藥物化學

MedicinalChemistry

藥物化學

MedicinalChemistry1第一章緒論

Introduction第二章中樞神經系統藥物

CentralNervousSystemDrugs第三章外周神經系統藥物

PeripheralNervousSystemDrugs第四章循環系統藥物

CirculatorySystemAgents第五章消化系統藥物

DigestiveSystemAgents第六章鎮痛藥和非甾體抗炎藥

AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents第七章抗腫瘤藥

AntinroplasticAgents第一章緒論Introduction2第一章緒論Introduction本章主要內容：藥物化學的研究對象和任務藥物化學的歷史（自學）藥物的分類和名稱藥物化學的學習內容和學習方法第一章緒論Introduct3（一）藥物：通常是低相對分子質量（100~500）的化學制品，可與生物體內的大分子靶點結合而產生相應的生物學效應。具有預防、診斷、治療、調節機體功能的作用。一、藥物化學的研究對象和任務：（一）藥物：通常是低相對分子質量（100~500）的化學制品4（二）

藥物化學：是一門發現與發明新藥、合成化學藥物、闡明藥物化學性質、研究藥物分子與機體細胞（生物大分子）之間相互作用規律的綜合性學科。特點：綜合性、邊緣性、交叉性，專業基礎課。（二）藥物化學：是一門發現與發明新藥、合成化學藥物、闡明藥5（三）藥物化學的研究內容研究藥物的化學結構、制備原理、合成路線及物理化學特性、穩定性研究化學藥物進入體內后的運行方式研究化學藥物與生物體相互作用的方式研究化學藥物的構效關系、構代、構毒關系設計新的活性化合物分子尋求和發現新藥（三）藥物化學的研究內容6（四）藥物化學的任務：

②為生產化學藥物提供經濟合理的方法和工藝。

“化學制藥工藝學”③尋求優良新藥，不斷探索尋求新藥的途徑和方法。

“新藥設計”創新藥→生產化學藥物→臨床用藥研究①為有效利用現有藥物提供理論基礎。

“臨床藥物化學”PharmaceuticalchemistryMedicinolchemistry（四）藥物化學的任務：②為生產化學藥物提供經濟合理的方法7藥物化學完整簡略版課件8二、藥物化學的歷史：發現階段：19世紀末~20世紀30年代。其特征是從動植物體內分離、純制和測定許多天然產物，如生物堿、苷類等化合物。發展階段：20世紀30年代~60年代。合成藥物大量涌現，抗生素的發現。藥物研究的重心轉向了在許多具有相同藥理活性的化合物中尋找其產生效應的共同基本結構，進而應用藥物化學的一些基本原理來改變基本結構上的取代基團。獲得了許多有效的藥物。設計階段：20世紀70年代以后。多學科交叉融合形成的新興學科，其特點是多學科性和綜合性。由定性研究發展到定量研究，合理藥物設計（rationaldrugdesign)的概念出現，進入了科學的、合理的設計階段。二、藥物化學的歷史：發現階段：19世紀末~20世紀30年代。9傳統的新藥研究與開發的模式傳統的新藥研究與開發的模式10現代新藥設計基于疾病發生機制的藥物設計基于藥物作用靶點結構的藥物設計合理藥物設計：依據生物化學、酶學、分子生物學及分子遺傳學等領域的研究成果，針對這些基礎研究所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用的靶點，以及對其結構、功能的深入了解，并參考其內源性配體的化學結構特征來設計新的藥物分子，從而發現選擇性作用于靶點的新藥，減少盲目性，提高新藥研究的水平。基因治療藥物現代新藥設計基于疾病發生機制的藥物設計基于藥物作用靶點結構的11

與藥物結合的受體生物大分子統稱為藥物作用的生物靶點，存在于機體靶器官細胞膜上或細胞漿內。迄今已發現作為治療藥物靶點的受體生物大分子總數近450個。目前上市的藥物中作用于各種靶點的分布見下圖。與藥物結合的受體生物大分子統稱為藥物作用的生物靶12現代新藥開發研究模式現代新藥開發研究模式13三、藥物的分類和名稱：（一）藥物的分類方法：按照來源分類：天然藥物、化學合成藥、抗生素、基因工程藥物等按照藥理作用分類：鎮痛藥、抗菌藥、抗腫瘤藥、心血管系統用藥、麻醉藥等按療效分類：按照化學結構分類：三、藥物的分類和名稱：（一）藥物的分類方法：按照來源分類：14（二）藥物的名稱包括：商品名，通用名，化學名藥物的商品名是藥物作為商品在市場上銷售受所使用的名稱，由制藥企業自行選擇，可進行注冊和申請專利保護，代表著制藥企業的形象和產品的聲譽。藥品商品名在選用時不得暗示藥物的療效和用途，且應簡易順口。（二）藥物的名稱包括：商品名，通用名，化學名藥物的商品名15又稱國際非專利藥名

(InternationalNon-proprietaryNamesforPharmaceuticalSubstance,INN)，是世界衛生組織推薦使用的。國家藥典委員會編寫的《中國藥品通用名稱（CADN）》是依據INN結合我國情況制定的中文藥品命名。中國藥典收載藥物的英文通用名采用國際非專利藥名(INN)，中文通用名采用CADN。INN由新藥開發者在新藥申請過程中向WHO提出，由WHO審定后向全世界公布，不受專利和行政保護。INN不能和已有的名稱（包括商品名）相同，

INN中對同一類藥物常采用同一詞干，CADN對這種詞干規定了相應的中文譯文。藥物的通用名又稱國際非專利藥名(International16藥物的化學名藥物的化學名準確的反映出藥物的化學結構，作為藥師應掌握藥品的化學命名方法。中文的藥品化學名是根據中國化學會公布的《有機化學命名原則》命名，母體的選定與美國《化學文摘》(ChemicalAbstract,CA)系統一致，然后將其它的取代基的位置和名稱標出。（注意：取代基的先后順序與英文命名不同）舉例：藥物化學名的組成：取代基的位置+取代基+母體+官能團2-(二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺鹽酸鹽一水合物

藥物的化學名舉例：藥物化學名的組成：取代基的位置+取代基+母17舉例：化學名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺

N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide通用名：對乙酰氨基酚、撲熱息痛、Paracetamol商品名：泰諾林、百服寧、必理通舉例：化學名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺18如：鹽酸硫胺（VitaminB1）

氯化-4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羥乙基）噻唑嗡鹽酸鹽如：鹽酸硫胺（VitaminB1）

氯化-4-甲基-3[（219四、藥物化學課程內容和學習方法：根據藥學專業本科生培養目標，本課程主要討論以下內容：各類藥物的發展討論藥物分類或化學結構類型藥物化學結構與理化性質的關系藥物化學結構與生物活性的關系各類藥物中選擇典型藥物討論其化學結構、化學名、合成路線、理化性質及應用特點藥物研究與開發的途徑和方法四、藥物化學課程內容和學習方法：根據藥學專業本科生培養20第二章中樞神經系統藥物CentralNervousSystemDrugs作用于中樞神經系統，對中樞神經活動起到抑制或興奮作用，用于治療中樞神經系統疾病。第二章中樞神經系統藥物CentralNervo21中樞神經系統藥物鎮靜催眠藥抗抑郁藥抗癲癇藥抗精神病藥

