第二章

人類疾病動物模型的意義和應(yīng)用

60-1第二章60-1第一節(jié)動物模型在研究人類疾病中的作用60-2第一節(jié)60-2

人類疾病的動物模型(animalmodelsofhumandiseases)，簡稱動物模型或疾病模型，是指為生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)研究而建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動物實驗對象和相關(guān)材料。60-3人類疾病的動物模型(animalmodelsofh

復(fù)制人類疾病的動物模型，是醫(yī)學(xué)、藥學(xué)實驗研究的重要組成部分，已廣泛應(yīng)用于對人類疾病的病因、發(fā)病機制、防治技術(shù)和防治藥物的研究探索中。

60-4復(fù)制人類疾病的動物模型，是醫(yī)學(xué)、藥學(xué)實驗研究的重要人類疾病動物模型的發(fā)展最早可追溯到18世紀(jì)。

⊙1796年英國醫(yī)生詹納（EdwardJenner）：人種牛痘后，能避免感染天花

⊙1876年德國醫(yī)生郭霍（RobertKoch）：炭疽桿菌——小鼠炭疽病——分離出炭疽桿菌60-5人類疾病動物模型的發(fā)展最早可追溯到18世紀(jì)?！?87

⊙1884年巴斯德（LouisPasteur）成功研制狂犬病疫苗⊙1965年美國醫(yī)生蓋都塞克（Gajdusek）發(fā)現(xiàn)Kuru病60-6⊙1884年巴斯德（LouisPasteur）成功

20世紀(jì)60年代，學(xué)術(shù)界正式提出了“動物模型”的概念。

1961年在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）主辦的第一次比較病理研討會上，首次提出加強開發(fā)人類疾病動物模型的研究。

▲1968年美國聯(lián)邦實驗生物學(xué)學(xué)會召開了“人類疾病研究中動物模型的選擇”專題會。60-720世紀(jì)60年代，學(xué)術(shù)界正式提出了“動物模型”的概念

▲

1968年美國出版《生物醫(yī)學(xué)研究的動物模型》；▲

1972年美國

《人類疾病動物模型手冊》，至1986年已出版15分冊。

▲1982年Hegreberg和Leathers編輯出版《動物模型目錄》；

▲1979~1982年日本學(xué)者《難治疾患模型的動物實驗》。60-8▲1982年Hegreberg和Leathers

20世紀(jì)80年代后，現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)被應(yīng)用到動物模型研究中，建立了許多轉(zhuǎn)基因和基因敲除動物模型，不僅加速了人類疾病動物模型研究的進程，也豐富了動物模型的種類和內(nèi)容。

有資料記載的模型已有4000余種，加上利用現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)制作的動物模型，種類更多。然而，真正能夠保存下來并得到廣泛應(yīng)用的動物模型不足二分之一。

60-920世紀(jì)80年代后，現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)被應(yīng)用到動物模型研究動物模型在研究人類疾病中的意義和作用

1.利用動物進行模擬實驗,可免去對人體傷害

對人體有嚴重損害的因素(創(chuàng)傷、劇毒物、致癌物、病原微生物等),是不能直接在人體進行實驗的。動物作為人的“替身”,作為實驗對象。60-10動物模型在研究人類疾病中的意義和作用對人體有嚴重損害的因

2.可以嚴格控制條件，排除各種干擾

人類疾病的影響因素極多。很難在同一時間找到條件相同且數(shù)量足夠的病人。

復(fù)制動物模型則可按實驗?zāi)康?嚴格挑選動物和控制實驗條件,最大限度減少可變因素,突出單一可控的實驗因素。意義和作用60-112.可以嚴格控制條件，排除各種干擾意義和作用60

比如復(fù)制缺鉀性心肌壞死動物模型

一組動物用缺鉀飼料一組動物用含鉀飼料

唯一差別就是飼料中的鉀含量不同這樣就突出了缺鉀因素(處理因素)與實驗結(jié)果之間的因果聯(lián)系意義和作用60-12比如復(fù)制缺鉀性心肌壞死動物模型意義和作用60-12

3.提高復(fù)制成功率和縮短病程,便于多次重復(fù)

人類許多疾病的發(fā)生率低,潛伏期長,病程長,在有限時間內(nèi)很難重復(fù)觀察。而復(fù)制動物模型則可以通過強化實驗因素,縮短發(fā)病時間和提高發(fā)生率。

如高氟環(huán)境的居民,發(fā)生重癥氟骨癥需10~20年,累計患病率一般為2%左右。用大鼠復(fù)制氟骨癥模型—加大投氟劑量＋食餌低鈣,在2~4個月內(nèi)約100%發(fā)病。意義和作用60-133.提高復(fù)制成功率和縮短病程,便于多次重復(fù)

4.

便于實驗樣品的全面采集

臨床觀察—采血、尿或其他體液樣品,活檢、手術(shù)切除標(biāo)本、尸檢,使研究受到很多限制。

動物模型—實驗設(shè)計,采集各種樣品,能更系統(tǒng)、更準(zhǔn)時觀察疾病發(fā)展過程;處死動物之前或處死當(dāng)時給予必要的預(yù)處理,如給予某些標(biāo)記或預(yù)先灌注固定等,更利于保證實驗效果。意義和作用60-144.便于實驗樣品的全面采集意義和作用60-14

動物模型具有很多優(yōu)越性,但也應(yīng)看到局限性歸根到底,復(fù)制動物模型是一種模擬性間接實驗,是借用實驗動物與人體大致近似的生物學(xué)性質(zhì)與反應(yīng)特點,來間接探索病因、發(fā)病機制或藥物作用效果。實驗結(jié)果有效,僅僅是對實驗進行當(dāng)時的條件而言,在作結(jié)論時必須十分謹慎。意義和作用60-15動物模型具有很多優(yōu)越性,但也應(yīng)看到局限性意義和作

因此,用某一種動物得出的實驗結(jié)果,不一定適用于另一種動物;如果想肯定一個實驗結(jié)果,最好采用兩種以上動物進行比較觀察,而且其中一種應(yīng)是非嚙齒類動物。

用動物模型所得出的結(jié)論更不能簡單地照搬到臨床,通過動物模型篩選的藥物，必須再經(jīng)臨床試驗的檢驗。意義和作用60-16因此,用某一種動物得出的實驗結(jié)果,不一定適用于第二節(jié)

動物模型的分類60-17第二節(jié)60-17

現(xiàn)代實驗醫(yī)學(xué)已形成大量動物模型,而且還不斷改進、不斷增加?？梢詮牟煌嵌取床煌瑯?biāo)準(zhǔn)對眾多的模型進行分類。模型的分類60-18現(xiàn)代實驗醫(yī)學(xué)已形成大量動物模型,而且還不斷改進、不斷增加。

