第七章

抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥分類藥名最重要，每章抓住重點藥作用應用是關鍵，其它藥物比特點乙酰膽堿酯酶，（真性AchE，特異性AchE），主要存在于膽堿能神經突觸后膜上，也存在于紅細胞和肌肉組織中，水解Ach速度快。丁酰膽堿酯酶，（假性AchE，非特異性AchE），主要存在于各型角質細胞、血漿及肝臟中。水解甲酰膽堿及丁酰膽堿等。第一節膽堿酯酶抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥eg.新斯的明eg.有機磷酸酯類第二節抗膽堿酯酶藥膽堿酯酶分子表面有兩個能于Ach結合的部位，即帶負電荷的陰離子部位和酯解部位。結合，形成乙酰膽堿－膽堿酯酶復合物酯解，釋放出膽堿，形成乙酰化膽堿酯酶水解，乙酰化膽堿酯酶迅速分解成乙酸和膽堿酯酶，膽堿酯酶恢復活性。－－陰離子部位酯解部位組氨酸絲氨酸膽堿AchE乙酰基醋酸AchAchAch6*100

000

個/min恢復一、易逆性抗膽堿酯酶藥(一)易逆性抗AChE藥作用機制

新斯的明（neostigmine）

體內過程吸收:口服吸收不規則,皮下肌肉注射易吸收不易透過BBB,難以透過角膜t1/2為3小時.原形,代產由尿排

一.易逆性抗膽堿酯酶藥

新斯的明（neostigmine）

藥理作用：抑制AChE,ACh↑,產生M、N樣效應興奮骨骼肌作用最強興奮胃腸道及膀胱平滑肌的作用較強對腺體,支氣管平滑肌,眼,心臟的作用較弱

機制:A、抑制膽堿酯酶B、直接激動Nm受體，C、促進運動神經末梢釋放ACh。

新斯的明（neostigmine）

臨床應用：重癥肌無力（應避免過量引起“膽堿能危象”）術后腹脹氣和尿潴留陣發性室上性心動過速肌松藥中毒解救（筒箭毒堿）阿托品中毒解救（對中樞無效）重癥肌無無力是神經肌肉肉接頭處處信息傳傳遞障礙礙所致的慢慢性疾病病，是一一種自身身免疫性性疾病，，由于體體內產生生了ACh受體體抗體，，侵犯和和破壞突突觸后膜膜的ACh受體體，使Nm受體體數目大大量減少少，由此此造成傳傳遞障礙礙，導致致橫紋肌肌收縮無無力。新斯的明明（neostigmine）不良反應應：過量：流流涎,惡惡心,嘔嘔吐,腹腹痛,腹腹瀉,縮縮瞳中毒量：：（膽堿堿能危象象）表現：出出汗,尿尿便失禁禁,睫狀狀肌痙攣攣,心動動過速,肌肉顫動動和肌無無力加重重等解救：阿阿托品（（M）禁用：機機械性腸腸梗阻,尿路梗梗阻和支支氣管哮哮喘.鑒別重癥癥肌無力力危象和和膽堿能能危象：：依酚氯銨銨試驗：：快速靜注注2mg，如在在30秒秒內未見見肌力增增加，再再注8mg。若立即改善善肌肉收縮縮，則屬劑劑量不足（（肌無力危危象）；若出現肌力力減退，則則屬劑量過過大（膽堿堿能危象））。