第二章

內分泌學基礎

內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第1頁!節基本概念一、激素和內分泌概念

人和動物體內有許多特異性的腺體和細胞，它們能分泌一種或多種化學物質進入血液循環。這些化學物質經血流轉運到身體的特定器官.組織和細胞而發揮作用，產生效應，從而精確的調節機體的新陳代謝活動。由于這些腺體和細胞的分泌方式是把化學物質直接釋放進入血液循環，而并不象一般消化腺那樣經過導管分泌到消化管的管腔內，所以把這種分泌方式稱為“內分泌”（endocrine）；它們釋放的化學物質稱為“激素”內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第2頁!（hormone），是一類化學信息分子；激素作用的特定部位稱為“靶”（target），包括靶器官、靶組織和靶細胞。內分泌系統是指分散在體內各個部位的內分泌腺體和細胞的總稱。（圖2-1）內分泌的基本概念可用下列模式表示HET血液E為具有內分泌功能的器官、組織和細胞；T為激素的靶器官、靶組織和靶細胞；H為激素。整個作用模式為一個動態過程，包括三個步驟：內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第3頁!內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第4頁!（2）氨基酸衍生物激素這類激素分別由兩種氨基酸生成，一種是色氨酸，它轉變成褪黑素和5-羥色氨；另一種是酪氨酸，它是甲狀腺素和兒茶酚胺的來源。（3）脂類激素包括兩類，一類是類固醇激素，其基本結構為環戊烷多氫菲；另一類是前列腺素,它是部分環化的二十碳不飽和脂肪酸。三、激素作用的特點作為化學信息分子，激素調控著多種生理功能。表2.1是人類激素的主要功能和激素過量及缺乏導致的主要疾病。激素雖然種類繁多，化學結構各異，同其他化學信息分子如酶、變構蛋白、

內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第5頁!DNA等比較，激素作用具有一些共同的特點：（1）激素是一種生理調節劑激素參與細胞的功能活動主要是增強或者減弱細胞內新陳代謝的理化過程，并不提供任何營養和能量。但激素過量或不足都會對機體產生有害作用。（2）激素作用有特異性激素隨血流遍布全身，與體內各種組織細胞有廣泛接觸，但是一種激素只對他自己的靶細胞有作用。各種靶細胞之所以能識別特異的激素信息，是因為靶細胞的細胞膜表面或者胞漿內存在著能與該激素發生特異性結合的受體（receptor）。激素與受體結合和相互作用的特異性是內分泌系統能進行調節功能的

內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第6頁!拮抗作用（antagonisticaction）、允許作用（permissionaction）、反饋作用（feedback）和競爭作用（petitivebinding）。5）激素分泌的節律性在正常生理情況下，激素是定時分泌的，并且出現周期性變化，稱為生物節律或生物鐘，可分日節律、月節律、季節律和年節律。內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第7頁!（6）激素的調節激素的分泌受神經和體液因素調節，主要包括神經性調節和反饋性調節兩種主要調節方式，此外內分泌腺本身也有一定自身調節的能力。這種調節靈敏度和調節幅度都較小，但作為上述兩種調節的輔助仍有一定的生理意義.四、性激素類固醇激素（或甾體激素）有性激素和腎上腺皮質激素。在性激素中，包括以18個碳原子雌烴為基本結構構型的類固醇激素（圖2.2），主要有雌二醇、雌三醇、雌酮及人工合成的炔雌醇、乙烯內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第8頁!內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第9頁!具有雄激素生物活性的物質，主要是睪酮、脫氫異雄酮、△4-雄烯二酮、雄酮等。睪酮是從男性睪丸組織分泌出來的，女性的雄激素是由腎上腺皮質產生的。在體內代謝過程中，睪酮被還原成雄酮、異雄酮和原膽烷醇酮。人工合成的甲睪酮、酮丙酸睪酮不存在自然界內。孕酮是由卵巢的黃體產生的，腎上腺皮質也能制造微量的孕酮。孕酮能促進子宮和乳腺的發育,幫助受精卵著床及胚胎正常發育。在臨床上常用孕酮防止流產和子宮功能性出血

.內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第10頁!內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第11頁!激素的濃度對激發靶器官起著關鍵的作用。為此,只有通過調節激素的釋放速度才能達到和維持一種具有效應濃度的閾值，因此激素的釋放是一種極為精巧的控制過程。