中樞興奮藥鎮痛藥中樞神經系統藥物鎮靜催眠藥抗抑郁藥抗癲癇藥抗精神病藥中樞興22第一節鎮靜催眠藥第一節鎮靜催眠藥23作用：鎮靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮鎮靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態的藥物。催眠藥:引起類似正常睡眠狀態的藥物。2019年有2160萬美國人患有失眠，在歐洲和日本為3070萬目前，我國的失眠人數已達120~140萬，發病率為10%~20%。作用：鎮靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮鎮靜藥:使服用者處于安靜或24特點：不同劑量產生不同作用小劑量鎮靜中等劑量催眠大劑量麻醉、抗癲癇過量死亡苯巴比妥鎮靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術前1/2-1小時自2019起，法國暫停所有含苯巴比妥的產品用于非癲癇適應癥.苯巴比妥用于癲癇的療效無爭議,但含苯巴比妥產品不再用于諸如心臟健康病人的心悸、輕度焦慮或輕度睡眠紊亂等適應癥。特點：不同劑量產生不同作用小劑量中等劑量大劑量過量苯巴比妥鎮25分類：鎮靜-催眠巴比妥類：異戊巴比妥、苯巴比妥其它

醛類：水合氯醛氨基甲酸酯類：甲丙氨酯喹唑酮類：甲喹酮吡咯酮類：佐匹克隆咪唑并吡唑類：唑吡坦

苯二氮卓類：地西泮（安定）按化學結構分為三類分類：鎮靜-催眠巴比妥類：異戊巴比妥、苯巴比妥其它醛類：26小結鎮靜催眠藥的結構類型和構效關系異戊巴比妥、地西泮的結構、命名、理化性質、體內代謝及臨床用途。奧沙西泮的結構、命名及臨床用途。巴比妥類藥物的合成方法。小結鎮靜催眠藥的結構類型和構效關系27第二節抗癲癇藥Antiepileptics

第二節抗癲癇藥281.癲癇是由于大腦局部病灶神經元興奮性過高，產生陣發性放電，并向周圍擴散而出現的大腦功能性失調綜合征。癲癇發作時腦電波閃電活動

1.癲癇是由于大腦局部病灶神經元興奮性過高，產生陣發性放電292.癲癇發作大發作(全身-陣攣性發作)小發作(失神發作)精神運動性發作局部性發作癲癇持續狀態

癲癇病有三大特點：具有突發性，暫時性和反復發作性。

癲癇發作2.癲癇發作大發作(全身-陣攣性發作)癲癇病有三大303.理想的抗癲癇藥

對各種類型的癲癇發作都高度有效。用藥后起效快，持效長，不復發。在治療劑量下可以完全控制癲癇的發作。不產生鎮靜或其他中樞神經系統的毒副作用。抗癲癇藥的作用：用于防止和控制癲癇的發作3.理想的抗癲癇藥對各種類型的癲癇發作都高度有效。用藥后31

4.分類環內酰脲類：苯妥英鈉巴比妥類：苯巴比妥苯二氮卓類：地西泮、氯硝西泮二苯二氮雜卓類：卡馬西平脂肪羧酸類：普羅加比磺酰胺類：舒噻嗪其他氨基甲酸酯類：眠爾通4.分類環內酰脲類：苯妥英鈉巴比妥類：苯巴比妥苯二325.代表藥物5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedioneSodium5.1結構與命名苯妥英鈉PhenytoinSodium（大倫丁鈉）5.代表藥物5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽5.133巴比妥類：苯巴比妥苯二氮卓類：地西泮、氯硝西泮二苯二氮雜卓類：卡馬西平脂肪羧酸類：普羅加比磺酰胺類：舒噻嗪其他氨基甲酸酯類：眠爾通抗癲癇藥巴比妥類：苯巴比妥苯二氮卓類：地西泮、氯硝西泮二苯二氮雜卓34小結抗癲癇藥的結構類型苯妥英鈉的結構、命名及臨床用途。小結抗癲癇藥的結構類型苯妥英鈉的結構、命名及臨床用35第三節抗精神病藥Antipsychotics第三節抗精神病藥36用以治療各種精神失常疾患的藥物，統稱為抗精神失常藥。抗精神失常藥定義：用以治療各種精神失常疾患的藥物，統稱為抗精神37抗精神病藥抗抑郁藥抗焦慮藥抗躁狂癥藥作用特點臨床應用根據進行分類分類：抗精神病藥抗抑郁藥抗焦慮藥抗躁狂癥藥作用特點根據進行分類分類38抗精神病藥又稱強安定藥、神經阻滯藥、抗精神分裂癥藥能在不影響意識清醒的條件下控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀

抗精神病藥又稱強安定藥、神經阻滯藥、抗精神分裂癥藥39藥物特點具有不同程度的鎮靜作用抗精神病作用是藥物的選擇性對抗和治療，而不是通過鎮靜作用長期應用一般不產生成癮性藥物特點具有不同程度的鎮靜作用40作用機制

精神分裂癥的病因是由于腦內多巴胺（DA）神經系統的功能亢進，使腦部多巴胺過量所致。

藥物的抗精神分裂癥作用主要與阻斷多巴胺受體有關。作用機制精神分裂癥的病因是由于腦內多巴胺（D41吩噻嗪類：氯丙嗪、奮乃靜噻噸類（雜硫蒽類）：氯普噻噸（泰爾登）二苯氮卓類：氯氮平丁酰苯類：氟哌啶醇

其他：苯酰胺類：舒必利

分類三環類吩噻嗪類：氯丙嗪、奮乃靜分類三環類42吩噻嗪類：氯丙嗪、奮乃靜噻噸類（雜硫蒽類）：氯普噻噸（泰爾登）二苯氮卓類：氯氮平丁酰苯類：氟哌啶醇

其他：苯酰胺類：舒必利

抗精神病藥三環類吩噻嗪類：氯丙嗪、奮乃靜抗精神病藥三環類43小結了解：氯氮平的結構特點及臨床用途；抗精神病藥物的作用機制。理解：抗精神失常藥的結構類型。掌握：氯丙嗪、氟哌啶醇的結構、命名、理化性質、體內代謝及臨床用途。小結了解：氯氮平的結構特點及臨床用途；抗精44第四節抗抑郁藥Antidepressant第四節抗抑郁藥Antidepressant45抗精神病藥抗抑郁藥抗焦慮藥抗躁狂癥藥抗精神失常藥抑郁癥是精神病的一種，表現為情緒異常低落，常有強烈的自殺傾向，并有自主神經或軀體性伴隨癥狀。

抗精神病藥抗抑郁藥抗焦慮藥抗躁狂癥藥抗精神失常藥抑郁癥是精神46抑郁癥的機制可能與腦內神經遞質濃度的降低有關去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）

5-HTNE抑郁癥

缺乏減少躁狂癥缺乏過多抑郁癥的機制可能與腦內神經遞質濃度的降低有關47分類去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環類抗抑郁藥）單胺氧化酶抑制（MAOIs）選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）其他類按作用機制鹽酸丙咪嗪

