中國多重耐藥現狀

及重癥感染治療策略何斌新華醫院麻醉與重癥醫學科多重耐藥（MDR）時代的到來及我國現狀抗菌藥物治療策略需要用抗生素嗎？選什么藥？怎么用？療效判斷及應對主要內容3BADBUGS

NODRUGS

NOESKAPEEnterococcus腸球菌Staphylococcus葡萄球菌Klebsiella克雷伯菌Acinetobacter鮑曼不動菌Pseudomonas假單胞菌Enterobacter腸桿菌

我國多重耐藥菌以G-桿菌為主百分比(%)院內感染患者以多重耐藥腸桿菌為主多重耐藥菌構成比(%)張學蘭等.醫藥前沿.2012;02(14):95-97腸桿菌科細菌產ESBL率高2011年度CHINET耐藥監測2011年度Mohnarin耐藥監測ESBL(+)%ESBL(+)%產ESBL腸桿菌在ICU中檢出率高賈會學等.中國感染控制雜志.2012;11(4):261-265檢出率(%)19/6547.69泛耐藥非發酵菌不容忽視CHINET耐藥監測顯示，我國近幾年檢出泛耐藥鮑曼不動桿菌和泛耐藥銅綠假單胞菌，且前者檢出率較高菌檢出率(%)胡付品等.中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-329下呼吸道是多重耐藥菌的主要感染部位張學蘭等.醫藥前沿.2012;02(14):95-97多重耐藥菌感染部位構成比(%)ICU患者感染發病率呈逐年增加趨勢*INICC國際院內感染監控協會數據發病率/1000裝置天數(%)(N=155,358)InternationalNosocomialInfectionControlConsortium(INICC).AmericanJournalofInfectionControl.2010,2(38):95-104ICU患者感染病死率高死亡率(%)研究顯示：ICU感染患者死亡率是非感染患者2倍一項對75個國家1265個ICU機構的14414例ICU患者進行的研究，目的在于探討ICU患者感染的流行病學VincentJLetal.JAMA.2009;302(21):2323-2329多重耐藥菌感染危害嚴重MDR菌感染顯著增加患者死亡率MDR菌感染顯著增加患者經濟負擔治療費用(美元)百分比P<0.001P=0.003P<0.001TsengCCetal.AmJInfectControl.2012;40(7):648-52

SMART監測顯示：

產ESBL菌株對碳青霉烯類高度敏感

HawserSPetal.IntJAntimicrobAgents.2013;41(3):224-8亞胺培南厄他培南阿米卡星頭孢西丁頭孢他啶環丙沙星頭孢吡肟頭孢曲松敏感率(%)(年)哌拉西林/他唑巴坦N=5525株2011年15家醫院6981株克雷伯菌屬耐藥率（%）對亞胺培南和美羅培南的耐藥率上升肖永紅等.中華醫院感染學雜志.2012;22(22):4946-4952敏感率(%)亞胺培南美羅培南阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶慶大霉素左氧氟沙星頭孢哌酮/舒巴坦多粘菌素B頭孢吡肟環丙沙星哌拉西林氨曲南米諾環素磺胺甲噁唑/甲氧芐啶鮑曼不動桿菌對常見抗菌藥物的敏感率Mohnarin2011年度報告敏感率(%)利奈唑胺肖永紅等.中華醫院感染學雜志.2012;22(22):4946-4952MRSA對常見抗菌藥物的敏感率Mohnarin2011年度報告細菌性感染，方有指征使用抗菌藥物應根據病原體及藥敏實驗選用抗菌藥物應按照藥物的抗菌活性及藥代動力學選用應結合患者病情、病原菌種類、抗菌藥物特點經驗性抗菌治療上海市《抗菌藥物臨床應用指導原則》實施細則抗菌藥物使用的基本原則24獲得血液、體液、組織液等陽性培養和藥敏結果前，臨床醫生須根據病史、癥狀、體征以確定感染部位、感染性質等，來制定用藥方案，稱之為經驗性治療感染的臨床特點缺乏特異性，因此經驗性治療具有重要地位，某些情況人應積極作病原學檢查，并根據藥敏選藥經驗性治療26最可能的病原體及其耐藥性某類（種）感染病原譜及其流行病學分布規律當地耐藥情況MDR危險因素既往耐藥菌感染病史臨床病情嚴重程度免疫狀態用藥限制因素（肝、腎功能）循征醫學證據經驗性治療經驗性抗菌治療早發HAP入院后48小時到5天內發生的感染病原菌多為非耐藥病原體晚發HAP入院后5天或5天以上發生的感染病原菌多由耐藥病原體引起HAP的病原菌譜病原體耐藥性評估重癥≠耐藥MDR病原體危險因素延長的住院時間（5天及以上）曾在健康護理相關機構住院最近使用過較長時間的抗生素治療根據病原體及其耐藥性選擇藥物32如用藥72小時癥狀未改善，主要原因為：藥物未能覆蓋致病菌，或細菌耐藥特殊病原體感染如真菌誤診：非感染性疾病引流不充分感染未改善的可能原因多重耐藥/重癥感染治療策略初始充分治療(重錘猛擊)ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):388-4161降階梯治療(定向窄譜治療)2用藥48~72小時后初始充分治療

