新診斷ITP的一線治療成人ITP的二線治療治療原則治療原則66治療原則隨訪觀察：血小板≥30×109/L，無出血表現，不從事增加出血危險的工作或活動增加出血風險的危險因素：年齡和患病時間血小板功能缺陷凝血因子缺陷未被控制的高血壓外科手術或外傷感染必須服用抗凝藥物治療原則隨訪觀察：血小板≥30×109/L，無出血表現，不從67緊急治療重癥ITP（血小板計數＜10×109/L），活動性出血或需要急診手術方案：血小板輸注IVIg[1.0g/(kg?d)×1～2天]和/或甲基強的松龍(1.0g/d×3天)促血小板生成藥物

重組人活化因子Ⅶ（rhFⅦa）緊急治療重癥ITP（血小板計數＜10×109/L），活動性出68新診斷ITP的一線治療腎上腺糖皮質激素：①

HD-DXM，40mg/d×4d，無效者半月后可重復②潑尼松劑量從1.0mg/(kg?d)，穩定后劑量快速減少至最小維持量（＜15mg/d），不能維持考慮二線治療靜脈輸注丙種球蛋白（IVIg）治療WeiY,Blood.2016.127(3):296-302新診斷ITP的一線治療腎上腺糖皮質激素：www.qiluho69YuWei,etal.High-dosedexamethasoneversusprednisonefortreatmentofadultimmunethrombocytopenia:aprospectivemulticenterrandomizedtrial.Blood.2016;127:296-302潑尼松VS大劑量地塞米松的RCT研究YuWei,etal.High-dosedexam70潑尼松VS大劑量地塞米松的RCT研究OneortwocoursesofHD-DexdemonstratedhigherCRrate,shortertimetoresponseandlessadverseeventsthanPDN.YuWei,etal.High-dosedexamethasoneversusprednisonefortreatmentofadultimmunethrombocytopenia:aprospectivemulticenterrandomizedtrial.Blood.2016;127:296-302潑尼松VS大劑量地塞米松的RCT研究Oneortwoc71成人ITP的二線治療2016版共識1.促血小板生成藥物2.抗-CD20單克隆抗體3.脾切除4.其他二線藥物：硫唑嘌呤、環孢素A、達那唑、長春堿類等5.臨床試驗2012版共識1.脾切除2.藥物治療（按字母順序）硫唑嘌呤環孢素達那唑利妥昔單抗TPO和TPO受體激動劑

長春堿類成人ITP的二線治療2016版共識www.qiluh72

促血小板生成藥物--重組人血小板生成素（rhTPO）--艾曲波帕（Eltrombopag）--羅米司亭（Romiplostim）起效快（1-2周）個體化維持治療NEnglJMed.2007;357(22):2237-47.Lancet.2008;371(9610):395-403.Lancet.2009;373(9664):641-8.NEnglJMed.2010;363(20):1889-99.IntJHematol.2012;96(2):222-8.Blood.2015;125(10):1541-7.成人ITP的二線治療-1NEnglJMed.2007;357(22):273rhTPOrhTPO(1.0ug/kg)wasgiventopatientsintherhTPOgroupdailyfor14daysandstopped.

WangS,etal,Amulticenterrandomizedcontrolledtrialofrecombinanthumanthrombopoietintreatmentinpatientswithprimaryimmunethrombocytopenia,IntJHematol.2012;96(2):222-8.

rhTPOrhTPO(1.0ug/kg)74巨核細胞的細胞質STATPPRAS/RAFMAPKKp42/44SOSGRB2PPJAK

SHC細胞膜活化型受體信號轉導血小板生成增加艾曲波帕作用機制AKT艾曲波帕非活化型TPO受體巨核細胞的細胞質STATPPRAS/RAFMAPKKp42/75

艾曲波帕治療ITP的隨機、對照、延伸性研究(EXTEND)

艾曲波帕治療ITP的隨機、對照、延伸性研究(EXTEND)EXTEND研究是一項全球、多中心、開放性研究(2006年開始)，入組患者均為既往艾曲波帕研究納入的患者,2016年EHA上報道了最終研究結果。后續劑量調整以達到血小板目標值調整艾曲波帕劑量使血小板≥100,000/μL后可降低伴隨藥物劑量降低伴隨藥物劑量，并保持血小板≥50,000/μL優化艾曲波帕劑量，保持血小板≥50,000/μL及最低劑量伴隨用藥尋找維持劑量，保持血小板

≥50,000/μL篩選既往關于艾曲波帕的研究RAISEstudy6個月治療期REPEATstudy間歇性治療773Astudy6周治療期773Bstudy6周治療期302例患者入組起始劑量

50mgQD1.SalehM,etal.Blood2013;121:537–45;2.BusselJ,etal.Blood2013;122:Abstract2315;