異煙肼氟西汀安非他酮分類去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環類抗抑郁藥）單胺氧化酶抑48小結掌握抗抑郁藥的分類及作用機制；丙咪嗪的結構、命名、理化性質、體內代謝及臨床用途。熟悉三環類抗抑郁藥了解氟西汀結構和臨床用途小結掌握抗抑郁藥的分類及作用機制；丙咪嗪的結構、命名49第五節鎮痛藥Analgesics第五節鎮痛藥Analgesics50

疼痛是許多疾病的一種常見癥狀。劇烈疼痛使病人感覺痛苦、血壓降低，呼吸衰竭、甚至導致休克，危及生命。鎮痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物但這類藥品又不同于全身麻醉藥，并不影響意識，不干擾神經沖動的傳導，也不影響觸覺和聽覺。疼痛是許多疾病的一種常見癥狀。劇烈疼痛使病人感51

由于這類藥物存在麻醉性副作用和成隱性，因此又稱為麻醉性鎮痛藥。聯合國國際麻醉藥品管理局將本類藥物列為管制藥品。大劑量使用則可刺激脊髓造成驚厥整個神經系統抑制呼吸衰竭而死亡由于這類藥物存在麻醉性副作用和成隱性，因此又稱為52解熱鎮痛藥與鎮痛藥

解熱鎮痛藥鎮痛藥作用部位外周中樞作用靶點環氧合酶阿片受體不能代替嗎啡類使用它只對慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節痛無成癮性解熱鎮痛藥與鎮痛藥531.分類阿片樣鎮痛藥激動劑：嗎啡、哌替啶、可待因、美沙酮部分激動劑：丁內諾啡混合的激動-拮抗劑：噴他佐辛拮抗劑：納洛酮、納曲酮1.分類阿片樣激動劑：嗎啡、哌替啶、部分激動劑：丁內諾54鎮痛藥分類（按來源分）嗎啡生物堿嗎啡半合成鎮痛藥二氫埃托啡，丁丙諾啡內源性鎮痛物質腦啡肽，內啡肽其他布桂嗪，曲馬多苯嗎喃類噴他佐辛嗎啡烴類布托啡諾氨基酮類（開鏈）美沙酮，右丙氧芬哌啶類哌替啶，芬太尼全合成鎮痛藥鎮痛藥分類（按來源分）嗎啡生物堿嗎啡半合成552.嗎啡生物堿類藥物2.1發展史罌粟果實白色漿汁風干干燥棕黑色膏狀物生物堿：嗎啡(藥理活性)三萜類甾類2.嗎啡生物堿類藥物2.1發展史罌粟果實風干干燥棕黑色膏56提取工藝阿片濾液提取液堿液粗品精品加熱過濾溶劑提取堿化分層鹽析過濾精制成鹽水生石灰提取工藝阿片濾液提取液堿液粗品精品加熱過濾溶劑提取堿化分層鹽57生物堿嗎啡

9%~17%可待因0.3%~4%罌粟堿0.5%~1%蒂巴因半合成鎮痛藥的原料，例：納洛酮阿片中至少含有25種生物堿生物堿嗎啡9%~17%可待因581804年德國藥師從阿片中提取出嗎啡；1833年用于臨床；1847年確定其分子式為C17H19NO3；1927年確定了嗎啡的化學結構；1952年完成了化學合成工作；1968年證明其絕對構型；70年代后逐漸揭示其作用機制。19001804從阿片中提取分離得到純品嗎啡1847確定分子式為C17H19NO31927闡明化學結構1952全合成成功1968證明絕對構型1804年德國藥師從阿片中提取出嗎啡；1833年用于59

1973年瑞典和美國都宣告在動物腦內找到嗎啡受體。嗎啡只是一個外源性鎮痛物質，為什么動物體內會存在內源性受體，從而推測人和動物體內可能存在著內源性鎮痛物質。1974年從哺乳動物體內發現腦啡肽。1975年證明其結構為兩種亞肽亮氨酸腦啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸腦啡肽（M-enkephalin）1973年瑞典和美國都宣告在動物腦內找到嗎啡受體60含腦啡肽的神經元釋放腦啡肽，后者可與感覺神經末梢上的阿片受體結合，減少感覺神經末梢在疼痛刺激時釋放P物質，從而阻止痛覺沖動傳入腦內。含腦啡肽的神經元與疼痛含腦啡肽的神經元釋放腦啡肽，后者可與感覺神經末梢上61機理：

嗎啡與阿片受體結合，興奮阿片受體，抑制感覺神經末梢釋放P物質，阻斷痛覺沖動傳導，產生中樞性鎮痛作用。1．中樞神經系統

(1)鎮痛、鎮靜特點：①皮下注射5-10mg，即可明顯減輕或消除疼痛；②有明顯的鎮靜作用;③多次用藥產生欣快感。機理：1．中樞神經系統(1)鎮痛、鎮靜62(2)抑制呼吸

機理:①直接抑制呼吸中樞；②降低呼吸中樞對CO2的敏感性。(3)鎮咳作用：作用強。抑制延腦咳嗽中樞，使咳嗽反射消失。(4)其他①縮瞳：針尖樣瞳孔為嗎啡中毒特征。②催吐。(2)抑制呼吸(3)鎮咳作用：作用強。抑制延腦咳嗽中樞，使咳63（1）消化系統：止瀉及致便秘的作用。

原因：

興奮胃腸平滑肌，提高其張力;(2)抑制消化液的分泌，使食物消化延緩;(3)抑制CNS，使排便反射減少.2．外周作用

（2）收縮膽道平滑肌：

膽道奧狄氏括約肌收縮，膽道排空受阻，膽囊內壓力增加，誘發膽絞痛。阿托品可緩解。（1）消化系統：止瀉及致便秘的作用。2．外周作用（2）收縮64

（4）其他：

收縮平滑肌(支氣管、膀胱括約肌)；導致支哮、尿潴留。（3）心血管系統(1)降壓作用：①擴張容量血管及阻力血管；②抑制血管運動中樞；③釋放組胺。(2)升高顱內壓：因抑制呼吸，引起CO2蓄積而致腦血管擴張。（4）其他：（3）心血管系統65嗎啡的副作用：1.常見的有眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、嗜睡、體位性低血壓；2.耐受性及成癮性：連續多次用藥易產生，一旦停藥即出現戒斷癥狀。應連續用藥不超過一周。成癮的治療：常用“替代療法”幫助患者脫癮。如應用美沙酮或二氫埃托啡兩種藥物序貫交替使用。嗎啡的副作用：1.常見的有眩暈、惡心、嘔吐、663.急性中毒：大劑量時可出現血壓下降、紫紺、昏迷、呼吸深度抑制、針尖樣瞳孔、休克。呼吸麻痹是中毒致死的主要原因。

措施：可注射嗎啡拮抗藥納洛酮。人工呼吸、給氧搶救。

3.急性中毒：大劑量時可出現血壓下降、紫紺、昏迷、呼吸深度674合成鎮痛藥4.1分類哌啶類（苯基哌啶類）：

哌替啶、芬太尼芳基丙胺類（氨基酮類）：美沙酮嗎啡烴類：布托啡諾苯嗎喃類：噴他佐辛(鎮痛新)4合成鎮痛藥4.1分類哌啶類（苯基哌啶類）：哌替啶、芬68小結重點藥物：嗎啡，哌替啶嗎啡的結構、結構特點、性質、作用、結構改造；鎮痛藥的結構特點合成鎮痛藥的分類及代表藥物哌替啶、美沙酮的結構、命名、作用小結重點藥物：嗎啡，哌替啶69第六節中樞興奮藥