一、按模型的復(fù)制途徑分類

按模型的復(fù)制途徑,動物模型可分為自發(fā)性和誘發(fā)性

1.自發(fā)性動物模型未經(jīng)人為干預(yù),在自然情況下發(fā)病。這種模型通常通過培育近交系動物和發(fā)現(xiàn)突變系動物來獲得。模型的分類60-19一、按模型的復(fù)制途徑分類模型的分類60-19

如AKR小鼠的白血病、C3H小鼠的乳腺癌;自發(fā)性高血壓大鼠、肥胖癥小鼠等。這類模型由于疾病的發(fā)生、發(fā)展與人類相應(yīng)疾病很相近,有很大應(yīng)用價值。模型的分類60-20如AKR小鼠的白血病、C3H小鼠的乳腺癌;自發(fā)性高血壓

2.誘發(fā)性動物模型對實驗動物施加人為處理,出現(xiàn)與人類疾病類似的改變,即復(fù)制動物模型,簡稱“造?！?。例如，結(jié)扎家兔冠狀動脈復(fù)制心肌梗死模型。

這類模型制作方法一般比較簡便,實驗條件容易控制,因而應(yīng)用范圍很廣泛。模型的分類60-212.誘發(fā)性動物模型對實驗動物施加人為處理,模型的分類

3．轉(zhuǎn)基因和基因敲除動物模型

轉(zhuǎn)基因動物基因敲除動物60-22模型的分類3．轉(zhuǎn)基因和基因敲除動物模型60-22模型的分類

到目前為止，已建立了數(shù)千種轉(zhuǎn)基因和基因敲除動物，廣泛應(yīng)用于多個研究領(lǐng)域，并取得了許多有價值的研究成果。

然而，制備上述動物需要熟練的操作技術(shù)，成功率不是很高，儀器價格昂貴，很難在短期內(nèi)制備出大量模型動物。60-23模型的分類到目前為止，已建立了數(shù)千種轉(zhuǎn)基因和基因敲

二、按實驗所用對象分類

按復(fù)制模型所用的對象可分為整體動物模型和離體實驗?zāi)Ｐ汀?/p>

1.整體動物模型通常所說的動物模型都是指整體動物模型,造模是在動物體內(nèi)(invivo)進行。模型的分類60-24二、按實驗所用對象分類模型的分類60-24

2.離體實驗?zāi)Ｐ蛯嶒炇窃隗w外(invitro)進行,包括各種體外的器官、組織、細胞培養(yǎng)。由于體外培養(yǎng)所使用的材料,通常都取自實驗動物,因此可視為整體動物模型的延伸和擴展。模型的分類60-252.離體實驗?zāi)Ｐ蛯嶒炇窃隗w外(invitro)進

離體模型有一定優(yōu)點：減少動物的使用量,控制實驗條件,實驗周期短,能大量重復(fù)等。

但離體模型脫離了完整機體的內(nèi)環(huán)境和多層次的調(diào)節(jié)機制;對體外實驗所能施加的干預(yù)因素比較少,因而使用時會遇到許多限制。整體模型和離體模型應(yīng)該說各有所長,可以優(yōu)勢互補。模型的分類60-26離體模型有一定優(yōu)點：減少動物的使用量,控制實驗條件,實

三、按造模的目標(biāo)分類

1.獨立疾病模型能模擬人類發(fā)生的各種獨立疾病,如胃潰瘍、腎炎等。這類模型構(gòu)成人類疾病模型的主體,是本課程討論的主要內(nèi)容。模型的分類60-27三、按造模的目標(biāo)分類模型的分類60-27

2．綜合征模型模擬人類的綜合征(syndrome)。綜合征并非獨立疾病,而是發(fā)生在不同疾病或病理情況下某些癥狀、體征的組合。例如以心臟房室傳導(dǎo)阻滯、突發(fā)性意識喪失為特點的Adams-Stokes綜合征;以暴發(fā)性肺間質(zhì)及肺泡水腫為特點的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、代謝綜合征、更年期綜合征、腎病綜合征等。模型的分類60-282．綜合征模型模擬人類的綜合征(syndrome)

3.基本病理過程模型

是模擬病理過程作為目標(biāo)病理過程：不同疾病中一些共同的改變。

如發(fā)熱、休克、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、電解質(zhì)紊亂等,均可作為模擬的目標(biāo)復(fù)制相應(yīng)的動物模型。

模型的分類60-293.基本病理過程模型是模擬病理過程作為目標(biāo)病理

四、按中醫(yī)理論體系分類按中醫(yī)理論體系建立合適的動物模型，一直是中醫(yī)藥研究的重要課題。1960年鄺安堃等用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素復(fù)制了小鼠陽虛模型。迄今已創(chuàng)建了20多類中醫(yī)證候動物模型，并編著了“中醫(yī)證候動物模型實驗方法”一書。但模型的評價標(biāo)準(zhǔn)、觀察指標(biāo)等也有待進一步完善和改進。模型的分類60-30四、按中醫(yī)理論體系分類模型的分類60-30第三節(jié)復(fù)制動物模型時實驗動物的選擇60-31第三節(jié)60-31首先要挑選實驗動物。由于動物模型種類繁多,涉及的實驗動物多種多樣,因此難以歸納出普遍的原則。一般,在選擇動物時應(yīng)考慮以下幾方面的因素：動物的選擇60-32首先要挑選實驗動物。由于動物模型種類繁多,涉及的實驗動物多種

1.相似性

動物模型與人類疾病相似。例如

高血壓模型—自發(fā)性高血壓大鼠擴張性心肌病—敘利亞金倉鼠

腦炎或脊髓灰質(zhì)炎—猴

結(jié)核病模型—豚鼠

在可能條件下,復(fù)制模型應(yīng)選進化程度較高動物。動物的選擇60-331.相似性

動物模型與人類疾病相似。例如

2.適用性

在有些情況下,復(fù)制動物模型只是根據(jù)動物組織器官的結(jié)構(gòu)、功能、病理反應(yīng)特殊性來選擇動物,利用其某一方面的特性達到實驗?zāi)康?。動物的選擇60-342.適用性

在有些情況下,復(fù)制動物模型只是

例如

研究雄激素的作用—雄雞雞冠

研究甲狀腺素對發(fā)育的影響—蝌蚪

研究嘔吐反應(yīng)—鴿或貓(敏感),不用大鼠、小鼠(缺乏嘔吐反應(yīng)).