新斯的明（（neostigmine））藥物相互作作用：氨基糖苷類類抗生素、、林可霉素素，利多卡卡因靜注、、奎寧肌注注---抑抑制神經肌肌肉接頭，，拮抗新斯斯的明作用用；抗膽堿酯酶酶藥拮抗全全麻藥的肌肌松作用；；抗膽堿酯酶酶藥減慢酯酯類局麻藥藥的滅活---毒性性反應新斯的明（（neostigmine））注意事項：：測心率：HR＞80次/分分吞咽困難者者，避免口口服：重癥肌無力力患者用后后癥狀反而而加重，考慮膽堿能能危象發生生準備急救藥藥品和設備備毒扁豆堿（（physostigmine依色林林）作用與新斯斯的明相似似；脂溶性高，，易透過BBB，對對中樞作用用明顯(小劑量興興奮，大劑劑量抑制)用途：治療青光眼眼（與毛果蕓香香堿差別））毒扁豆堿與與毛果蕓香香堿治療青青光眼的區區別毛果蕓香堿堿毒扁豆堿作用：作用機理用途起效作用維持刺激性濃度性質降低眼內壓壓(+)虹膜膜括約肌M－R直接作用青光眼30-40min4-8h弱1~2%穩定降低眼內壓壓(-)AChE間接作用青光眼5min1-2天強0.05%不穩定，避避光保存二、難逆性性抗膽堿酯酯酶藥--有機磷酸酸酯類包括：農藥1.劇毒類:內吸磷(1059)對硫磷(1605)有機磷2.強毒毒類:敵敵敵畏；3.低毒類類:敵百蟲蟲、馬拉硫硫磷樂果化學武器：：沙林(sarin),塔崩(tabun)梭曼(soman)毒性大,是是神經毒氣氣.用作化化學武器中毒機制:有機磷+AchE酶酶失活Ach↑中中毒癥狀。。中毒數小時時，酶“老老化”,難難復活。一旦中毒,迅速搶救救。[中毒癥狀狀]M,N樣樣癥狀一)急性中中毒經皮膚、呼呼吸、消化化吸收1.輕度中中毒M樣樣癥狀為主主；阿托品品治療2.中度中中毒M+N樣癥狀狀；阿托品品+PAM3.嚴重毒毒時M+N+中樞樞癥狀.死因:呼吸吸肌麻痹二)慢性中毒:與臨床癥狀狀不平行.藥物一般般無效.農藥廠的工工人或長期期接觸農藥藥的人員，，表現為：：頭痛、頭頭暈、失眠眠，偶有肌肌肉顫動和和瞳孔縮小小等。1．M樣樣癥狀表現現（1）眼睛睛(2)腺腺體（3)呼呼吸系統（4)胃胃腸道系統統（5)泌泌尿系統（6)心心血管系統統2.N樣作作用1）交感副副交感神經經Nn受體體心率加快，，血壓升高高2）骨骼肌肌N2受體體激動肌束顫動肌無力肌肉麻痹呼吸肌麻痹痹3．CNS癥狀早期興奮為為主，后期期轉為抑制制，晚期出現呼呼吸中樞麻麻痹、血管管運動中樞樞抑制（致致死原因）），BP急性中毒治治療下一張幻燈燈片1.消除毒毒物（1）一般處理：：應切斷毒毒源，終止止吸收（2）皮膚膚吸收清洗洗皮膚：溫溫肥皂水（3）經口口①洗胃胃：2%碳碳酸氫鈉（（除外敵百百蟲）1%鹽水②導瀉：硫硫酸鎂(4)眼眼吸吸收洗眼：：2%碳酸酸氫鈉（除除外敵百蟲蟲）0.9%鹽鹽水敵百蟲敵敵敵畏（（毒大）堿性呼吸系統經口、消化道皮膚、粘膜Point多數有機磷為脂溶性吸收迅速可由完整皮膚吸收急性中毒治治療1.消除毒毒物（1）一般處理：：應切斷毒毒源，終止止吸收（2）皮膚膚吸收清洗洗皮膚：溫溫肥皂水（3）經口口①洗胃胃：2%碳碳酸氫鈉（（除外敵百百蟲）1%鹽水②導瀉：硫硫酸鎂(4)眼眼吸吸收洗眼：：2%碳碳酸氫鈉（（除外敵百百蟲）0.9%鹽鹽水敵百蟲敵敵敵畏（（毒大）堿性1)阿托托品：A.拮抗M樣癥狀B.原則:及早、足足量、反復復用藥，達達到阿托品品化后再減量維維持。C.對中樞樞中毒癥狀狀有一定療療效，但對對N2受體無作用，因此此必與膽堿堿酯酶復活活藥合用。。D.