CentralStimulants

第六節中樞興奮藥CentralStimulants70

中樞興奮藥是能夠提高中樞神經系統功能活動的藥物。它們對呼吸中樞具有明顯的選擇性作用。用于搶救各種危重疾病及中樞抑制藥中毒引起的中樞性呼吸抑制。

使用應注意，用量過大時,強烈的興奮導致驚厥。

中樞興奮藥是能夠提高中樞神經系統功能活動的藥物。71分類按照藥物作用的選擇性和用途分類大腦皮層興奮藥：咖啡因促智藥脊髓興奮藥：尼可剎米

促進大腦功能恢復的藥物治療老年性癡呆的藥物

腦代謝激活劑：吡拉西坦膽堿酯酶抑制劑：石杉堿甲分類大腦皮層興奮藥：咖啡因促智藥脊髓興奮藥：尼可剎米72分類生物堿類（黃嘌呤類）：咖啡因、可可豆堿、茶堿酰胺類衍生物：尼可剎米、茴拉西坦

苯乙胺類：苯丙胺

其它類：克腦醚

按照化學結構及來源分類分類生物堿類（黃嘌呤類）：咖啡因、可可酰胺類衍生物：73咖啡因Caffeine1.生物堿類（黃嘌呤類）三甲基黃嘌呤咖啡因Caffeine1.生物堿類（黃嘌呤類）三甲基黃嘌呤74咖啡因可可豆堿茶堿1,3,7-三甲基黃嘌呤3,7-二甲基黃嘌呤1,3-二甲基黃嘌呤咖啡因可可豆堿茶堿1,3,7-三甲基黃嘌呤3,7-二甲基黃嘌75

可可堿N上的H因2,6位兩個羰基吸電子的影響，可解離而顯酸性。茶堿上的N7參與4,5位雙鍵，8,9位雙鍵和6位羰基的共軛體系，故N7上的H也可解離而顯酸性。可可豆堿茶堿可可堿N上的H因2,6位兩個羰基吸電子的影響76但可可堿1位H又受到2，6位兩羰基氧原子的電性吸引的影響，而使解離受到制約，而茶堿7位H只受6-羰基氧原子的吸引，受制約影響小，故茶堿的酸性較可可堿稍強。可可豆堿茶堿但可可堿1位H又受到2，6位兩羰基氧原子的電77

咖啡因的1，3，7位無質子可解離，故不顯酸性。

黃嘌呤環中N9因參與上述共軛體系，堿性很弱，接近中性。1739咖啡因的1，3，7位無質子可解離，故不顯酸性。78

KaKbpKa咖啡因<1x10-14(25℃)0.7x10-14(19℃)14可可豆堿0.9x10-10(18℃)1.3x10-14(18℃)10茶堿1.69x10-9(25℃)1.9x10-14(25℃)8.8酸性：茶堿>可可豆堿;Caffeine不顯酸性。嘌呤類黃嘌呤類生物堿的電離常數如下表：

KaKbpKa咖啡因<1x10-14(25℃)0.7x179

本類生物堿因堿性極弱，雖能與強酸成鹽，但不穩定，在水或醇中立即分解為游離生物堿及酸。可可堿和茶堿呈微酸性，可遇氫氧化鈉生成鈉鹽，也不穩定，可吸收空氣中的二氧化碳而分解。咖啡因可可豆堿茶堿可可堿、茶堿和咖啡因具有相似的藥理作用，都能興奮中樞神經系統、興奮心臟、松弛平滑肌和利尿。但它們作用強弱各不相同。本類生物堿因堿性極弱，雖能與強酸成鹽，但不穩定80生物堿類藥物的藥理作用嘌呤類中樞興奮心臟興奮平滑肌松弛利尿Caffeine++++++茶堿+++++++++++可可豆堿++++++++++最強；++次之；+最弱

生物堿類藥物的藥理作用嘌呤類中樞興奮心81

茶堿與乙二胺成鹽稱氨茶堿，對平滑肌的舒張作用較強，主要用于治療支氣管哮喘。2··氨茶堿（Aminophylline）

因此，臨床上咖啡因主要用于中樞興奮藥，茶堿主要用于平滑肌松弛藥（治療哮喘）、利尿及強心藥。茶堿與乙二胺成鹽稱氨茶堿，對平滑肌的舒張作用較強，主82中樞興奮藥用量過大中樞神經系統強烈的興奮驚厥危及生命（致死量約10g）咖啡因可可豆堿茶堿與核酸組成成分代謝產物相似毒性小中樞興奮藥用量過大中樞神經系統強烈的興奮驚厥危及生命（致83

黃嘌呤類化合物的口服吸收效果較好，而且因其結構與核苷酸及代謝產物如黃嘌呤、次黃嘌呤、尿酸的結構相似，故毒副作用較低。茶堿雖是黃嘌呤類生物堿中利尿作用最強者，由于高效利尿劑的出現，已少用于利尿藥。黃嘌呤類化合物的口服吸收效果較好，而且因其結構84酰胺類

鏈酰胺類

內酰胺類

芳酰胺類：尼可剎米

脂酰胺類：克羅乙胺

哌啶二酮類：美解眠

吡咯烷酮類：Piracetam（吡拉西坦，腦復康）

2.酰胺類中樞興奮藥具有酰胺結構的中樞興奮藥較多，尚難總結出一定的構效關系。酰胺類鏈酰胺類內酰胺類芳酰胺類：尼可剎米脂酰胺類：克85小結1.掌握咖啡因的結構、通用名和化學名稱、理化性質、體內代謝及用途。2.熟悉中樞興奮藥的結構類型。4.了解咖啡因的合成路線。3.熟悉吡拉西坦的結構、通用名和化學名稱及用途。小結1.掌握咖啡因的結構、通用名和化學名稱、理化性質86第三章外周神經系統藥物

PeripheralNervousSystemDrugs

內容包括：第一節擬膽堿藥第二節抗膽堿藥第三節擬腎上腺素藥第四節組織胺H1受體拮抗劑第五節局部麻醉藥第三章外周神經系統藥物內容包括：第一節擬膽堿藥87第一節擬膽堿藥

CholinergicDrugs膽堿受體

毒蕈堿型受體（M受體:M1，M2，M3，M4，M5

）

煙堿型受體（N受體:N1,N2）

第一節擬膽堿藥

CholinergicDrugs膽堿受88N1位于神經節突觸后膜，可引起自主神經節的節后神經元興奮，腎上腺素釋放增加。

M受體，心臟活動抑制（M2），平滑肌收縮（M3），腺體分泌增加（M1、M3）

，瞳孔縮小（M3）等。老年癡呆（M1）

N2受體位于骨骼肌終板膜，可引起運動終板電位，導致骨骼肌收縮。

N1位于神經節突觸后膜，可引起自主神經節的M受體，心臟活動抑89擬膽堿藥指一類作用與乙酰膽堿相似的藥物直接擬膽堿藥：作用并興奮Ach-受體(M受體/N受體)