腦缺血動物模型—沙鼠

摘除甲狀腺的動物模型—兔(甲狀旁腺分散)動物的選擇60-35例如

研究雄激素的作用—雄雞雞冠

研究甲狀

3.可重復(fù)性

理想的動物模型應(yīng)在相同實驗條件下能夠重復(fù),應(yīng)力求減少動物個體差異,保證實驗結(jié)果的穩(wěn)定一致。為此,應(yīng)盡可能選用遺傳背景明確、微生物控制清楚的標(biāo)準(zhǔn)化實驗動物。動物的選擇60-363.可重復(fù)性

理想的動物模型應(yīng)在相同實驗條件下

就同一種動物而言,近交系較遠交系的均一性好,但近交系動物也有費用高和抗病力弱等缺點。而封閉群動物(遠交系)雖然個體間的一致性不如近交系,但遺傳特性及反應(yīng)性保持相對穩(wěn)定,且繁殖率高,抗病力強,因而在很多情況下仍可選用。

動物的選擇60-37就同一種動物而言,近交系較遠交系的均一性好,但近交系動

4.經(jīng)濟性

在符合實驗?zāi)康那疤嵯?應(yīng)選擇體型小、易飼養(yǎng)、性情溫順、費用較低的動物。靈長目動物—最近似人類,可患許多人類疾病,但費用昂貴和飼養(yǎng)不便,限制了它的使用。動物的選擇60-384.經(jīng)濟性

在符合實驗?zāi)康那疤嵯?應(yīng)選擇體型第四節(jié)

動物模型設(shè)計中應(yīng)注意的一些問題60-39第四節(jié)60-39

成功復(fù)制動物模型主要取決于三方面因素：一.選擇適當(dāng)?shù)膶嶒瀯游锒?動物的飼養(yǎng)環(huán)境適宜三.造模方法適當(dāng)和技術(shù)操作正確

下面就模型設(shè)計和評價中應(yīng)注意的其他問題進行討論.

注意的問題60-40成功復(fù)制動物模型主要取決于三方面因素：注意的問題60-

1.應(yīng)盡力排除非實驗因素的干擾

利用動物模型進行研究,實驗因素(處理因素)是指為造模所施加的因素及有目的給予的因素(藥物、毒物等)。除此之外,其他能干擾實驗結(jié)果的非實驗因素都應(yīng)盡力排除。注意的問題

糖尿病模型糖尿病＋治療藥物治療藥物=實驗因素(處理因素)60-411.應(yīng)盡力排除非實驗因素的干擾注意的問題糖尿病

飼養(yǎng)環(huán)境要標(biāo)準(zhǔn)(光線、噪聲、溫度、濕度、氨氣濃度等達到標(biāo)準(zhǔn)),過分擁擠,喂養(yǎng)不當(dāng)?shù)?都可能產(chǎn)生動物夾雜癥。這些非實驗因素,必須在實驗準(zhǔn)備階段和整個實驗過程中盡力加以防范.注意的問題60-42飼養(yǎng)環(huán)境要標(biāo)準(zhǔn)(光線、噪聲、溫度、濕度、氨氣濃度等達到

2.處理好研制新模型和應(yīng)用傳統(tǒng)模型的關(guān)系

人類疾病的動物模型處于不斷發(fā)展與完善中，很多疾病還沒有動物模型或模型很不理想，因而,研制新模型是非常必要的。注意的問題

建立新的動物模型，這本身就屬于創(chuàng)新性研究。但有些研究工作，則要求應(yīng)用傳統(tǒng)模型,采用標(biāo)準(zhǔn)化的造模方法。60-432.處理好研制新模型和應(yīng)用傳統(tǒng)模型的關(guān)系注意的

現(xiàn)有模型4000余種，并不斷發(fā)展，但有些疾病尚無理想模型，因而研制新模型十分具有創(chuàng)新性的工作。

一般,病因、發(fā)病機制、藥物作用機制等基礎(chǔ)性研究,應(yīng)注意模型的改進和新模型的建立。從事新藥的藥效或毒性等開發(fā)性研究,應(yīng)優(yōu)先利用成熟的傳統(tǒng)動物模型,采用標(biāo)準(zhǔn)化的實驗方法。注意的問題60-44現(xiàn)有模型4000余種，并不斷發(fā)展，但有些疾病尚無理想模型

3.對造模與人類疾病相似性和差異性應(yīng)有正確認識

復(fù)制人類疾病模型,總得在某些方面與人類疾病具有相似性,沒有任何相似性,便不成為模型。但是,動物模型與人類疾病總是存在一定差異，對相似性不能苛求,對差異性不應(yīng)忽視,正確處理相似性與差異性兩者的關(guān)系。注意的問題60-453.對造模與人類疾病相似性和差異性應(yīng)有正確認識注意

對復(fù)制動物模型的相似性不應(yīng)求全責(zé)備,與人類疾病近似,不能說分毫不差。如用家兔復(fù)制高脂血癥和動脈粥樣硬化模型。注意的問題

動物模型的優(yōu)點之一：純化、簡化、強化實驗條件,縮短發(fā)病時間和提高發(fā)病率。但不能把使用某些極端化條件下得出的實驗結(jié)果,任意外推到人類。60-46對復(fù)制動物模型的相似性不應(yīng)求全責(zé)備,與人類疾病近似,不

4.對照必須完善

對照（control）是指在實驗時針對實驗組而設(shè)立的可供對比的一組對象。

評價造模動物體內(nèi)的各種變化、干預(yù)措施的效果,都要靠與相應(yīng)的對照作比較來判斷—設(shè)立各種對照組.在設(shè)立對照時要求“組間一致”性，除了觀察研究的因素外，實驗組與對照組的一切條件應(yīng)盡量一致，要有完全的可比性，才能消除偏性所致的誤差，對觀察的項目得出正確的科學(xué)結(jié)論。注意的問題60-474.對照必須完善注意的問題60-47

常用對照的類型：

空白對照實驗對照(如假投藥、假手術(shù))陽性對照標(biāo)準(zhǔn)對照,等

注意的問題60-48常用對照的類型：注意的問題60-48

注意的問題

在生物醫(yī)學(xué)研究中常用的對照有以下幾種：

(1)空白對照:

即不施加任何處理因素或干預(yù)措施，但其他實驗條件應(yīng)與實驗組相同，這種對照組叫空白對照。（通常用于無損傷、無刺激的動物實驗、實驗室研究）

60-49注意的問題在生物醫(yī)學(xué)研究中常用的對照有以下幾種注意的問題

(2)實驗對照:又稱假處理對照，此對照組也施加某種處理因素，但不是所研究的處理因素。這些某種處理因素包括：

實驗操作對照：灌胃、注射、穿刺、手術(shù)等。如給動物結(jié)扎冠狀動脈復(fù)制心肌梗死模型的假手術(shù)組。

溶媒對照：以性狀相同的溶媒作為對照，可防止誤將溶媒的作用當(dāng)做藥物的作用，得出假陽性結(jié)果。60-50注意的問題(2)實驗對照:又稱假處理對照，此對照組也施注意的問題