選用正確的抗生素抗生素足量、充分正確的計量正確的給藥方式如有必要，需聯合用藥目標：覆蓋可能的病原菌提高患者的生存率+ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):388-416指南推薦重癥感染患者盡早開始抗菌治療2012年頒布的《嚴重膿毒癥及膿毒性休克管理國際指南》建議：膿毒性休克確診后1小時之內，盡早開始靜脈使用抗生素DellingerRPetal.CritCareMed.2013;41(2):580-637早期抗菌治療延遲，增加患者死亡率KumarAetal.CritCareMed2006;34(6):1589–96研究顯示：膿毒性休克患者在發病或持續低血壓的最初6個小時內，每延遲治療1小時，患者死亡率平均增加7.6%(3.6%-9.9%)低血壓持續時間(h)患者總分數0-0.490.5-0.991-1.992-2.993-3.994-4.995-5.996-8.999-11.9912-23.9924-35.99>360.00.81.0SurvivalfractionCumulativeeffectiveantimicrobialinitiation初始充分治療顯著降低患者病死率病死率(%)LunaCMetal.EurRespirJ.2006;27(1):158-1641999年-2003年在6所阿根廷醫院76例VAP患者中進行的一項前瞻性、觀察性隊列研究**#*P<0.01vs起始充分治療#P<0.05vs起始充分治療與起始不適當治療和/或治療延誤相比，起始充分治療的患者病死率顯著下降起始充分治療不適當治療治療延誤不適當治療＋治療延誤初始充分治療改善預后IbrahimEHetal.Chest.2000;118(1);146-1551997-1999年對492例ICU血液感染患者進行的一項前瞻性隊列研究起始充分治療明顯縮短患者呼吸機的使用時間起始充分治療明顯減少患者器官功能紊亂比例時間(天)P<0.001百分比P<0.01n=147n=345n=147n=345碳青霉烯類藥物抗菌活性更強碳青霉烯類藥物的分子小于頭孢菌素類，且分子極性為兼性，使藥物能快速穿過G-菌的細胞膜對青霉素結合蛋白(PBP)具有高度親和力對細菌產生的β內酰胺類穩定碳青霉烯類藥物比青霉素類和頭孢菌素類藥物的抗菌譜更廣、抗菌活性更強MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-97碳青霉烯類藥物分類分類抗菌譜針對感染類型藥物第1類廣譜抗菌藥物，但對非發酵菌如銅綠假單胞菌、不動桿菌的抗菌活性有限社區獲得性感染厄他培南第2類廣譜抗菌藥物，對非發酵G-菌具有抗菌活性醫院獲得性感染亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南多利培南第3類廣譜抗菌藥物，對MRSA具有抗菌活性——PZ-601(藥物尚在研發中)MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897亞胺培南內毒素釋放最低，危害最小抗菌藥物1/2*MIC2*MIC內毒素釋放量(μg/2ml)誘導死亡率內毒素釋放量(μg/2ml)誘導死亡率對照組0.20%0.20%亞胺培南1.117%0.20%美羅培南12.0100%1.417%頭孢他啶6.9100%7.5100%頭孢唑蘭4.9100%5.0100%銅綠假單胞菌與受試藥物在37℃條件下培養2h，測定細菌內毒素的釋放量并將2ml培養過濾液與20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)經腹膜注射入D-GalN敏感小鼠體內，測定過濾液對小鼠的誘導死亡率NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-39亞胺培南殺菌速度更快體外研究顯示，亞胺培南殺菌速度更快，1h殺菌活性是美羅培南的2倍1h殺菌活性MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71亞胺培南殺菌的目標達成率更高對于時間依賴性抗菌藥物，當治療重癥感染患者時，40%T>MIC是不夠的，應達到70%

T>MIC亞胺培南治療血流感染，獲得70%T>MIC的目標達成率高達99%對于特定T>MIC時間(70%T>MIC)的目標達成率亞胺培南0.5gq6h99.1%亞胺培南1gq8h98.0%美羅培南1gq8h87.6%DanaMaglio,etal.ClinTherapeut2005;27:1032-42亞胺培南的藥代動力學特性優于美羅培南人群藥代參數亞胺培南美羅培南

健康志愿者Cmax(mg/L)61.2±9.851.6±6.5AUC0-∞(mg.h/L)96.1±14.470.5±10.3重癥膿毒癥患者Cmax(mg/L)

90.1±50.946.5±14.6AUC8(mg·h/L)208±85.992.5±21.4Cmax=最高血藥濃度；AUC8=藥時曲線下面積NovelliA,etal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549外排泵是銅綠假單胞菌的主要耐藥機制之一外排泵在銅綠假單胞菌多重耐藥中發揮非常重要的作用，對150株銅綠假單胞菌外排表型檢測結果顯示，其中84株(56%)外排泵表型試驗陽性研究顯示，亞胺培南不是以上三種外排泵的作用底物，表達外排泵的菌株不影響其抗菌活性；但表達外排泵的菌株可對帕尼培南和美羅培南耐藥碳青霉烯類藥物MexAB-OprMMexXY-OprMMexCD-OprJ亞胺培南否否否帕尼培南是是否美羅培南是否是鮑曼不動桿菌感染的抗菌藥物選擇治療藥物說明非MDR鮑曼不動桿菌感染首選：β-內酰胺類根據藥敏結果選擇其他：根據藥敏結果選擇其他抗菌藥物MDR鮑曼不動桿菌感染首選：碳青霉烯類菌株對碳青霉烯類敏感其他：舒巴坦耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌感染首選：多粘菌素E其他：替加環素Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–939版(2009年)-41版(2011年)熱病

僅推薦亞胺培南治療敏感鮑曼不動桿菌感染39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南：HAP培養結果回報后的特異性治療若鮑曼不動