間接擬膽堿藥：抑制Ach-E，使Ach水解受到抑制，增加內源性Ach在突觸間隙中的量

擬膽堿藥指一類作用與乙酰膽堿相似的藥物直接擬膽堿藥：作用并興90分類M受體激動劑

膽堿酯酶抑制劑

人工合成的天然生物堿可逆的不可逆的分類M受體激動劑

膽堿酯酶抑制劑人工合成的天然生物堿91M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動劑主要用于手術后腹氣漲、尿潴留；降低眼內壓，治療青光眼；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮痛作用，可用于止痛。一、M受體激動劑

muscarinicreceptoragonists

M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他92ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導致產生副作用。ACh為季銨結構，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學穩定性差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。一）人工合成的乙酰膽堿類似物乙酰膽堿（ACh）ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導致產生副作用。一）人工93名稱結構式臨床應用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留方法要點：亞乙基上增加一個甲基取代，水解↓。乙酰基→氨乙酰基，酯基穩定性↑。名稱結構式臨床應用乙酰膽堿—醋甲膽堿口腔粘膜干燥癥；支94膽堿酯類M受體激動劑的構效關系

五原子規則氨甲酰基取代使酯鍵穩定S-異構體的活性大大高于R-異構體

膽堿酯類M受體激動劑的構效關系五原子規則氨甲酰基取代使酯鍵95二）生物堿類M受體激動劑名稱結構式臨床應用毒蕈堿Muscarine—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼

檳榔堿Arecoline驅絳蟲藥二）生物堿類M受體激動劑名稱結構式臨床應用毒蕈堿—毛果96

毛果蕓香堿，Pilocarpine，叔胺類化合物。在體內以質子化的季銨正離子為活性形式。兩個手性碳，3S-cis。用途：具縮瞳、降低眼內壓作用（M1，M3）。用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液治療原發性青光眼毛果蕓香堿，Pilocarpine，叔97毛果蕓香堿的穩定性水解和3-差向異構，失活毛果蕓香堿的穩定性水解和3-差向異構，失活98毛果蕓香堿的衍生藥物方法一：制成前藥，生物利用度↑，化學穩定性↑方法二：氨甲酸酯類似物，不易水解失活，長效毛果蕓香堿的衍生藥物方法一：制成前藥，生物利用度↑，化學穩定99三）選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥癥

呫諾美林Xanomeline（M1），檳榔堿衍生物阿爾茨海默病三）選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline（100二、乙酰膽堿酯酶抑制劑

AcetylcholinesteraseInhibitors

乙酰膽堿酯酶的結構及其水解乙酰膽堿的機理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑二、乙酰膽堿酯酶抑制劑

Acetylcholinestera101ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取

ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取102同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromide同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide103非經典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥他克林Tacrine，1993多奈哌齊Donepezil，2019卡巴拉汀，2000Rivastigmine非經典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥他克林Tacrine，104非經典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥加蘭他敏Galantamine石杉堿甲HuperzineA美曲膦酯Metrifonate敵敵畏Dichlorvos，DDVP不可逆非經典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥加蘭他敏Galantam105第二節抗膽堿藥

AnticholinergicDrugsM受體拮抗劑N受體拮抗劑第二節抗膽堿藥

AnticholinergicD106一、M受體拮抗劑muscarinicreceptorantagonists作用：抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內臟絞痛等。分類：1）天然茄科生物堿類及其半合成類似物2）合成M受體拮抗劑一、M受體拮抗劑muscarinicreceptora107一）茄科生物堿類M受體拮抗劑

阿托品Atropine

東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine一）茄科生物堿類M受體拮抗劑阿托品東莨菪堿山莨菪堿樟柳堿108硫酸阿托品AtropineSulphate

1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化結構特點：2、莨菪醇：氫化吡咯+哌啶；2個C*，內消旋化，無旋光性3、莨菪酸：1個C*，2個光學異構體硫酸阿托品AtropineSulphate1、托品（莨109

天然：S-(-)-托品酸托品酸在分離提取過程中極易發生消旋化，故Atropine為外消旋體。左旋體抗M膽堿作用比消旋體強2倍左旋體的中樞興奮作用比右旋體強8~50倍，毒性更大所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。天然：S-(-)-托品酸110化學性質：1、叔胺：堿性較強，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色2、酯鍵：pH3.5-4.0穩定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸3、Vitali反應化學性質：1、叔胺：堿性較強，pKa為9.8，水溶液可使酚酞111合成M受體拮抗劑的構效關系n=2酯基

醚

也可去掉-OH

-H

-CH2OH

-CONH2苯環或碳環叔胺或季胺

取代基：

甲基

乙基

丙基

異丙基

或形成雜環合成M受體拮抗劑的構效關系n=2酯基

醚

也可去掉-OH

-112格隆溴銨奧芬那君丙環定托特羅定托吡卡胺異丙碘銨格隆溴銨奧芬那君丙環定托特羅定托吡卡胺異丙碘銨113發展方向：M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，治療胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎發展方向：M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzep114奧騰折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，竇性心動過緩，心傳導阻滯奧騰折帕Otenzepad喜巴辛Himbacine115索非那新Solifenacin達非那新DarifenacinM3，尿頻、尿失禁索非那新Solifenacin達非那新Darifen116二、N受體拮抗劑nicotinicreceptorantagonistsN1受體拮抗劑，神經節阻斷劑，在交感和副交感神經節選擇性拮抗N1受體，阻斷神經沖動在神經節中的傳遞，主要呈現降低血壓的作用，現多被其他降壓藥取代。N2受體拮抗劑，神經肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結合，阻斷神經沖動在神經肌肉接頭處的傳遞，導致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。二、N受體拮抗劑nicotinicreceptoran117神經肌肉阻斷劑

neuromuscularblockingagents去極化型肌松藥，與N2受體結合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經沖動的傳遞，導致骨骼肌松弛。非去極化型肌松藥，和乙酰膽堿競爭，與N2受體結合，因無內在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。可給予抗膽堿酯酶藥逆轉。雙重作用神經肌肉阻斷劑

neuromuscularblocking118生物堿類N受體拮抗劑氯筒箭毒堿四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨生物堿類N受體拮抗劑119苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate

避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經肌肉阻斷劑應用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。作用強度約為氯筒箭毒堿的1.5倍。起效快（1~2min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。二）季胺類“軟藥”苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate避免了120軟藥（softdrugs）：指本身具有治療作用的藥物，能根據預見的代謝途徑和可控制的速度進行代謝分布，在發揮它的治療作用后即代謝為無毒物質排出體外的藥物。與之相對的是硬藥。

硬藥（Harddrugs）：指具有發揮藥物作用所必需的結構特征的化合物，該化合物在生物體內不發生代謝或轉化，可避免產生某些毒性代謝產物。

軟藥（softdrugs）：指本身具有治療作用的藥物，能根121第三節擬腎上腺素藥腎上腺素受體激動劑

adrenergicreceptoragonists結構：①胺

②鄰苯二酚通常稱為：兒茶酚胺類

擬交感胺類第三節擬腎上腺素藥腎上腺素受體激動劑

adrene122a1受體激動劑：升高血壓和抗休克外周a2受體激動劑：治療鼻粘膜充血、止血和降低眼壓中樞a2受體激動劑：降血壓b1受體激動劑：強心和抗休克b2受體激動劑：平喘和改善微循環，及防止早產b3受體激動劑：尚在研究中，臨床有望用于治療糖尿病和肥胖癥臨床用途a1受體激動劑：升高血壓和抗休克臨床用途123根據作用方式的分類：直接作用藥：激動受體間接作用藥：影響腎上腺素的釋放混合作用藥