在藥效學(xué)研究中，實驗對照通常也稱模型對照，即所謂“模型組”，模型組動物要經(jīng)受同樣的造模處理，除了不給予被研究的藥物外，其他處理均同給藥組。設(shè)立模型對照的目的是評價藥物的有效性。60-51注意的問題在藥效學(xué)研究中，實驗對照通常也稱模型對注意的問題

(3)陽性對照:陽性對照藥應(yīng)符合“公認有效，類同可比”的原則，采用公認療效肯定的同類藥物，要求作用相同，給藥途徑盡量一致，應(yīng)選用我國藥典或部頒標(biāo)準(zhǔn)收藏，或近年批準(zhǔn)生產(chǎn)的合法藥物，在標(biāo)準(zhǔn)條件下與受試藥進行對比。60-52注意的問題(3)陽性對照:陽性對照藥應(yīng)符合“公認有效，注意的問題

中藥研究陽性對照藥還應(yīng)注意的功能主治、劑型、給藥途徑的類同性。中藥的作用范圍較廣，有的作用可能與一個陽性藥不完全相同，可再選作用相似的其他中藥或化學(xué)藥，故一個受試藥可能設(shè)幾個陽性對照藥。60-53注意的問題中藥研究陽性對照藥還應(yīng)注意的功能主治、劑型注意的問題

(4)標(biāo)準(zhǔn)對照:不設(shè)立對照組，用標(biāo)準(zhǔn)值或正常值作對照。

(5)自身對照:

一是處理前、后自身對照；二是同時自身對照，如在同一受試對象身體的左、右對稱部位分別給予和不給予處理因素，觀察某種藥物的致敏作用。

60-54注意的問題(4)標(biāo)準(zhǔn)對照:不設(shè)立對照組，用標(biāo)準(zhǔn)值或正常值注意的問題

(6)相互對照:各實驗組之間進行相互對照。例如幾種藥物(新藥與舊藥)治療同一種病，對比它們之間的療效。

(7)歷史對照:

(8)配對對照:將條件最相近的兩個個體配成對子，分別給予不同的處理。配對對照的優(yōu)點是減少個體差異，節(jié)省樣本例數(shù)，均衡影響因素，有助于減少或消除抽樣誤差。60-55注意的問題(6)相互對照:各實驗組之間進行相互對照。注意的問題在藥理學(xué)研究中常用的分組方式和對照設(shè)立：▲延胡素水煎劑對小鼠熱板致痛的鎮(zhèn)痛作用

（延胡素水煎劑，0.2ml/10g,灌胃,給藥后30min小鼠置于55℃熱板上，開始計疼痛反應(yīng)）

對照組（等體積的生理鹽水：0.2ml/10g

）延胡素水煎劑高劑量組(20g/kg,0.2ml/10g)延胡素水煎劑中劑量組(10g/kg,0.2ml/10g)延胡素水煎劑低劑量組(5g/kg,0.2ml/10g)陽性藥對照組(哌替啶50mg/kg,0.2ml/10g,灌胃)

（灌胃—實驗操作對照）60-56注意的問題在藥理學(xué)研究中常用的分組方式和對照設(shè)立：60-56注意的問題在毒理學(xué)試驗中常用的分組方式和對照設(shè)立：▲結(jié)核復(fù)合疫苗猴皮下注射給藥長期毒性試驗

（輔料:NaCl、Na2HPO4、KH2PO4、谷氨酸鈉、海藻糖）

（復(fù)合疫苗用生理鹽水稀釋成不同同濃度，SC)對照組（生理鹽水,0.1ml/kg,SC）輔料對照組（輔料,0.1ml/kg,SC

）

復(fù)合疫苗高劑量組（10μg/kg,0.1ml/kg,SC)

復(fù)合疫苗中劑量組（5μg/kg,0.1ml/kg,SC)

復(fù)合疫苗低劑量組（2.5μg/kg,0.1ml/kg,SC)（SC—實驗操作對照）

60-57注意的問題在毒理學(xué)試驗中常用的分組方式和對照設(shè)立：60-5注意的問題藥用輔料(包括溶媒、基質(zhì)等）：加入藥物中除主藥以外的一切藥用物料的統(tǒng)稱，有66種。近年有一些緩釋輔料、納米材料輔料等.

有些藥物的溶媒是具有藥理作用的，如：

*靜脈注射吐溫(Tween)能降壓、溶血、升高血清膽固醇;（研究犬高血壓注射給藥時，不能用吐溫80，因它可引起組胺釋放，造成血壓下降）

*

DMSO有止痛、抗炎、退熱、擴血管、抗菌等作用。60-58注意的問題藥用輔料(包括溶媒、基質(zhì)等）：加入藥物中注意的問題在藥效學(xué)、毒理學(xué)研究的指導(dǎo)文件中關(guān)于設(shè)溶媒對照組的規(guī)定：如果受試藥中含有特殊輔料(包括溶媒、基質(zhì)等)，而溶媒、基質(zhì)本身具有活性，則除了設(shè)空白對照外，尚應(yīng)設(shè)輔料對照，以了解輔料對藥效的影響，以防止誤將溶媒的作用當(dāng)作藥物的作用，得出假陽性結(jié)果。60-59注意的問題在藥效學(xué)、毒理學(xué)研究的指導(dǎo)文件中關(guān)于設(shè)溶注意的問題

※不溶于水的藥物如果采用助溶劑助溶時，除了設(shè)空白對照外，尚應(yīng)設(shè)助溶劑對照。

※用乙醇、丙二醇、二甲基亞砜(DMSO)助溶的藥物，或用吐溫60、吐溫80、阿拉伯膠、2%~3%淀粉、0.5%羧甲基纖維素等制成的混懸液藥物，必須設(shè)相同濃度的溶劑對照。

60-60注意的問題※不溶于水的藥物如果采用助溶劑助溶時，注意的問題在藥效學(xué)研究中常用的分組方式和對照設(shè)立：

空白對照組

(除不施加處理因素外，其他實驗條件應(yīng)與實驗組相同)

模型組（模型對照組)陽性對照組溶媒對照組（?）受試藥高劑量組受試藥中劑量組受試藥低劑量組60-61注意的問題在藥效學(xué)研究中常用的分組方式和對照設(shè)立：60-61注意的問題