其他M受體阻斷斷藥也有效效(2)解毒毒藥物第三節膽膽堿酯酶酶復活藥（cholinesterasereactivator））氯解磷定(Pralidoximechloride,PAM-Cl）碘解磷定（Pralidoximeiodide,PAM)氯解磷定藥理作用及及機制恢復膽堿酯酯酶的活性性解磷定＋磷磷酰化AChE磷酰化解磷磷定＋AChE（酶復活）直接解毒作作用解磷定＋有有機磷磷酰化解磷磷定（無毒排出出）氯解磷定解毒特點1.對老化化酶復活效效果差----及早應用2.對N樣癥狀減輕明顯，，可迅速解解除骨骼肌肌震顫癥狀狀，對中樞樞昏迷也有有一定療效效，3.對M樣樣作用影響響較小，對對體內堆積積的ACh無效。故故與阿托品合合用，以控制癥癥狀。4.療效較好：內吸磷、馬馬拉硫磷、、對硫磷較差：敵百百蟲、敵敵敵畏無效：樂果果氯解磷定不良反應治療劑量的的氯解磷定定毒性較小小劑量較大時時其本身也也可以抑制制膽堿酯酶酶，使神經經肌肉傳導導阻斷碘解磷定（（派姆，PAM）內吸磷效好好馬馬拉硫硫磷對硫磷敵百蟲敵敵畏無效效樂樂果氯解磷定注注射液含有氯解磷磷定、阿托托品和貝那那替嗪.用用于有機磷磷中毒時急急救.輕度度中毒肌注注1支;中中度毒肌1~2支支;重度中中毒肌注2-3支,另加注氯氯解磷定500mg。療效差異效稍差(3)解毒毒藥物的應應用原則1)盡早清清除毒物2)盡早用用藥聯合合用藥3)足量用用藥4)重復用用藥(4)對癥癥治療阿托品化阿托品化的的指標為：：瞳孔較前散散大；口干干，皮膚膚干燥；顏顏面潮紅；；肺部羅音音減少或消消失；心率率加快等。判定這些些情況時應應考慮下述述特殊情況況：如眼部部受染，注注射足量阿阿托品后，，瞳孔可仍仍然小；而而晚期嚴重重中毒病人人，由于缺缺氧瞳孔反反而散大；；并發肺炎炎時，肺部部羅音可不不消失；晚晚期昏迷病病人顏面可可不出現潮潮紅；有時時中毒后心心率很快，，應用足量量阿托品后后，心率反反而減慢。。當患者出現現阿托品化化表后即應應減量，延延長給藥間間隔時間。。另一方面要要注意避免免阿托品過過量引起中中毒。阿托品中毒毒表現為瞳瞳孔散大、、顏面潮紅紅、皮膚干干燥、高熱熱、意識模模糊、狂躁躁不安、幻幻覺、譫妄妄、抽搐、、心動過速速和尿潴留留等。嚴重重者可陷入入昏迷和呼呼吸癱瘓，，應立即停停藥觀察和和補液，以以促進毒物物的排出。。必要時應用用毛果蕓香香堿，毒扁扁豆堿解毒毒。思考題題：毛果蕓香堿堿與毒扁豆豆堿對眼睛睛的作用有有何異同？？有機磷酸酯酯類農藥中中毒可有哪哪些表現？？解救有機磷磷酸酯類農農藥中毒的的特效藥有有哪些？為為什么要合合用？有關毛果蕓蕓香堿的敘敘述，錯誤誤的是（））A．能直接接激動M受受體B．可使腺腺體分泌增增加C．可引起起眼調節麻麻痹D．可用于于治療青光光眼E．對骨骼骼肌作用弱弱毛果蕓香堿堿對眼的調調節作用是是（））A.睫狀狀肌松弛，，懸韌帶拉拉緊，晶狀狀體變扁平平B.睫狀狀肌松弛，，懸韌帶放放松，晶狀狀體變凸C.睫狀狀肌收縮，，懸韌帶拉拉緊，晶狀狀體變凸D.睫狀狀肌收縮，，懸韌帶拉拉緊，晶狀狀體變扁平平E.睫狀狀肌收縮，，懸韌帶放放松，晶狀狀體變凸關于新斯的的明的描述述，錯誤的的是（））A.口服服吸收差，，可皮下注注射給藥B.易