-受體激動劑b-受體激動劑根據受體選擇性的分類：根據作用方式的分類：直接作用藥：激動受體-受體激動劑根據124四、典型藥物一）腎上腺素ephedrine(R）-4-［2-(甲氧基）-1-羥基乙基］-1，2-苯二酚四、典型藥物一）腎上腺素ephedrine(R）-4-［125穩定性分子結構中具有兒茶酚（鄰苯二酚）結構，性質不穩定，接觸空氣或受日光照射，極易被氧化變質，生成紅色的腎上腺素紅，進一步聚合成棕色多聚物。

制備注射劑時應加抗氧劑，避免與空氣接觸并避光保存。

去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺等分子結構中也具有兒茶酚結構，也易被氧化變質。

穩定性分子結構中具有兒茶酚（鄰苯二酚）結構，性質不穩定，接觸126用途腎上腺素對α和β受體均有較強的激動作用，主要用于治療過敏性休克、心臟驟停的急救、支氣管哮喘等。腎上腺素口服無效，常用劑型為鹽酸腎上腺素注射液。用途腎上腺素對α和β受體均有較強的激動作用，主要用于治療過敏127地匹福林Dipivefrin：穩定性增強透膜吸收改善作用時間延長治療開角型青光眼腎上腺素的前藥化地匹福林Dipivefrin：穩定性增強腎上腺素的前藥128二）鹽酸麻黃堿ephedrinehydrochloride(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽

二）鹽酸麻黃堿ephedrinehydrochlori129特點屬于混合作用型藥物苯環上不帶有酚羥基，不受COMT的影響，雖作用強度較腎上腺素為低，但作用時間比后者大大延長，且具有較強的中樞興奮作用。a-碳上帶有一個甲基，空間位阻不易被MAO代謝脫胺，也使穩定性增加，作用時間延長。但a-碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大。有2個手性中心，4個光學異構體特點屬于混合作用型藥物130

混合作用型藥物，對α和β受體均有激動作用，用于支氣管哮喘，過敏性反應、低血壓等。具有中樞不良反應。用途混合作用型藥物，對α和β受體均有激動作用，用于支氣管哮喘，131內容小結擬膽堿藥抗膽堿藥膽堿受體激動劑：膽堿酯酶抑制劑：M受體拮抗劑N受體拮抗劑簡單構效關系、代表藥機制、分類、代表藥生物堿類：阿托品、結構、性質、構效關系合成類：結構通式、構效關系、代表藥生物堿類：代表藥，結構特點合成類：異喹啉類、甾類、軟藥內容小結擬膽堿藥抗膽堿藥膽堿受體激動劑：膽堿酯酶抑制劑：M受132擬腎上腺素藥結構類型、與藥效及穩定性的關系構效關系穩定性：體內（COMT、MAO）體外（自動氧化、消旋化）典型藥物：腎上腺素、麻黃堿擬腎上腺素藥結構類型、與藥效及穩定性的關系133第四節組胺H1受體拮抗劑

HistamineH1ReceptorAntagonists

第四節組胺H1受體拮抗劑

HistamineH1134組胺酸脫羧酶HistamineH1受體支氣管和胃腸道平滑肌痙攣，毛細血管擴張，管璧通透性增加，腺體分泌增多導致紅腫，變態反應H2受體激活腺苷酸環化酶，產生環磷酸腺苷與鈣離子激活胃璧細胞的質子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，潰瘍H3受體分布在中樞，參與血壓、心率和體溫的控制Histidine組胺酸脫羧酶HistamineH1受體Histidine135分類分類136乙二胺類H1受體拮抗劑具有如下基本結構，式中Ar可為苯基、對位取代苯基或噻吩基；Ar’常為苯基或2-吡啶基，R及R’常為甲基，也可環合成雜環。抗組胺作用弱于其他結構類型，并具有中等程度的中樞鎮靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。代表藥，表3-9乙二胺類H1受體拮抗劑具有如下基本結構，式中Ar可為苯基、對137氨基醚類H1受體拮抗劑第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮靜作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應，但胃腸道反應的發生率較低。部分藥物在常用量時就可治療失眠。對于兩個芳基不同的氨基醚類手性藥物，其S構型體的活性通常高于R構型體。第二代氨基醚類，氯馬司汀，司他斯汀，非鎮靜。氨基醚類H1受體拮抗劑第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中138氨基醚類中非鎮靜性抗組胺藥，對外周H1受體有較高的選擇性，屬于第二代抗組胺藥。氯馬斯汀Clemastine司他斯汀Setastine氨基醚類中非鎮靜性抗組胺藥，對外周H1受體有較高的選擇性，屬139丙胺類H1受體拮抗劑與乙二胺類、氨基醚類、三環類等傳統抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強而中樞鎮靜作用較弱，產生嗜睡現象較輕。代表藥，表3-11第二代，不飽和類似物丙胺類H1受體拮抗劑140N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏。S-構型的活性強，急性毒性小。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚粘膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。馬來酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleate

N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽141限制藥物進入中樞和提高藥物對H1受體的選擇性，使設計和尋找新型抗組胺藥的指導思想，并由此發展出了非鎮靜性（Nonsedative）H1受體拮抗劑。前述的Clemastine（氨基醚類）、Acrivastine（丙胺類）、Loratadine（三環類）和Cetirizine（哌嗪類）都屬于非鎮靜性H1受體拮抗劑。Acrivastine和Cetirizine是通過引入親水性基團使藥物難以通過血腦屏障進入中樞，克服鎮靜作用的。而Clemastine和Loratadine是對外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。其它的非鎮靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周H1受體拮抗劑。限制藥物進入中樞和提高藥物對H1受體的選擇性，使設計和尋找新142第五節局部麻醉藥Localanesthetics定義局部麻醉藥是指當局部使用時能夠阻斷神經沖動從局部向大腦傳遞的藥物結構分類酯類，酰胺類，氨基醚類，氨基酮類，氨基甲酸酯類，脒類等發展過程體現了剖析活性天然產物分子結構，通過結構簡化、作用優化、類型衍化，進行藥物化學研究的思路第五節局部麻醉藥定義143一、局部麻醉藥的結構類型天然生物堿可卡因普魯卡因一）酯類一、局部麻醉藥的結構類型天然生物堿可卡因普魯卡因一）酯類144莨菪烷雙環結構并不是必須的有局麻作用②打開四氫吡咯環，保留苯甲酸酯結構莨菪烷雙環結構并不是必須的有局麻作用②打開四氫吡咯環，保留苯145二)酰胺類局部麻醉藥在前述酯類局麻藥中，一個芳香酸通過酯鍵連結一個含氮側鏈。用酰胺鍵來代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環上，羰基為側鏈一部分，就構成了酰胺類局部麻醉藥的基本結構。Lidocaine的發現源于人們對生物堿蘆竹堿的化學結構研究。表3-16二)酰胺類局部麻醉藥在前述酯類局麻藥中，一個芳香酸通過酯鍵連146三)氨基醚類局部麻醉藥