在實驗研究中,可簡化分組數(shù)(僅供參考)：

#研究苦碟子膠囊(懸于蒸餾水)對糖尿病大鼠降低血糖的效果

空白對照組（蒸餾水,1ml/100g,

1次/日,灌胃)模型組（蒸餾水,1ml/100g,

1次/日,灌胃)陽性對照組×溶媒對照組×苦碟子組(懸于蒸餾水的苦碟子100mg/kg，1ml/100g,1次/日,灌胃)

（灌胃—實驗操作對照）60-62注意的問題在實驗研究中,可簡化分組數(shù)(僅供參考)：60-注意的問題#研究大鼠腎間質(zhì)纖維化腎皮質(zhì)CTGFmRNA表達的特點(UUO模型)

假手術(shù)組

模型組空白對照組(?)（假手術(shù)—實驗操作對照）60-63注意的問題#研究大鼠腎間質(zhì)纖維化腎皮質(zhì)CTGFmR注意的問題補腎化瘀方對胰島素抵抗大鼠胰島素受體底物-1的影響§空白對照組（中性茶油，10ml/kg,灌胃）§造模組（中性茶油，10ml/kg,灌胃）§造模+補腎化瘀方組（藥物溶于中性茶油，2.5g/ml,每日10ml/kg,灌胃）60-64注意的問題補腎化瘀方對胰島素抵抗大鼠胰島素受體底物-1的影響注意的問題理解藥效學(xué)研究中常用分組方式及意義：

空白對照組

[除不施加處理因素(受試藥)外,其他實驗條件與實驗組相同]

模型組（模型對照組)陽性對照組

溶媒對照組（?）受試藥高劑量組受試藥中劑量組受試藥低劑量組60-65注意的問題理解藥效學(xué)研究中常用分組方式及意義：60-65注意的問題

對于設(shè)立各種對照組，必須在數(shù)量、質(zhì)量諸方面堅持隨機、對等原則，不可“偷工減料”。統(tǒng)計學(xué)研究表明，實驗組與對照組例數(shù)相等時，統(tǒng)計效率最高。輕視對照或僅設(shè)少數(shù)動物作對照是不妥的。

60-66注意的問題對于設(shè)立各種對照組，必須在數(shù)量、質(zhì)量諸方

本章學(xué)習(xí)要點?動物實驗的“3R”原則?疾病動物模型在研究人類疾病中的作用?復(fù)制動物模型時選擇實驗動物的基本原則?如何排除非實驗因素對實驗的干擾?疾病動物模型設(shè)計中應(yīng)注意的問題?實驗時設(shè)置對照的意義和常用對照的含義?藥效學(xué)研究中對照組、實驗組的設(shè)立60-67本章學(xué)習(xí)要點60-67

Thanks60-68Thanks60-68第二章

人類疾病動物模型的意義和應(yīng)用

60-69第二章60-1第一節(jié)動物模型在研究人類疾病中的作用60-70第一節(jié)60-2

人類疾病的動物模型(animalmodelsofhumandiseases)，簡稱動物模型或疾病模型，是指為生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)研究而建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動物實驗對象和相關(guān)材料。60-71人類疾病的動物模型(animalmodelsofh

復(fù)制人類疾病的動物模型，是醫(yī)學(xué)、藥學(xué)實驗研究的重要組成部分，已廣泛應(yīng)用于對人類疾病的病因、發(fā)病機制、防治技術(shù)和防治藥物的研究探索中。

60-72復(fù)制人類疾病的動物模型，是醫(yī)學(xué)、藥學(xué)實驗研究的重要人類疾病動物模型的發(fā)展最早可追溯到18世紀(jì)。

⊙1796年英國醫(yī)生詹納（EdwardJenner）：人種牛痘后，能避免感染天花

⊙1876年德國醫(yī)生郭霍（RobertKoch）：炭疽桿菌——小鼠炭疽病——分離出炭疽桿菌60-73人類疾病動物模型的發(fā)展最早可追溯到18世紀(jì)?！?87

⊙1884年巴斯德（LouisPasteur）成功研制狂犬病疫苗⊙1965年美國醫(yī)生蓋都塞克（Gajdusek）發(fā)現(xiàn)Kuru病60-74⊙1884年巴斯德（LouisPasteur）成功

20世紀(jì)60年代，學(xué)術(shù)界正式提出了“動物模型”的概念。

1961年在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）主辦的第一次比較病理研討會上，首次提出加強開發(fā)人類疾病動物模型的研究。

▲1968年美國聯(lián)邦實驗生物學(xué)學(xué)會召開了“人類疾病研究中動物模型的選擇”專題會。60-7520世紀(jì)60年代，學(xué)術(shù)界正式提出了“動物模型”的概念

▲

1968年美國出版《生物醫(yī)學(xué)研究的動物模型》；▲

1972年美國

《人類疾病動物模型手冊》，至1986年已出版15分冊。

▲1982年Hegreberg和Leathers編輯出版《動物模型目錄》；

▲1979~1982年日本學(xué)者《難治疾患模型的動物實驗》。60-76▲1982年Hegreberg和Leathers

20世紀(jì)80年代后，現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)被應(yīng)用到動物模型研究中，建立了許多轉(zhuǎn)基因和基因敲除動物模型，不僅加速了人類疾病動物模型研究的進程，也豐富了動物模型的種類和內(nèi)容。

有資料記載的模型已有4000余種，加上利用現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)制作的動物模型，種類更多。然而，真正能夠保存下來并得到廣泛應(yīng)用的動物模型不足二分之一。

60-7720世紀(jì)80年代后，現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)被應(yīng)用到動物模型研究動物模型在研究人類疾病中的意義和作用

1.利用動物進行模擬實驗,可免去對人體傷害

對人體有嚴重損害的因素(創(chuàng)傷、劇毒物、致癌物、病原微生物等),是不能直接在人體進行實驗的。動物作為人的“替身”,作為實驗對象。60-78動物模型在研究人類疾病中的意義和作用對人體有嚴重損害的因

2.可以嚴格控制條件，排除各種干擾

人類疾病的影響因素極多。很難在同一時間找到條件相同且數(shù)量足夠的病人。

復(fù)制動物模型則可按實驗?zāi)康?嚴格挑選動物和控制實驗條件,最大限度減少可變因素,突出單一可控的實驗因素。意義和作用60-792.可以嚴格控制條件，排除各種干擾意義和作用60

比如復(fù)制缺鉀性心肌壞死動物模型

一組動物用缺鉀飼料一組動物用含鉀飼料

唯一差別就是飼料中的鉀含量不同這樣就突出了缺鉀因素(處理因素)與實驗結(jié)果之間的因果聯(lián)系意義和作用60-80比如復(fù)制缺鉀性心肌壞死動物模型意義和作用60-12

3.提高復(fù)制成功率和縮短病程,便于多次重復(fù)

人類許多疾病的發(fā)生率低,潛伏期長,病程長,在有限時間內(nèi)很難重復(fù)觀察。而復(fù)制動物模型則可以通過強化實驗因素,縮短發(fā)病時間和提高發(fā)生率。

如高氟環(huán)境的居民,發(fā)生重癥氟骨癥需10~20年,累計患病率一般為2%左右。用大鼠復(fù)制氟骨癥模型—加大投氟劑量＋食餌低鈣,在2~4個月內(nèi)約100%發(fā)病。意義和作用60-813.提高復(fù)制成功率和縮短病程,便于多次重復(fù)

4.