FigureadaptedfromSalehM,etal.Blood2013;121:537–45Supplementarymaterials

EXTEND:研究設計平均劑量是50.2mg/d,已完成EXTEND研究是一項全球、多中心、開放性研究(2006年77主要研究終點：評估慢性ITP患者（病程>6個月）長期接受艾曲波帕治療的安全性和耐受性次要研究終點：治療過程中血小板計數至少一次達到≥50,000/μL的患者比例治療過程中血小板≥50,000/μL的最長持續時間伴隨用藥和搶救性用藥的減少情況對生活質量的影響對出血的影響最新的數據截點：2016年6月2

EXTEND:研究目的1.SalehM,etal.Blood2013;121:537–45;2.BusselJ,etal.EHA2016;AbstractS517主要研究終點：EXTEND:研究目的1.SalehM,78患者基線特征大部分患者<65歲，血小板基線值>15×109/L;115(38%)患者接受了脾切除手術1/3患者基線時有伴隨用藥,所有患者之前至少接受過一次治療，78%患者接受過≥2次治療基線特征患者,n(%)脾切除,n(%)115(38)年齡,歲

平均(SD)年齡分組,歲,n(%)18-4950-6465-74≥75

48.9(15.6)149(49)103(34)32(11)18(6)女性,n(%)201(67)種族,n(%)白種人亞洲裔其他

240(79)45(15)17(6)基線特征患者,n(%)基線時有伴隨用藥,an(%)101(33)基線血小板計數,bn(%)≤15×109/L>15to<30×109/L30to50×109/L>50×109/L

131(43)80(26)52(17)39(13)曾接受過治療,n(%)12≥3

67(22)75(25)160(53)aCorticosteroidswerethemostcommon(n=136[45%])concomitantmedications.bPercentagesdonotaddupto100%becauseofrounding.79患者基線特征大部分患者<65歲，血小板基線值>15×179

EXTEND:艾曲波帕的治療時間治療中位時間是2.4年(2天-8.8年)1,245%（135例）患者完成研究，55%退出研究。退出研究的原因：AE（14%）；患者個人行為（13%）；無效（11%）；

血小板計數穩定>6個月（13%）103例患者接受搶救性治療至研究結束時，63%患者接受艾曲波帕的劑量是50mg/d或75mg/d≥1年≥2年≥3年≥4年≥5年218例

患者

(72%)180例患者

(60%)107例患者

(35%)75例患者

(25%)34例

患者

(11%)≥6年18例患者

(6%)Thesepercentagesdonotaddupto100%,as患者arecountedinmorethan1year1.BusselJ,etal.Blood2013;122:Abstract2315;2.BusselJ,etal.Posterpresentedatthe55thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology,NewOrleans,USA,December7–10,2013EXTEND:艾曲波帕的治療時間治療中位時間是2.4年80EXTEND:艾曲波帕可增加血小板計數276/302(91.4%)患者血小板計數≥30×109/L（未接受搶救性治療）259/302(85.8%)患者血小板計數≥50×109/L（未接受搶救性治療）患者，n血小板在治療開始后2周內上升1.BusselJ,etal.Blood2013;122:Abstract2315;Figurereproducedfrom:BusselJ,etal.Posterpresentedatthe55thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology,NewOrleans,LA,USA,December7–10,201381EXTEND:艾曲波帕可增加血小板計數276/302(9EXTEND:51%患者血小板計數≥50×109/L持續≥31周n/N血小板計數持續升高的患者/接受艾曲波帕治療的所有患者.82EXTEND:51%患者血小板計數≥50×109/L持續≥3EXTEND：更多未行脾切除（4%vs10%）患者獲得治療反應且出血事件更少EXTEND：更多未行脾切除（4%vs10%）患者獲得治83EXTEND：出血事件顯著減少治療247周后不到10例患者在隨后的13周內還有出血事件；治療第195-247周，接受出血評估的患者少于20例。患者,n:3021811268980766156584739302524231916121313EXTEND：出血事件顯著減少治療247周后不到10例患者在84EXTEND：永久停用或減少伴隨用藥的患者比例n(%)基線時有ITP伴隨用藥的患者

(N=302)101(33)永久停用所有ITP伴隨用藥的患者

(N=101)42(42)永久停用≥1個ITP伴隨用藥的患者

(N=101)53(52)減少伴隨用藥劑量的患者

(N=101)72(71)85EXTEND：永久停用或減少伴隨用藥的患者比例n(%)277例

患者

(92%)有不良反應，68%的患者報道不良反應僅為1-2級不良反應患者,n(%)頭痛86(28)鼻咽炎74(25)上呼吸道感染69(23)乏力50(17)腹瀉47(16)關節痛45(15)背痛40(13)泌尿系感染35(12)惡心34(11)咳嗽32(11)貧血29(10)1.BusselJ,etal.Blood2013;122:Abstract2315;2.Textandtableadaptedfrom:BusselJ,etal.Posterpresentedatthe55thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology,NewOrleans,USA,December7–10,2013