(三)運轉激素釋放后經過血液循環到達各自的靶細胞的過程稱為激素的運轉。較多的激素是經內分泌腺體周圍的間隙液擴散到血液中，然后經過血液循環到達靶器官。而組織激素的靶細胞就在分泌細胞附近，激素只在細胞間隙液中局部擴散。（四）在靶組織中引發反應內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第12頁!內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第13頁!配基或配體（ligand）。這種結合并非簡單的鑰匙與鎖的關系，而是二者的構像發生相適應的改變,稱為“誘導契合”（inducedfit）。從生理學意義講,受體具備雙重功能，一是從包圍在細胞外的無數分子中識別和結合某種特異性的激素，二是把激素受體復合物的信息進行換能，從而改變靶細胞內原來存在的生化反應的速率以導致激素最終的生物效應。

內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第14頁!（2）受體的類型與特性激素只能與特定的受體結合而發生作用，受體能識別該種激素，產生特有的生理效應。受體可以分為以下兩種：一是含氮激素的受體，存在于細胞膜上，能與蛋白質或胺類激素相結合的糖蛋白的大分子物質成為膜受體（membranereceptor）；二是類固醇激素受體，存在于細胞漿中的稱胞漿受體（cytosolreceptor），存在于細胞核內的稱為核受體（neuclearreceptor）。內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第15頁!(4)親和力親和力的大小與激素的正常生理濃度相適應。受體結合的親和力受內環境pH值、溫度和其他受體的影響。（5）受體與相應的激素結合后，能把激素信息轉換成一系列生化過程，最終產生生理效應。（6）生理效應的強弱與激素-受體復合物的濃度成正比，其濃度是受體數目、激素濃度和親和力的函數。三、激素的作用原理1.基本模式內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第16頁!內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第17頁!（generegulationhypothesis）。類固醇激素的作用方式可用一個簡單的模型表示,圖2.8,這個模型的基本要點包括：①類固醇激素（S）為小分子,其相對分子質量為300左右且為脂溶性，故很容易穿過細胞膜，在非靶細胞中不存在特異性受體。因此，類固醇激素能自由進出質膜，不可能保留在細胞內。②類固醇激素通過被動擴散的過程進入靶細胞內，靶細胞質與受體蛋白（二聚體）相結合，受體的構像發生改變形成具有活性的激素-受體復合物，并向細胞核轉移。胞漿受體以二聚體形式（AB）存在。A與B亞基分別與兩分子的類內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第18頁!聚合酶與這段DNA結合以進行轉錄。⑤由轉錄而產生的特異性mRNA轉移到核糖體上，通過轉譯過程合成特異性蛋白。⑥由這種特異性蛋白產生各種生理效應。現已證明，不同靶細胞上的同一類固醇激素的受體是完全相同的，不存在亞型。上述模型存在一定缺陷，但是仍然是解釋類固醇激素作用原理的較好模型。

第三節抗激素及其作用機制一、抗激素的概念

抗激素（antihormone）泛指能在不同程度上對激素所誘導的反應產生拮抗或使其減弱的物質。內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第19頁!性、特異性強和無副作用。抗激素已經成為抗生育、抗腫瘤、治療疾病和內分泌失調等方面的重要藥物。二、抗激素作用的分子機制這里主要介紹競爭性拮抗物作用機制的理論模型.1.別構模型各種配體（如激動劑或拮抗劑）各具有不同的結合位置，受體處于兩種構像狀態（活性態與非活性態）的平衡之間。如圖2.9（a）所示，每種受體分子還具有兩個亞基，各含有一個激動劑的結合位置和一個拮抗劑的結合位置。激動劑只能結合到活性態的受體結合位置上，而拮抗劑則只能內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第20頁!結合到非活性態的位置上。一種配體與某種狀態的受體結合之后，改變了受體兩種狀態之間的平衡使被結合的那種狀態的受體數量增加。2.位阻-別構復合模型在別構模型的基礎上，提出位阻-別構復合模型，來解釋分子結構近似的配體（如激素與其競爭性拮抗的類似物）與相同結合位置的競爭現象（圖2.9b）。這個模型也假定受體存在活性和非活性兩種狀態，當沒有配體時平衡朝向無活性態方向。當然，如果它們對兩種狀態的受體具有不同的親和性，也能改變受體構像的平衡。內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第21頁!①E分泌H；②H進入血液后與蛋白質結合、變化和轉運；③H隨血液到達T后產生生理效應。二、激素的分類根據化學性質可以把目前所發現的幾十種激素劃分為三大類：（1）蛋白質與多肽激素這類激素種類最多，分子結構變化很大，肽鏈小到由3個氨基酸組成的促甲狀腺素釋放激素，大到由198個氨基酸組成的促乳素。同一種激素在不同物種中其結構有程度不同的差異，而這些差異多發生在分子的非活性區域。這是蛋白質激素的特點之一。內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第22頁!內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第23頁!一個重要因素。（3）激素的放大作用激素在血液中的生理濃度很低，一般都在ng/100mL，甚至pg/100mL數量級。這樣微小的數量之所以能產生顯著的生物效應是由于激素信號逐級放大的結果。（4）激素作用的相關性不同的激素雖然有不同的生理效應，但其作用并不是孤立的，而是彼此之間相互聯系，相互影響的，激素作用的相關性有以下幾種形式——協同作用（synergisticaction）、內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第24頁!