便于實驗樣品的全面采集

臨床觀察—采血、尿或其他體液樣品,活檢、手術(shù)切除標(biāo)本、尸檢,使研究受到很多限制。

動物模型—實驗設(shè)計,采集各種樣品,能更系統(tǒng)、更準(zhǔn)時觀察疾病發(fā)展過程;處死動物之前或處死當(dāng)時給予必要的預(yù)處理,如給予某些標(biāo)記或預(yù)先灌注固定等,更利于保證實驗效果。意義和作用60-824.便于實驗樣品的全面采集意義和作用60-14

動物模型具有很多優(yōu)越性,但也應(yīng)看到局限性歸根到底,復(fù)制動物模型是一種模擬性間接實驗,是借用實驗動物與人體大致近似的生物學(xué)性質(zhì)與反應(yīng)特點,來間接探索病因、發(fā)病機制或藥物作用效果。實驗結(jié)果有效,僅僅是對實驗進行當(dāng)時的條件而言,在作結(jié)論時必須十分謹慎。意義和作用60-83動物模型具有很多優(yōu)越性,但也應(yīng)看到局限性意義和作

因此,用某一種動物得出的實驗結(jié)果,不一定適用于另一種動物;如果想肯定一個實驗結(jié)果,最好采用兩種以上動物進行比較觀察,而且其中一種應(yīng)是非嚙齒類動物。

用動物模型所得出的結(jié)論更不能簡單地照搬到臨床,通過動物模型篩選的藥物，必須再經(jīng)臨床試驗的檢驗。意義和作用60-84因此,用某一種動物得出的實驗結(jié)果,不一定適用于第二節(jié)

動物模型的分類60-85第二節(jié)60-17

現(xiàn)代實驗醫(yī)學(xué)已形成大量動物模型,而且還不斷改進、不斷增加?？梢詮牟煌嵌?、按不同標(biāo)準(zhǔn)對眾多的模型進行分類。模型的分類60-86現(xiàn)代實驗醫(yī)學(xué)已形成大量動物模型,而且還不斷改進、不斷增加。

一、按模型的復(fù)制途徑分類

按模型的復(fù)制途徑,動物模型可分為自發(fā)性和誘發(fā)性

1.自發(fā)性動物模型未經(jīng)人為干預(yù),在自然情況下發(fā)病。這種模型通常通過培育近交系動物和發(fā)現(xiàn)突變系動物來獲得。模型的分類60-87一、按模型的復(fù)制途徑分類模型的分類60-19

如AKR小鼠的白血病、C3H小鼠的乳腺癌;自發(fā)性高血壓大鼠、肥胖癥小鼠等。這類模型由于疾病的發(fā)生、發(fā)展與人類相應(yīng)疾病很相近,有很大應(yīng)用價值。模型的分類60-88如AKR小鼠的白血病、C3H小鼠的乳腺癌;自發(fā)性高血壓

2.誘發(fā)性動物模型對實驗動物施加人為處理,出現(xiàn)與人類疾病類似的改變,即復(fù)制動物模型,簡稱“造模”。例如，結(jié)扎家兔冠狀動脈復(fù)制心肌梗死模型。

這類模型制作方法一般比較簡便,實驗條件容易控制,因而應(yīng)用范圍很廣泛。模型的分類60-892.誘發(fā)性動物模型對實驗動物施加人為處理,模型的分類

3．轉(zhuǎn)基因和基因敲除動物模型

轉(zhuǎn)基因動物基因敲除動物60-90模型的分類3．轉(zhuǎn)基因和基因敲除動物模型60-22模型的分類

到目前為止，已建立了數(shù)千種轉(zhuǎn)基因和基因敲除動物，廣泛應(yīng)用于多個研究領(lǐng)域，并取得了許多有價值的研究成果。

然而，制備上述動物需要熟練的操作技術(shù)，成功率不是很高，儀器價格昂貴，很難在短期內(nèi)制備出大量模型動物。60-91模型的分類到目前為止，已建立了數(shù)千種轉(zhuǎn)基因和基因敲

二、按實驗所用對象分類

按復(fù)制模型所用的對象可分為整體動物模型和離體實驗?zāi)Ｐ汀?/p>

1.整體動物模型通常所說的動物模型都是指整體動物模型,造模是在動物體內(nèi)(invivo)進行。模型的分類60-92二、按實驗所用對象分類模型的分類60-24

2.離體實驗?zāi)Ｐ蛯嶒炇窃隗w外(invitro)進行,包括各種體外的器官、組織、細胞培養(yǎng)。由于體外培養(yǎng)所使用的材料,通常都取自實驗動物,因此可視為整體動物模型的延伸和擴展。模型的分類60-932.離體實驗?zāi)Ｐ蛯嶒炇窃隗w外(invitro)進

離體模型有一定優(yōu)點：減少動物的使用量,控制實驗條件,實驗周期短,能大量重復(fù)等。

但離體模型脫離了完整機體的內(nèi)環(huán)境和多層次的調(diào)節(jié)機制;對體外實驗所能施加的干預(yù)因素比較少,因而使用時會遇到許多限制。整體模型和離體模型應(yīng)該說各有所長,可以優(yōu)勢互補。模型的分類60-94離體模型有一定優(yōu)點：減少動物的使用量,控制實驗條件,實

三、按造模的目標(biāo)分類

1.獨立疾病模型能模擬人類發(fā)生的各種獨立疾病,如胃潰瘍、腎炎等。這類模型構(gòu)成人類疾病模型的主體,是本課程討論的主要內(nèi)容。模型的分類60-95三、按造模的目標(biāo)分類模型的分類60-27

2．綜合征模型模擬人類的綜合征(syndrome)。綜合征并非獨立疾病,而是發(fā)生在不同疾病或病理情況下某些癥狀、體征的組合。例如以心臟房室傳導(dǎo)阻滯、突發(fā)性意識喪失為特點的Adams-Stokes綜合征;以暴發(fā)性肺間質(zhì)及肺泡水腫為特點的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、代謝綜合征、更年期綜合征、腎病綜合征等。模型的分類60-962．綜合征模型模擬人類的綜合征(syndrome)

