PDCD4的研究現在狀況及其與膠質瘤的凋亡關系綜述,腫瘤學論文ＰＤＣＤ４〔Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ４〕最早發現于１９９４年，作為新的抑癌基因被發現能夠促進細胞凋亡，抑制多種腫瘤細胞的生長、侵襲、轉移。膠質細胞瘤是中樞神經系統最常見的腫瘤，在臨床中，其發病率高、復發率高、預后極差。顯微神經外科技術的廣泛應用，使得在顯微鏡下能夠切除絕大部分的腫瘤組織，且術后的放化療能夠進一步殺死腫瘤細胞，但惡性膠質瘤的浸潤性、侵襲性生長仍然使得復發在所難免。本文將就ＰＤＣＤ４的最新研究進展，及其與膠質瘤的凋亡能否相關進行綜述。１ＰＤＣＤ４的發現ＰＤＣＤ４是一種新的腫瘤抑制ｍＲＮＡ，當前主要包括ＭＡ－３、ＴＩＳ、Ｈ７３１、１９７／１５ａ、ＤＵＧ。人類ＰＤＣＤ４基因定位于１０ｑ２４，ｃＤＮＡ全長約３．５ｋｂ，編碼區約１．４ｋｂ。ＰＤＣＤ４編碼蛋白約為４６９個氨基酸。ＰＤＣＤ４轉錄蛋白被證實通過抑制ｍＲＮＡ的翻譯抑制腫瘤細胞的生長。有研究發現ＰＤＣＤ４還能與ｍｉｒｏＲＮＡ－２１互相作用共同調節腫瘤細胞的生長。１９９５年ＳｈｉｂａｈａｒａＫ等在有關小鼠細胞凋亡的研究中發現了名為ＭＡ－３的ｍＲＮＡ，并報道ＭＡ－３在成年小鼠的組織細胞凋亡中起重要作用。２００１年ＳｃｈｌｉｃｈｔｅｒＵ等在雞的ｖ－Ｍｙｂ研究中同樣發現了與細胞凋亡相關的ＭＡ－３。２００２年ＧＫＥＡ等在小鼠胰島素瘤細胞中克隆的Ｄｅａｔｈ－ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄｇｅｎｅ〔ＤＵＧ〕中同樣發現了ＭＡ－３，并且揣測ＤＵＧ可能是通過ＭＡ－３來與ｅＩＦ４Ａ〔ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４Ａ〕結合來調控細胞凋亡。這是最早的關于ＰＤＣＤ４促進細胞凋亡機制的描繪敘述。２ＰＤＣＤ４的抑癌作用２．１促進凋亡在動物實驗中已經證實ＰＤＣＤ４是新的抑癌基因，但當前ＰＤＣＤ４在人類腫瘤細胞中抑癌作用的機制尚不明確，對于ＰＤＣＤ４在人體抑制腫瘤生長的研究，多數學者以為存在其他因素共同作用的聯合機制。ＫｕｍａｒＮ等人的研究發現：ＰＤＣＤ４在ＤＮＡ損傷時能夠抑制ｐ５３基因磷酸化的缺失，ＷｅｄｅｋｅｎＬ同樣發現ＰＤＣＤ４能夠抑制ｐ５３ｍＲＮＡ的翻譯，這一發現間接證明了ＰＤＣＤ４的抑癌作用，其詳細的分子生物學機制值得進一步研究，可能成為一個腫瘤治療的突破點。同時在他們的研究中發現Ｄａｘｘ蛋白與ＰＤＣＤ４之間存在協同作用，共同調控細胞凋亡。同樣，有學者對ＰＤＣＤ４的抑癌機制提出了相反觀點，以為ＰＤＣＤ４的下調會促進細胞凋亡：日本學者ＥｔｏＫ等人研究發現，即便在沒有凋亡誘導的前提下，ＰＤＣＤ４在某些特定ｍｉｃｒｏＲＮＡ影響下缺失時，也會引起ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ－３〔半胱天冬酶－３酶原〕活性上調、ＰＡＲＰ〔ｐｏｌｙＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ〕裂解，進而引起細胞凋亡，但他們的研究結論同樣以為細胞凋亡的敏感性與ＰＤＣＤ４息息相關。ＷａｔｅｒｓＬ等人在體外試驗中從蛋白質構造解釋了ＰＤＣＤ４蛋白與ｅＩＦ４Ａ互相作用的發生機制，他們通過磁共振光譜分析發現ＰＤＣＤ４的ＭＡ－３域與ｅＩＦＳ的非典型ＨＥＡＴ重復序列高度同源，ＰＤＣＤ４ＭＡ－３ｃ通過其外表高度保守的包含３、４、５、６肽鏈的區域與ｅＩＦ４Ａ的Ｎ末端短肽構造域互相作用。后來ＷｅｄｅｋｅｎＬ等人在活體實驗中第一次證明了ＰＤＣＤ４蛋白具有與ＲＮＡ結合進而抑制翻譯的能力，并具體說明了它的作用機制與ＰＤＣＤ４蛋白的氨基酸殘基有關。近來ＷｅｄｅｋｅｎＬ等人的研究證實了ＰＤＣＤ４除了能夠通過ｅＩＦ４Ａ來促進細胞凋亡外，還能夠直接與核糖體結合影響核糖體的翻譯促進細胞的凋亡。２．２抑制腫瘤細胞的轉移和侵襲性生長ＧａｕｒＡＢ等人研究顯示：ＰＤＣＤ４下調會明顯促進膠質母細胞瘤的增殖和侵襲性生長。ＰａｒｋＹＭ等人的研究發現ｈｎＲＮＰＣ能夠通過調控ＰＤＣＤ４及ｍｉｃｒｏＲＮＡ控制膠質母細胞瘤的侵襲生長潛能。在卵巢癌、肝癌研究中同樣得出了ＰＤＣＤ４能夠有效抑制卵巢癌、肝癌的增殖、分化、移行、轉移的結論。總之，ＰＤＣＤ４不但能夠促進腫瘤細胞的凋亡，同樣能夠抑制腫瘤細胞的轉移和侵襲性生長。對于ＰＤＣＤ４的研究即便不能在短期內治愈腫瘤，但在將來的臨床中能夠作為一種新的治療方案來抑制腫瘤細胞的增殖、轉移，造福腫瘤患者。當前ＰＤＣＤ４抑癌作用機制研究尚無一個統一的結論，但在各項試驗中確實證明其抑癌作用的存在，ＰＤＣＤ４能否存在其他更深層次的抑癌機制非常值得進一步的研究，我們在將來的實驗中將會就膠質瘤細胞的氧化脅迫與ＰＤＣＤ４表示出的改變及機制進行進一步研究。３ＰＤＣＤ４與膠質瘤ＰＤＣＤ４與膠質瘤的發病、發展密切相關。