普莫卡因Pramocaine奎尼卡因Quinisocaine三)氨基醚類局部麻醉藥普莫卡因奎尼卡因147四）氨基甲酸酯類局部麻醉藥

地哌冬Diperodon卡比佐卡因Carbizocaine四）氨基甲酸酯類局部麻醉藥地哌冬卡比佐卡因148五）脒類局部麻醉藥

非那卡因Phenacaine五）脒類局部麻醉藥非那卡因149二、局部麻醉藥的結構與作用局麻藥結構包括三個部分：①親脂性芳香環；②中間連接功能基；③親水性胺基親脂性芳環部分保證藥物分子具有相當的脂溶性。親水性胺基部分通常為叔胺結構（因其刺激性較輕），既保證藥物分子具有一定水溶性以利轉運，也提供了與Na+通道受點部位結合的結構基礎局部麻醉藥通過穩定神經細胞膜上Na+通道，降低神經細胞興奮性，從而阻斷神經沖動傳導

二、局部麻醉藥的結構與作用局麻藥結構包括三個部分：①親脂性芳150比普魯卡因

作用強，維持長，毒性大。原因：酰胺兩個甲基比普魯卡因更穩定，原因：水解穩定性↑氧化穩定性↑比普魯卡因

作用強，維持長，毒性大。原因：酰胺比普魯卡因更穩151內容小結H1受體拮抗劑臨床應用分類及代表藥馬來酸氯苯那敏（結構，命名）局部麻醉藥分類及代表藥基本骨架和構效關系普魯卡因、利多卡因（結構，命名，穩定性，合成）內容小結H1受體拮抗劑局部麻醉藥152第四章循環系統藥物

CirculatorySystemAgents第四章循環系統藥物153按藥效和作用機制分類第一節β受體阻斷劑（高血壓、心絞痛、心律失常）第二節鈣通道阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常）第三節鈉、鉀通道阻滯劑（心律失常）第四節血管緊張素轉化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（高血壓、心衰）第五節NO供體藥物（心絞痛、心衰）第六節強心藥第七節調血脂藥第八節抗血栓藥第九節其他心血管系統藥物按藥效和作用機制分類第一節β受體阻斷劑（高血壓、心絞痛154器官可同時存在不同亞型心房β1：β2為5：1人的肺組織β1：β2為3：7β-受體的分布β1心臟收縮↑β2血管和支氣管平滑肌舒張第一節β-受體阻滯劑β-adrenergicblockagents

應用：抗心律失常、抗高血壓、抗心絞痛器官可同時存在不同亞型心房β1：β2155b-受體阻滯劑分類①非選擇性b-受體阻滯劑：同一劑量對b1和b2-受體產生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛爾，納多洛爾，吲哚洛爾及艾多洛爾②選擇性b1受體阻滯劑：如普拉洛爾，美托洛爾和阿替洛爾③非典型的b受體阻滯劑：對α、β都有阻滯作用如拉貝洛爾，卡維地洛b-受體阻滯劑分類①非選擇性b-受體阻滯劑：同一劑量對b156一、非選擇性b-受體阻滯劑特點：同一劑量對b1和b2-受體產生相似幅度的拮抗作用代表藥物：鹽酸普萘洛爾一、非選擇性b-受體阻滯劑特點：同一劑量對b1和b2-受體產157發現過程1948年Ahlquist首次提出腎上腺素受體有α和β兩種亞型20世紀50年代中期Black提出對冠心病治療新思路1956～1957年Black開始尋找和研究β受體阻滯劑3,4-二氯異丙腎上腺素（DCI），擬交感活性較強發現過程1948年Ahlquist首次提出腎上腺素受體有α和1581962年發現用碳橋代替兩個氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾。無內在擬交感活性，但有致癌傾向進一步在丙萘洛爾中引入一個氧亞甲基得芳氧丙醇胺類藥物普萘洛爾。無內在擬交感活性，也無致癌傾向1964年正式用于臨床1962年發現用碳橋代替兩個氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾159結構改造得超短效藥物優點：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和誘發哮喘的副作用艾司洛爾（Esmolol):血漿半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血氟司洛爾，半衰期7min，作用強于艾司洛爾10～50倍引入易水解基團軟藥結構改造得超短效藥物優點：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和誘160結構改造得長效藥物（降壓藥）吲哚洛爾Pindolol每周只需服1－2次波吲洛爾opindolol可產生96h作用納多洛爾Nadolol每日只需服一次普萘洛爾的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇。用于青光眼前藥化前藥化結構改造得長效藥物（降壓藥）吲哚洛爾Pindolol波吲洛爾161非選擇性β受體阻滯劑的缺點用于心律失常和高血壓時，可發生支氣管痙攣會延緩使用胰島素后低血糖的恢復使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制非選擇性β受體阻滯劑的缺點用于心律失常和高血壓時，可發生支氣162二、選擇性β1受體阻滯劑4-酰氨基取代苯氧丙醇胺類化合物主要為4-取代苯氧丙醇胺類化合物4-醚取代阿替洛爾美托洛爾二、選擇性β1受體阻滯劑4-酰氨基取代苯氧丙醇胺類化合物主要163三、非典型b受體阻滯劑單純β-受體阻滯劑因血液動力學效應使外周血管阻力增高，致使肢端循環發生障礙及在治療高血壓時產生相互拮抗

同時具α1和β受體阻滯作用藥物對降壓有協同作用設計了使同一分子兼具α1和β受體阻滯作用的藥物用于重癥高血壓和充血性心衰代表藥：拉貝洛爾，塞利洛爾三、非典型b受體阻滯劑單純β-受體阻滯劑因血液動力學效應使外164拉貝洛爾結構特點水楊酰胺衍生物有兩個手性中心，4個旋光異構體側鏈為取代丙胺拉貝洛爾結構特點水楊酰胺衍生物有兩個手性中心，4個旋光異構體165拉貝洛爾光活體與藥理作用RR體：有β阻滯作用稱為地來洛爾（Dilevalol）,有旋光性，[]-30.6°

SR體：有α1阻滯作用SS異構體和RS異構體無活性藥用（±）拉貝洛爾光活體與藥理作用RR體：有β阻滯作用166b受體阻滯劑的構效關系芳基氧丙醇胺類和芳基乙醇胺類的基本結構b受體阻滯劑的構效關系芳基氧丙醇胺類和芳基乙醇胺類的基本結構167鹽酸普萘洛爾PropranololHydrochloride