3.基本病理過程模型

是模擬病理過程作為目標(biāo)病理過程：不同疾病中一些共同的改變。

如發(fā)熱、休克、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、電解質(zhì)紊亂等,均可作為模擬的目標(biāo)復(fù)制相應(yīng)的動物模型。

模型的分類60-973.基本病理過程模型是模擬病理過程作為目標(biāo)病理

四、按中醫(yī)理論體系分類按中醫(yī)理論體系建立合適的動物模型，一直是中醫(yī)藥研究的重要課題。1960年鄺安堃等用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素復(fù)制了小鼠陽虛模型。迄今已創(chuàng)建了20多類中醫(yī)證候動物模型，并編著了“中醫(yī)證候動物模型實驗方法”一書。但模型的評價標(biāo)準(zhǔn)、觀察指標(biāo)等也有待進一步完善和改進。模型的分類60-98四、按中醫(yī)理論體系分類模型的分類60-30第三節(jié)復(fù)制動物模型時實驗動物的選擇60-99第三節(jié)60-31首先要挑選實驗動物。由于動物模型種類繁多,涉及的實驗動物多種多樣,因此難以歸納出普遍的原則。一般,在選擇動物時應(yīng)考慮以下幾方面的因素：動物的選擇60-100首先要挑選實驗動物。由于動物模型種類繁多,涉及的實驗動物多種

1.相似性

動物模型與人類疾病相似。例如

高血壓模型—自發(fā)性高血壓大鼠擴張性心肌病—敘利亞金倉鼠

腦炎或脊髓灰質(zhì)炎—猴

結(jié)核病模型—豚鼠

在可能條件下,復(fù)制模型應(yīng)選進化程度較高動物。動物的選擇60-1011.相似性

動物模型與人類疾病相似。例如

2.適用性

在有些情況下,復(fù)制動物模型只是根據(jù)動物組織器官的結(jié)構(gòu)、功能、病理反應(yīng)特殊性來選擇動物,利用其某一方面的特性達到實驗?zāi)康?。動物的選擇60-1022.適用性

在有些情況下,復(fù)制動物模型只是

例如

研究雄激素的作用—雄雞雞冠

研究甲狀腺素對發(fā)育的影響—蝌蚪

研究嘔吐反應(yīng)—鴿或貓(敏感),不用大鼠、小鼠(缺乏嘔吐反應(yīng)).

腦缺血動物模型—沙鼠

摘除甲狀腺的動物模型—兔(甲狀旁腺分散)動物的選擇60-103例如

研究雄激素的作用—雄雞雞冠

研究甲狀

3.可重復(fù)性

理想的動物模型應(yīng)在相同實驗條件下能夠重復(fù),應(yīng)力求減少動物個體差異,保證實驗結(jié)果的穩(wěn)定一致。為此,應(yīng)盡可能選用遺傳背景明確、微生物控制清楚的標(biāo)準(zhǔn)化實驗動物。動物的選擇60-1043.可重復(fù)性

理想的動物模型應(yīng)在相同實驗條件下

就同一種動物而言,近交系較遠交系的均一性好,但近交系動物也有費用高和抗病力弱等缺點。而封閉群動物(遠交系)雖然個體間的一致性不如近交系,但遺傳特性及反應(yīng)性保持相對穩(wěn)定,且繁殖率高,抗病力強,因而在很多情況下仍可選用。

動物的選擇60-105就同一種動物而言,近交系較遠交系的均一性好,但近交系動

4.經(jīng)濟性

在符合實驗?zāi)康那疤嵯?應(yīng)選擇體型小、易飼養(yǎng)、性情溫順、費用較低的動物。靈長目動物—最近似人類,可患許多人類疾病,但費用昂貴和飼養(yǎng)不便,限制了它的使用。動物的選擇60-1064.經(jīng)濟性

在符合實驗?zāi)康那疤嵯?應(yīng)選擇體型第四節(jié)

動物模型設(shè)計中應(yīng)注意的一些問題60-107第四節(jié)60-39

成功復(fù)制動物模型主要取決于三方面因素：一.選擇適當(dāng)?shù)膶嶒瀯游锒?動物的飼養(yǎng)環(huán)境適宜三.造模方法適當(dāng)和技術(shù)操作正確

下面就模型設(shè)計和評價中應(yīng)注意的其他問題進行討論.

注意的問題60-108成功復(fù)制動物模型主要取決于三方面因素：注意的問題60-

1.應(yīng)盡力排除非實驗因素的干擾

利用動物模型進行研究,實驗因素(處理因素)是指為造模所施加的因素及有目的給予的因素(藥物、毒物等)。除此之外,其他能干擾實驗結(jié)果的非實驗因素都應(yīng)盡力排除。注意的問題

糖尿病模型糖尿?。委熕幬镏委熕幬?實驗因素(處理因素)60-1091.應(yīng)盡力排除非實驗因素的干擾注意的問題糖尿病

飼養(yǎng)環(huán)境要標(biāo)準(zhǔn)(光線、噪聲、溫度、濕度、氨氣濃度等達到標(biāo)準(zhǔn)),過分擁擠,喂養(yǎng)不當(dāng)?shù)?都可能產(chǎn)生動物夾雜癥。這些非實驗因素,必須在實驗準(zhǔn)備階段和整個實驗過程中盡力加以防范.注意的問題60-110飼養(yǎng)環(huán)境要標(biāo)準(zhǔn)(光線、噪聲、溫度、濕度、氨氣濃度等達到

2.處理好研制新模型和應(yīng)用傳統(tǒng)模型的關(guān)系

人類疾病的動物模型處于不斷發(fā)展與完善中，很多疾病還沒有動物模型或模型很不理想，因而,研制新模型是非常必要的。注意的問題

建立新的動物模型，這本身就屬于創(chuàng)新性研究。但有些研究工作，則要求應(yīng)用傳統(tǒng)模型,采用標(biāo)準(zhǔn)化的造模方法。60-1112.處理好研制新模型和應(yīng)用傳統(tǒng)模型的關(guān)系注意的

現(xiàn)有模型4000余種，并不斷發(fā)展，但有些疾病尚無理想模型，因而研制新模型十分具有創(chuàng)新性的工作。

一般,病因、發(fā)病機制、藥物作用機制等基礎(chǔ)性研究,應(yīng)注意模型的改進和新模型的建立。從事新藥的藥效或毒性等開發(fā)性研究,應(yīng)優(yōu)先利用成熟的傳統(tǒng)動物模型,采用標(biāo)準(zhǔn)化的實驗方法。注意的問題60-112現(xiàn)有模型4000余種，并不斷發(fā)展，但有些疾病尚無理想模型

