抗生素的PK/PD理論及其在重癥感染中的應用

一、藥動學及藥效學相關概念二、抗生素的PK/PD分類及依據三、PK/PD指導不同類抗菌藥物的應用四、重癥感染治療的幾個原則

PK/PD基本概念

PK（藥物代謝動力學）：機體對藥物產生的處置作用，包括藥物在體內吸收、分布、代謝與排泄(ADME)的動態變化過程。PD（藥物效應動力學）：藥物對機體產生的生物效應，包括藥物對機體的治療作用和不良反應。PD相關參數最低抑菌濃度(MIC)、最低殺菌濃度(MBC)：

指抑制(或殺滅)細菌的抗菌藥物最低濃度抗菌素后效應(postantibioticeffect,PAE)：

指細菌與抗生素短暫接觸,當藥物清除后,細菌生長仍然受到持續抑制的效應。

PAE機理：在藥物清除后，藥物在細菌靶位仍然結合而致細菌非致死性損傷、再生長延遲。影響PAE的因素：細菌的種類和接種量；

細菌與藥物接觸時間；抗菌藥物種類和濃度；

聯合用藥PD相關參數防耐藥突變濃度（MPC）：防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度耐藥突變選擇窗（MSW）：是MPC與MIC之間的濃度范圍這些參數主要著眼于控制感染的同時限制耐藥突變體的選擇能力PK/PD相關參數突變選擇窗（MSV）及防突變濃度（MPC）根據藥物的抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關性，大致可將其分為三類：濃度依賴性：抗生素殺菌作用與臨床效果與藥物濃度相關。

時間依賴性：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時間增加而增加。

與時間有關但半衰期較長或PAE較長：此種分類也為不同藥物依據PK/PD參數設計給藥方案提供重要依據。抗生素的分類及依據一、濃度依賴性抗菌素1.代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類、酮內酯類、兩性霉素B2.藥物特點：其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切。可以通過提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應注意。3.評價參數

：SBA（血清殺菌活性）、FBA

AUC0-24/MIC(AUIC)、Cmax/MIC4.合理應用的關鍵：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC

保證每日劑量，而給藥次數參考半衰期盡可能減少。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可每日一次給藥。

AUIC

指給藥24h內的AUC與MIC比值

氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應至少125SIT-1h，對G+球菌則為30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre，血清抑菌滴度)

臨床應關注AUC與MIC的比值。如體外MIC值過高，而該藥24hAUC面積小,增加藥物劑量，提高其AUC面積會帶來毒副作用，尤其是氨基糖苷類抗菌素。SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86Cmax/MIC

氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達到較高有效率。MIC對濃度依賴性抗生素PD的影響MIC升高：Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明顯降低

抗菌活性明顯下降二、時間依賴性抗菌素1.代表藥物：β-內酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等；天然大環內酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類2.藥物特點：當血藥濃度>致病菌4-5倍MIC時，其殺菌效果達到飽和；隨藥物濃度>MIC的時間（占24小時的百分比）增加，殺菌活性不斷增加

3.評價參數：

%T>MIC

血藥濃度超過MIC90維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（%ofdoseinterval）4.合理應用的關鍵：優化細菌暴露于藥物的時間超過用藥間歇40%為敏感限40%用藥間歇抗菌素血清濃度(C)用藥間歇(hours)PD敏感限(mg/L)

Acar.JChemother1999;11:44–50MICMIC與T＞MIC的關系三、時間依賴且PAE較長的抗菌藥物代表藥物：阿奇霉素等部分大環內酯類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。評價指標：AUC/MIC，T>MICT1/2PAE如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可獲得較好療效。1、氨基糖苷類日劑量單次給藥1、氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關。2、在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。3、其耳、腎毒性較大，應注意Cmax不得超過最低毒性劑量，應注意單次投藥最大劑量。氨基糖苷類藥物每日一次和每日三次