在已有的研究中，ＤｉｋｓｈｉｔＢ等人的研究中顯示，在Ｕ８７ＭＧ和Ａ１７２多形性膠質母細胞瘤細胞株中，ＦＡＴ１［ＨｏｍｏｓａｐｉｅｎｓＦＡＴｔｕｍｏｒ－ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｈｏｍｏｌｏｇ１〔Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ〕］基因下調會引發ＰＤＣＤ４表示出的加強，繼而引起ＡＰ－１〔ａｃｔｉｖａｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ－１〕下調，引發ＡＰ－１目的基因ＭＭＰ３、ＶＥＧＦ－Ｃ以及ＰＬＡＵ的低表示出，同時還能抑制炎癥因子ＣＯＸ－２、ＩＬ－１及ＩＬ－６，最終抑制細胞株中細胞的侵襲性遷移和增殖。這一研究如能進一步應用于臨床，不僅能夠促進膠質母細胞的凋亡，而且能夠減弱瘤周水腫，具有非常重要的臨床科研價值。另外ＪａｎｓｅｎＡＰ等人的研究顯示：來自神經膠質細胞、結腸、乳腺、腎臟以及肺部的６０種腫瘤細胞中，ＰＤＣＤ４在蛋白及ｍＲＮＡ水平均有一定程度的缺失，在蛋白水平的缺失率更高層次，但并未研究ＰＤＣＤ４在細胞核內與細胞質內表示出水平差異，值得注意的是，該研究中，５種起源于中樞神經系統的腫瘤細胞的ＰＤＣＤ４蛋白完全缺失，這提示我們ＰＤＣＤ４在膠質瘤的發病中占有重要作用。ＧａｏＦ等人進一步研究顯示ＰＤＣＤ４基因在膠質瘤中的沉默與其５＇ＣｐＧ端的甲基化有關，并且ＰＤＣＤ４表示出的高級別膠質瘤患者擁有較長的生存時間，這能否與當前膠質瘤治療的熱門ＭＧＭＴ的沉默有關，能否ＭＧＭＴ的沉默導致ＰＤＣＤ４基因５＇ＣｐＧ端的甲基化。這提示我們，對于替莫唑胺耐藥的ＭＧＭＴ高表示出的膠質瘤，我們能否通過上調ＰＤＣＤ４的表示出來促進膠質瘤細胞的凋亡？這可能會成為將來替莫唑胺耐藥膠質瘤治療的新的突破點。另有多項研究發現膠質母細胞瘤中ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２１的上調會使ＰＤＣＤ４功能的缺失，進而造成膠質母細胞瘤的惡性增殖。這提示我們ＰＤＣＤ４與ｍｉｃｒｏＲＮＡ的相關性可以以作為一個研究方向。有關膠質瘤與ＰＤＣＤ４相關性的研究當前國內外尚較少，但現有的研究結果提示我們，膠質瘤的發病、增殖與ＰＤＣＤ４的基因或蛋白水平的缺失密切相關，以上綜述提示我們ＰＤＣＤ４與膠質瘤的相關研究值得我們通太多個不同的角度進一步研究，并有著廣闊的臨床應用前景。４瞻望膠質母瘤因其惡性程度高、手術后復發快、放化療效果差，而成為臨床治療的難題。近年來新的治療手段層出不窮，但患者的總體預后仍未得到明顯改善。新的治療手段急待出現。綜述前文，研究發現ＰＤＣＤ４作為新的腫瘤抑制因子，通太多種途徑介入細胞凋亡，它不但能夠抑制腫瘤細胞的增殖，而且能夠抑制腫瘤的侵襲性生長、轉移，同時還可抑制腫瘤及瘤周炎癥因子的產生。通過ＰＤＣＤ４與膠質瘤的相關研究，我們能夠試驗將ＰＤＣＤ４促進凋亡、抑制遷移、抑制炎癥因子的特性應用于臨床來改善患者的預后，開發新的膠質瘤治療方案，ＧａｏＦ等人的研究更提示我們：ＰＤＣＤ４與膠質瘤的研究可能為ＭＧＭＴ〔＋〕替莫唑胺耐藥的患者帶來新的希望。ＰＤＣＤ４在包括膠質細胞瘤在內的多種腫瘤細胞中有高頻缺失，存在一定的特異性，但當前國內外有關ＰＤＣＤ４促進膠質瘤凋亡的研究仍然較少，值得我們去進一步研究。綜合以上，ＰＤＣＤ４及其表示出產物作為新的膠質瘤治療的基因靶點，具有非常重要的研究價值。【以下為參考文獻】［１］ＳｏｅｊｉｍａＨ，ＭｉｙｏｓｈｉＯ，ＹｏｓｈｉｎａｇａＨ，ｅｔａｌ．Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ１ｏｆｔｈｅｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ４ｇｅｎｅ〔ＰＤＣＤ４〕ｔｏｈｕｍａｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｂａｎｄ１０ｑ２４ｂｙｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃａｎｄＧｅｎｏｍｅＲｅｓ，１９９９，８７〔１－２〕：１１３－１１４．［２］ＳｈｉｂａｈａｒａＫ，ＡｓａｎｏＭ，ＩｓｈｉｄａＹ，ｅｔａｌ．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎｏｆａｎｏｖｅｌｍｏｕｓｅｇｅｎｅ＜ｉ＞ＭＡ－３＜／ｉ＞ｔｈａｔｉｓｉｎｄｕｃｅｄｕｐｏｎｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ［Ｊ］．Ｇｅｎｅ，１９９５，１６６〔２〕：２９７－３０１．［３］ＧＫＥＡ，ＧＫＥＲ，ＫｎｏｌｌｅＡ，ｅｔａｌ．ＤＵＧｉｓａｎｏｖｅｌｈｏｍｏｌｏｇｕｅｏｆｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４ＧｔｈａｔｂｉｎｄｓｅＩＦ４Ａ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍｉＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍ，２００２，２９７〔１〕：７８－８２．［４］ＹａｎｇＨ－Ｓ，ＣｈｏＭ－Ｈ，ＺａｋｏｗｉｃｚＨ，ｅｔａｌ．ＡｎｏｖｅｌｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅＭＡ－３ｄｏｍａｉｎｓｉｎｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒＰＤＣＤ４ｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｉｔｓｂｉｎｄｉｎｇｔｏｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４Ａ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００４，２４〔９〕：３８９４－３９０６．［５］ＳｈｅｅｄｙＦＪ，Ｐａｌｓｓｏｎ－ＭｃｄｅｒｍｏｔｔＥ，ＨｅｎｎｅｓｓｙＥＪ，ｅｔａｌ．ＮｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴＬＲ４ｖｉａｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒＰＤＣＤ４ｂｙｔｈｅｍｉｃｒｏＲＮＡｍｉＲ－２１［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅｉｍｍｕｎｏｌ，２００９，１１〔２〕：１４１－１４７．［６］ＳｅｌａｒｕＦＭ，ＯｌａｒｕＡＶ，ＫａｎＴ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２１ｉｓｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｈｕｍａｎｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａａｎｄｒｅｇｕｌａｔｅｓｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ４ａｎｄｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ３［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００９，４９〔５〕：１５９５－１６０１．［７］ＦａｓｓａｎＭ，Ｐｉａａｉ，ＢａｔｔａｇｌｉａＧ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ４〔ＰＤＣＤ４〕ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｕｒｉｎｇｍｕｌｔｉｓｔｅｐＢａｒｒｅｔｔｓ＇ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＰａｔｈｏｌ，２０１０，６３〔８〕：６９２－６９６．［８］ＧａｕｒＡＢ，ＨｏｌｂｅｃｋＳＬ，ＣｏｌｂｕｒｎＮＨ，ｅｔａｌ．ＤｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＰＤＣＤ４ｂｙｍｉｒ－２１ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１１，１３〔６〕：５８０－５９０．［９］ＳｃｈｌｉｃｈｔｅｒＵ，ＢｕｒｋＯ，ＷｏｒｐｅｎｂｅｒｇＳ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｃｈｉｃｋｅｎＰＤＣＤ４ｇｅｎｅｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｖ－Ｍｙｂ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１，２０〔２〕：２３１－２３９．［１０］ＣｍａｒｉｋＪＬ，ＭｉｎＨ，ＨｅｇａｍｙｅｒＧ，ｅｔａｌ．ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｐｒｏｔｅｉｎＰＤＣＤ４ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｕｍｏｒｐｒｏｍｏｔｅｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔＡｃａｄｅＳｃｉ，１９９９，９６〔２４〕：１４０３７－１４０４２．［１１］ＫｕｍａｒＮ，ＷｅｔｈｋａｍｐＮ，ＷａｔｅｒｓＬ，ｅｔａｌ．ＴｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎＰＤＣＤ４ｉｎｔｅｒａｃｔｓｗｉｔｈＤａｘｘａｎｄｍｏｄｕｌａｔｅｓｔｈｅｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆＤａｘｘａｎｄｔｈｅＨｉｐｋ２－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｐ５３ａｔｓｅｒｉｎｅ４６［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１３，２〔１〕：ｅ３７．［１２］ＷｅｄｅｋｅｎＬ，ＳｉｎｇｈＰ，ＫｌｅｍｐｎａｕｅｒＫ－Ｈ．ＴｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎＰＤＣＤ４ｉｎｈｉｂｉｔｓｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｏｆｐ５３ｍＲＮＡ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０１１，２８６〔５０〕：４２８５５－４２８６２．［１３］ＥｔｏＫ，ＧｏｔｏＳ，ＮａｋａｓｈｉｍａＷ，ｅｔａｌ．Ｌｏｓｓｏｆｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ４ｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｃａｓｐａｓｅ－３ｍＲＮＡ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈ＆Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，２０１１，１９〔４〕：５７３－５８１．［１４］ＷａｔｅｒｓＬ，ＶｅｖｅｒｋａＶ，ＢＨＭＭ，ｅｔａｌ．ＳｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｔｈｅＣ－ｔｅｒｍｉｎａｌＭＡ－３ｄｏｍａｉｎｏｆｔｈｅｔｕｍｏｕｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎＰＤＣＤ４ａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｉｔｓｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｅＩＦ４Ａ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００７，２６〔３４〕：４９４１－４９５０．［１５］ＷｅｄｅｋｅｎＬ，ＯｈｎｈｅｉｓｅｒＪ，ＨｉｒｓｃｈｉＢ，ｅｔａｌ．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎＰＤＣＤ４ｗｉｔｈｒｉｂｏｓｏｍｅｓｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｐｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｐｒｏｔｅｉｎ－ＲＮＡｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｇｅｎｅｓ＆Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１〔３〕：２９３－３０１．［１６］ＰａｒｋＹＭ，ＨｗａｎｇＳＪ，ＭａｓｕｄａＫ，ｅｔａｌ．ＨｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｎｕｃｌｅａｒｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎＣ１／Ｃ２ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｈｅｍｅｔａｓｔａｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＰＤＣＤ４［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１２，３２〔２０〕：４２３７－４２４４．［１７］ＷｅｉＮ，ＬｉｕＳＳ，ＣｈａｎＫＫ，ｅｔａｌ．Ｔｕｍｏｕｒｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ４〔ＰＤＣＤ４〕ｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１２，７〔１〕：ｅ３０３１１．［１８］ＺｈａｎｇＳ，ＬｉＪ，ＪｉａｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ４〔ＰＤＣＤ４〕ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｍｅｔａｓｔａｓｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＥｘｐＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００９，２８〔１〕：７１．［１９］ＤｉｋｓｈｉｔＢ，ＩｒｓｈａｄＫ，ＭａｄａｎＥ，ｅｔａｌ．ＦＡＴ１ａｃｔｓａｓａｎｕｐｓｔｒｅａｍｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｏｎｃｏｇｅｎｉｃａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｓ，ｖｉａＰＤＣＤ４，ｉｎｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２：３７９８－３８０８．［２０］Ｊａｎｓ