3.對造模與人類疾病相似性和差異性應(yīng)有正確認識

復(fù)制人類疾病模型,總得在某些方面與人類疾病具有相似性,沒有任何相似性,便不成為模型。但是,動物模型與人類疾病總是存在一定差異，對相似性不能苛求,對差異性不應(yīng)忽視,正確處理相似性與差異性兩者的關(guān)系。注意的問題60-1133.對造模與人類疾病相似性和差異性應(yīng)有正確認識注意

對復(fù)制動物模型的相似性不應(yīng)求全責(zé)備,與人類疾病近似,不能說分毫不差。如用家兔復(fù)制高脂血癥和動脈粥樣硬化模型。注意的問題

動物模型的優(yōu)點之一：純化、簡化、強化實驗條件,縮短發(fā)病時間和提高發(fā)病率。但不能把使用某些極端化條件下得出的實驗結(jié)果,任意外推到人類。60-114對復(fù)制動物模型的相似性不應(yīng)求全責(zé)備,與人類疾病近似,不

4.對照必須完善

對照（control）是指在實驗時針對實驗組而設(shè)立的可供對比的一組對象。

評價造模動物體內(nèi)的各種變化、干預(yù)措施的效果,都要靠與相應(yīng)的對照作比較來判斷—設(shè)立各種對照組.在設(shè)立對照時要求“組間一致”性，除了觀察研究的因素外，實驗組與對照組的一切條件應(yīng)盡量一致，要有完全的可比性，才能消除偏性所致的誤差，對觀察的項目得出正確的科學(xué)結(jié)論。注意的問題60-1154.對照必須完善注意的問題60-47

常用對照的類型：

空白對照實驗對照(如假投藥、假手術(shù))陽性對照標(biāo)準(zhǔn)對照,等

注意的問題60-116常用對照的類型：注意的問題60-48

注意的問題

在生物醫(yī)學(xué)研究中常用的對照有以下幾種：

(1)空白對照:

即不施加任何處理因素或干預(yù)措施，但其他實驗條件應(yīng)與實驗組相同，這種對照組叫空白對照。（通常用于無損傷、無刺激的動物實驗、實驗室研究）

60-117注意的問題在生物醫(yī)學(xué)研究中常用的對照有以下幾種注意的問題

(2)實驗對照:又稱假處理對照，此對照組也施加某種處理因素，但不是所研究的處理因素。這些某種處理因素包括：

實驗操作對照：灌胃、注射、穿刺、手術(shù)等。如給動物結(jié)扎冠狀動脈復(fù)制心肌梗死模型的假手術(shù)組。

溶媒對照：以性狀相同的溶媒作為對照，可防止誤將溶媒的作用當(dāng)做藥物的作用，得出假陽性結(jié)果。60-118注意的問題(2)實驗對照:又稱假處理對照，此對照組也施注意的問題

在藥效學(xué)研究中，實驗對照通常也稱模型對照，即所謂“模型組”，模型組動物要經(jīng)受同樣的造模處理，除了不給予被研究的藥物外，其他處理均同給藥組。設(shè)立模型對照的目的是評價藥物的有效性。60-119注意的問題在藥效學(xué)研究中，實驗對照通常也稱模型對注意的問題

(3)陽性對照:陽性對照藥應(yīng)符合“公認有效，類同可比”的原則，采用公認療效肯定的同類藥物，要求作用相同，給藥途徑盡量一致，應(yīng)選用我國藥典或部頒標(biāo)準(zhǔn)收藏，或近年批準(zhǔn)生產(chǎn)的合法藥物，在標(biāo)準(zhǔn)條件下與受試藥進行對比。60-120注意的問題(3)陽性對照:陽性對照藥應(yīng)符合“公認有效，注意的問題

中藥研究陽性對照藥還應(yīng)注意的功能主治、劑型、給藥途徑的類同性。中藥的作用范圍較廣，有的作用可能與一個陽性藥不完全相同，可再選作用相似的其他中藥或化學(xué)藥，故一個受試藥可能設(shè)幾個陽性對照藥。60-121注意的問題中藥研究陽性對照藥還應(yīng)注意的功能主治、劑型注意的問題

(4)標(biāo)準(zhǔn)對照:不設(shè)立對照組，用標(biāo)準(zhǔn)值或正常值作對照。

(5)自身對照:

一是處理前、后自身對照；二是同時自身對照，如在同一受試對象身體的左、右對稱部位分別給予和不給予處理因素，觀察某種藥物的致敏作用。

60-122注意的問題(4)標(biāo)準(zhǔn)對照:不設(shè)立對照組，用標(biāo)準(zhǔn)值或正常值注意的問題

(6)相互對照:各實驗組之間進行相互對照。例如幾種藥物(新藥與舊藥)治療同一種病，對比它們之間的療效。

(7)歷史對照:

(8)配對對照:將條件最相近的兩個個體配成對子，分別給予不同的處理。配對對照的優(yōu)點是減少個體差異，節(jié)省樣本例數(shù)，均衡影響因素，有助于減少或消除抽樣誤差。60-123注意的問題(6)相互對照:各實驗組之間進行相互對照。注意的問題在藥理學(xué)研究中常用的分組方式和對照設(shè)立：▲延胡素水煎劑對小鼠熱板致痛的鎮(zhèn)痛作用

（延胡素水煎劑，0.2ml/10g,灌胃,給藥后30min小鼠置于55℃熱板上，開始計疼痛反應(yīng)）

對照組（等體積的生理鹽水：0.2ml/10g

）延胡素水煎劑高劑量組(20g/kg,0.2ml/10g)延胡素水煎劑中劑量組(10g/kg,0.2ml/10g)延胡素水煎劑低劑量組(5g/kg,0.2ml/10g)陽性藥對照組(哌替啶50mg/kg,0.2ml/10g,灌胃)

（灌胃—實驗操作對照）60-124注意的問題在藥理學(xué)研究中常用的分組方式和對照設(shè)立：60-56注意的問題在毒理學(xué)試驗中常用的分組方式和對照設(shè)立：▲結(jié)核復(fù)合疫苗猴皮下注射給藥長期毒性試驗

（輔料:NaCl、Na2HPO4、KH2PO4、谷氨酸鈉、海藻糖）

（復(fù)合疫苗用生理鹽水稀釋成不同同濃度，SC)對照組（生理鹽水,0.1ml/kg,SC）輔料對照組（輔料,0.1ml/kg,SC