EXTEND:不良反應277例患者(92%)有不良反應，68%的患者報道不良反86骨髓纖維化治療期間MF評估間隔時間

(months)ECS級別,n%)<10n=1512n=15024n=7436n=5348n=3260n=13最高等級MF-012(80)97(65)61(82)42(79)21(66)9(69)90(54)MF-13(21)43(29)11(15)10(19)10(31)4(31)65(39)MF-2010(7)1(1)1(2)1(3)010(6)MF-3001(1)0001(<1)ECS,歐洲評分共識;ThieleJ,etal.Haematologica2005;90:1128-32大部分患者骨髓纖維化(MF)等級為0級或1級11例患者MF最高出現過2級或3級87骨髓纖維化治療期間MF評估間隔時間(months)ECS*Aresponsewasdefinedasaplateletcount≥50,000/μLatanytimeonstudyintheabsenceofrescuemedications

1.BusselJ,etal.Blood2013;122:Abstract2315;2.abstract-1686-v10.EHA.2016;3.BusselJ,etal.Posterpresentedatthe21thEHA。P404.2016

EXTEND:艾曲波帕的療效總結

長期使用艾曲波帕可使未行脾切除和行脾切除患者的血小板計數增加，前者獲得的治療反應率更高3*Aresponsewasdefinedasap88艾曲波帕治療中國慢性ITP患者

(TRA113765,III期研究的主要結果)

艾曲波帕治療中國慢性ITP患者

(TRA113765,II

研究設計雙盲期主要終點:達到血小板計數為達到>=50×109/L的患者比例

隨機分層:基線ITP治療脾切除術狀態基線血小板計數≤15x109/L或

>15x109/L隨機分組2:1

N=104N=51篩選6周既往接受過治療的成人慢性

ITP患者,<30x109/L25mg艾曲波帕

安慰劑

給藥劑量:艾曲波帕初始劑量為25mg每日1次如果血小板療效(>50×109/L)未達到，每2周按25mg每日1次的劑量增加，直至達最大值75mg每日1次背景及目的:東亞ITP受試者血漿中艾曲波帕藥時曲線下面積(AUC)和峰值濃度(Cmax)分別比白種人高1.85和1.6倍，對于東亞人群，艾曲波帕的初始劑量可能會有所不同與安慰劑比較，評價艾曲泊帕作為TPO受體激動劑每天口服一次，共6周治療在經治的中國成年慢性ITP患者中的短期療效。YangRC,etal.Blood,Dec2014;124:1464.開放期24周延長期研究設計雙盲期主要終點:隨機分組N=104N=5190患者特征患者狀態,人數

(%)安慰劑(n=51)艾曲波帕

(n=104)總體(n=155)中位年齡,歲41.344.743.6女性,人數

(%)40(78.4)77(74.0)117(75.5)血小板計數15x109/L,人數

(%)

28(54.9)54(51.9)82(52.9)伴隨ITP藥物治療,人數

(%)28(54.9)53(51.0)81(52.3)脾切除,人數

(%)7(13.7)18(17.3)25(16.1)出血(WHO1–4級),人數

(%)37(72.5)68(65.4)105(67.7)臨床顯著性出血(WHO2–4級),人數(%)6(11.8)14(13.5)20(12.9)YangRC,etal.Blood,Dec2014;124:1464.患者特征患者狀態,人數(%)安慰劑艾曲波帕總體中位年齡91主要終點:艾曲波帕組出現應答*的患者比例明顯高于安慰劑組n=3/50n=60/104p<0.001

OR26.08

(95%CI:7.29,93.26)治療產生療效的患者

(%)YangRC,etal.Blood,Dec2014;124:1464.*治療產生療效的定義為血小板計數50–250x109/L;CI,置信區間;OR,比值比安慰劑艾曲波帕25mg艾曲泊帕/安慰劑治療的logistic回歸模型的優勢比(OR)為26.08[95%可信區間CI:7.29,93.26]，表明艾曲泊帕組在給藥42天后血小板計數達到≥50×109/L的受試者人數增加的優勢是安慰劑組的26.08倍。主要終點:艾曲波帕組出現應答*的患者比例明顯高于安慰劑組92與安慰劑相比，艾曲波帕治療期間血小板計數持續增加YangRC,etal.Blood,Dec2014;124:1464.艾曲波帕組中位血小板計數在治療后第1-2周開始升高，在治療第4周后達>50×109/L，并在隨后治療訪視中維持該水平基線中