使用之間的比較

3、β-內酰胺類抗生素β-內酰胺類抗生素為時間依賴性，評價參數:%T>MICT1/2為1-2小時的β-內酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日2-3次給藥，即可使大部分給藥間隔時間中藥物濃度高于MICT1/2為30-60min的其它頭孢菌素類和大部分青霉素類，需每日多次給藥碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床應用該類藥物時可適當延長藥物給藥間隔時間，采取每日2-3次的給藥方案增加每天給藥次數Parametera(U)1g,q8h間歇注射

q8h,3h

注射

1g2gCmax(μg/ml)112.52±34.3330.24±10.7167.09±31.00MIC%T>MIC(μg/ml)1628.33±11.6737.78±20.5757.89±24.26845.89±22.9058.11±24.3872.89±22.40457.00±24.8272.67±21.9785.56±16.42174.67±17.9493.56±6.8498.56±3.28美平：半小時注射和延長注射時間的藥效學比較JaruratanasirikulS,AntimicrobAgentsChemother.2005;49(4):1337-9.美平不同給藥方案抗銅綠假單胞菌達標率MIC%抑菌率1gq8h3h1gq8h1h0.5q8h3h0.5q8h1h0.5q6h1h0.2510099.9710098.6599.840.510099.8210095.499.36110099.2810089.6597.04210096.2199.2565.4588.04499.181.0879.631.963.02879.623.1214.24.419.081614.20000320000086.479.579.367.576.4Lomaestro,Antimicrob.AgentsChemother.2005;49(1):461-463.4、大環內酯類PK/PD研究大環內酯類抗生素屬于時間依賴性抗菌藥物，但有較長的抗生素后效應。評價參數：T>MIC、T1/2?和PAE某些大環內酯類藥物T1/2?較長，可考慮特殊的給藥方案。如阿齊霉素血漿T1/2?為24h，組織T1/2?可達72h,連續三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度。

一、藥動學及藥效學相關概念二、抗生素的PK/PD分類及依據三、PK/PD指導不同類抗菌藥物的應用四、重癥感染治療的幾個原則

來自WHO的警告

在發達國家無效抗菌素的使用以及在發展中國家小劑量的使用抗菌素終將導致耐藥菌株的不斷生長。

（ReutersHealthInformationSept.12,2001）臨床不規范的給藥方式的不良后果常見不規范的給藥方式：

1.抗菌譜未完全覆蓋2.給藥延遲3.劑量不足不良后果：1.細菌不能徹底清除2.耐藥細菌的產生無藥可用花費大臨床失敗重癥感染治療的幾個原則1.及時應用2.負荷劑量3.聯合用藥4.充分劑量

1.膿毒癥休克患者：低血壓出現后應盡可能早的應用抗生素！

2012年SEPSIS指南建議應于入院后1小時內開始應用廣譜殺菌藥物！

2.復雜危重病患者，高度懷疑球菌、桿菌及真菌混合感染者，“重拳出擊”：廣譜、殺菌、全覆蓋！

及時應用負荷劑量1一.MRSA的治療1.替考拉寧血清蛋白結合率高，負荷劑量有助于盡快達到有效殺菌濃度

負荷劑量：400mg，Ivggt，q12h，3次，不管腎功能情況

維持劑量：400mg，Ivggt，qd，需要根據腎功能減量

2.萬古霉素預測萬古霉素藥效的重要參數AUC/MIC應≥400mg/(L·h)。

當MIC≤1mg/L時，為使AUC/MIC達標，應保持谷濃度在15-20mg/L,因此正常成人推薦劑量是每次15-20mg/kg,8-12h一次，腎功能減退酌減。

若用于嚴重MRSA感染，需要先給與25-30mg/kg的負荷劑量，并保證谷濃度在20-25mg/L。當MIC＞2mg/L時，應換用利奈唑胺，因為增加劑量也無效，且會增加腎毒性。

負荷劑量2二.多耐藥G-桿菌的治療1.替加環素：首次負荷劑量100mg，以后50mg，Q12h2.美羅培南：先給與0.5g，中心靜脈緩慢推注，接著按照1g，3小時勻速輸注，Q8h3.多粘菌素B、E三、抗真菌藥物首劑mg維持劑量mg頻次療程氟康唑800400mgQd伏立康唑400200Q12h卡泊芬靜7050Qd聯合用藥1.對于多耐藥菌常規給藥劑量不能達到有效殺菌濃度，尤其是MIC較高的菌株，需要聯合用藥并給與充分劑量碳青霉烯類耐藥的G-桿菌常用的聯合用藥方案：1.碳青霉烯類聯合舒巴坦或舒普深2.碳青霉烯類聯合替加環素或者多西環素3.替加環素聯合舒巴坦2.復雜危重病患者，高度懷疑球菌、桿菌及真菌混合感染者，“重拳出擊”：廣譜、殺菌、全覆蓋充分劑量1

作為聯合方案中的基本藥物，碳青霉烯類應給與充分劑量：1.美羅培南：2g，Q8h，靜滴3-4小時2.亞胺培南：1g，Q6h，