1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽,S﹥R藥用為外消旋體S構型（左旋體）鹽酸普萘洛爾PropranololHydrochlor168理化性質對熱穩定，對光、酸不穩定在酸性溶液中，側鏈氧化分解水溶液與硅鎢酸試液反應呈淡紅色沉淀理化性質對熱穩定，對光、酸不穩定169體內代謝體內代謝生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能經側鏈氧化生成a-羥基-3-（1-萘氧基）-丙酸體內代謝體內代謝生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出170合成方法（結構剖析）合成方法（結構剖析）171內容小結臨床應用（抗高血壓、抗心律失常、抗心絞痛）分類及代表藥各類藥物結構特點及作用特點簡單構效關系：基本結構類型、構型重點藥物：鹽酸普萘洛爾（結構、命名、合成）內容小結臨床應用（抗高血壓、抗心律失常、抗心絞痛）172第二節鈣通道阻滯劑CalciumChannelBlockers心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神經等細胞，都是通過電活動形式來實現其興奮性的發生和傳播許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細胞膜上沖動的產生和傳導出現異常，就會產生許多疾病，尤其是心血管系統疾病成為藥物尤其是心血管藥物設計的靶標第二節鈣通道阻滯劑CalciumChannelBloc173離子通道（IonChannel)

的生物學特性是一類跨膜糖蛋白，能在細胞膜上形成親水性孔道，以轉運帶電離子通道蛋白通常是由多個亞基構成的復合體通過其開放或關閉，來控制膜內外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內外電位差（門控作用），以實現其產生和傳導電信號的生理功能。離子通道（IonChannel)

的生物學特性是一類跨膜糖174離子通道的種類及其研究現狀鈣離子通道鈉離子通道鉀離子通道氯離子通道······鈣通道及其有關藥物研究得最成熟離子通道的種類及其研究現狀鈣離子通道175鈣離子與鈣通道阻滯劑Ca++是心肌和血管平滑肌興奮－收縮偶聯中的關鍵物質胞內Ca++濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強鈣通道阻滯劑能在通道水平上阻滯Ca++由膜外進入膜內，降低細胞內Ca++濃度。存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細胞興奮時鈣內流的主要途徑鈣離子與鈣通道阻滯劑Ca++是心肌和血管平滑肌興奮－收縮偶聯176鈣通道阻滯劑類藥物的分類1.選擇性鈣通道阻滯劑①二氫吡啶類:硝苯地平②苯烷胺類:維拉帕米③苯并硫氮卓類:地爾硫卓2.非選擇性鈣通道阻滯劑①氟桂利嗪類:桂利嗪②普尼拉明類:普尼拉明鈣通道阻滯劑類藥物的分類1.選擇性鈣通道阻滯劑177一、硝苯地平nifedipine二氫吡啶類化合物一、硝苯地平nifedipine二氫吡啶178化學名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester化學名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡179理化性質光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產物理化性質光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產物180體內代謝口服經胃腸道吸收完全，1～2h內達到血藥濃度最大峰值有效作用時間持續12h經肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性體內代謝口服經胃腸道吸收完全，1～2h內達到血藥濃度最大峰值181代謝途徑代謝途徑182臨床用途擴血管作用強，不抑制心臟適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）也用于重癥高血壓心肌梗死、心動過緩及心力衰竭等可與β-受體阻滯劑、強心甙合用。本品無抗心律失常作用。臨床用途擴血管作用強，不抑制心臟183合成對稱結構Hantzsch反應合成對稱結構Hantzsch反應184同類藥物尼莫地平（Nimodipine):腦血管擴張藥，用于蛛網膜下出血癥尼群地平（Nitrendipine):血管擴張型抗高血壓藥同類藥物尼莫地平（Nimodipine):腦血管擴張藥，用于185二氫吡啶類藥物立體結構X-射線晶體學研究顯示，苯環與吡啶環幾乎相互垂直吡啶環上3,5-取代基若不同，則C4為手性碳二氫吡啶類藥物立體結構X-射線晶體學研究顯示，苯環與吡啶環幾186二氫吡啶類鈣拮抗劑構效關系二氫吡啶類鈣拮抗劑構效關系187二氫吡啶類藥物的研究方向更高的血管選擇性針對某些特定部位的血管系統，增加血流量如冠狀血管，腦血管減少迅速降壓和交感激活的副作用改善增強其抗動脈粥樣硬化作用二氫吡啶類藥物的研究方向更高的血管選擇性188進展：

激活開放鈣通道的二氫吡啶類化合物BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有穩定開放鈣通道的作用誘發鈣離子流動，增加心臟收縮力進展：

激活開放鈣通道的二氫吡啶類化合物BayK8644、P189光學異構體的作用不同BayK8644和PN202791S-體鈣通道的激活劑R-體阻滯劑其它結構類型的鈣通道阻滯劑無此現象如苯烷胺類、苯并硫氮卓類光學異構體的作用不同BayK8644和PN202791190屬苯烷胺類化合物通過N原子連接兩個烷基而成，有一手性碳，右旋體活性大，藥用品為消旋體。堿性的氮原子二個烷基手性碳原子鹽酸維拉帕米verapamilHydrochloride屬苯烷胺類化合物堿性的氮原子二個烷基手性碳原子鹽酸維拉帕米191理化性質化學穩定性良好，不管在加熱、光化學降解條件，還是酸、堿水溶液中，均能不變其甲醇溶液經紫外線照射2h則降解50%理化性質化學穩定性良好，不管在加熱、光化學降解條件，還是酸、192體內代謝口服吸收后，經肝代謝，生物利用度為20%主要代謝產物：－N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，稱為降Verapamil，只有原藥20%的活性－O-去甲基成為無活性代謝物－半衰期為4~8h。人體內代謝物與動物體內代謝物相似。體內代謝口服吸收后，經肝代謝，生物利用度為20%193應用特點陣發性室上性心動過速病人的首選藥。能抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量，用于心絞痛及心梗的預防抑制非血管平滑肌如胃腸道平滑肌，可引起便秘等副作用應用特點陣發性室上性心動過速病人的首選藥。194二、鹽酸地爾硫卓

DiltiazemHydrochloride苯并硫氮卓類手性藥物，用其順式-（＋）異構體高選擇性鈣通道阻滯劑，用于包括變異型心絞痛在內的多種缺血性心臟病二、鹽酸地爾硫卓DiltiazemHydrochlori195非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類選擇性作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風等普尼拉明類擴外周及冠脈血管，用于心絞痛及心梗等表4-3非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類196內容小結鈣通道阻滯劑的作用鈣通道阻滯劑的分類及代表藥二氫吡啶類的結構特點、構效關系重點藥物：硝苯地平，鹽酸地爾硫卓內容小結鈣通道阻滯劑的作用197第三節鈉，鉀通道阻滯劑SodiumandPotassiumChannelsBlockers

第三節鈉，鉀通道阻滯劑SodiumandPotass198一、鈉通道阻滯劑抑制Na+內流,作用：1）提高膜興奮的閾值2）延長不應期又稱膜穩定劑（Membrane-DepressenDrugs）主要用于抗心律失常屬VaughanWilliams抗心律失常藥分類中的Ⅰ

類抗心律失常藥一、鈉通道阻滯劑抑制Na+內流,作用：1）提高膜興奮的閾值又199臨床應用心房纖顫陣發性心動過速心房撲動臨床應用心房纖顫200同類藥物同類藥物201（二）鹽酸美西律

MexiletineHydrochloride原是局麻藥和抗驚厥藥，72年才發現其有抗心律失常作用用于各種室性心律失常（如早搏、心動過速，或洋地黃中毒、心梗、心臟手術所引起者）（二）鹽酸美西律MexiletineHydrochlor202（三）鹽酸普羅帕酮PropafenoneHydrochloride7