激素的允許作用是指：有些激素并不能直接作用于器官、組織或細胞而產生生理作用，但是他的存在卻為另一種激素的生理學效應創造了條件（即對另一激素起支持作用），這種現象稱為激素的允許作用。例如糖皮質激素本身對血管平滑肌沒有收縮作用，但是只有在糖皮質激素存在的情況下，兒茶酚胺才能發揮它對心血管的作用；孕激素的生物作用需要雌激素的存在等。內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第25頁!雌酚等。其次是以19個碳原子雄烴為基本結構構型的類固醇（圖2.3），主要有雄酮、睪丸酮、異雄酮、脫氫異雄酮及人工合成甲基睪丸酮等。還有以21個碳原子孕烴為基本結構構型的類固醇激素（圖2.4），主要包括孕激素中的孕酮、孕二醇及人工合成的口服避孕藥如炔諾酮。由圖不難看出，在類固醇激素碳環的基本結構17位處（C17）有一個羰基或羥基，或一個被取代的二碳支鏈；3位處（C3）都有羥基或羰基，A環上有一個不飽和羰基，若被飽和，生理活性完全消失。這是激素在體內失去活性的一般機制。

內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第26頁!被還原的激素，3位和5位的碳原子變成不對稱碳,因此，每種激素都有四種完全被還原的幾何異構體。羰基經過還原（氧化）后變成羥基，羥基能以C10的甲基為定位而排列成順式和反式兩種。雌激素是由卵巢的卵泡和黃體分泌的。主要是雌二醇、雌酮和雌三醇，后二者是前者的代謝產物。它們的活性比為100：10：3，其中雌二醇活性最強，在卵泡液中占全部活性的90%。人工合成的二苯乙烯衍生物，具有顯著的雌激素生物活性，但不屬于類固醇化合物。其中主要有乙烯雌酚，口服時，其活性比天然激素大的多。內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第27頁!

第二節

激素作用機制一、激素作用的歷程(一)生物合成激素在體內的生物合成都是在基因控制下進行的。合成途徑大體上可分為由激素的結構基因通過轉錄和翻譯形成和通過胞內存在的酶系催化合成兩類。(二)釋放釋放是指激素從腺體細胞釋放到胞外液或血液中。外界刺激和體內刺激都可影響激素的釋放。激素的釋放是激素信息傳遞過程中很重要的環節。激素釋放到細胞外后，他們在血液中的排除速率都是恒定的。在胞外液或血液中，

內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第28頁!(一)生物合成激素在體內的生物合成都是在基因控制下進行的。合成途徑大體上可分為由激素的結構基因通過轉錄和翻譯形成和通過胞內存在的酶系催化合成兩類。(二)釋放釋放是指激素從腺體細胞釋放到胞外液或血液中。外界刺激和體內刺激都可影響激素的釋放。激素的釋放是激素信息傳遞過程中很重要的環節。激素釋放到細胞外后，他們在血液中的排除速率都是恒定的。在胞外液或血液中，

內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第29頁!(五)滅活激素的滅活是激素作用的終結。滅活是指激素從血液中降解或清除，使血中激素活性降低，而激素的滅活有促使激素的合成和釋放。激素的活性下降或破壞，是由于它們在組織中被酶解而發生結構變化，其代謝產物通過尿或膽汁排出。例如類固醇激素的滅活是與葡萄糖醛酸或硫酸結合，使之溶于水中，從尿液和膽汁中排出.所以可以把激素看成是內分泌細胞與靶細胞之間的一種信息流。這種信息流從本質上講可以認為是這兩種類型細胞的基因之間在細胞外進行通訊的物質流圖2.6。內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第30頁!二、激素受體1.受體的概念藥物、神經遞質和激素等活性物質產生生物效應必須先與靶細胞上某一特定部位結合。這一結合部位稱為結合位點（bindingsite），也稱為受點（receptorsite）；這一結合部位是存在于某一特異高分子上的，這一特異高分子就是受體（receptor）。我們可能分離提純受體，但不能分離受點，這與酶可以分離卻不能分離其活性中心的道理一樣。凡是能夠與特異性受體縮合并發揮生物效應的藥物、遞質或激素等活性物質統稱為內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第31頁!傳統的激素受體概念是“靶細胞表面或亞細胞組分中的一種天然高分子，它可以識別有生物活力的激素并與其特異結合，生成的復合物能激活或開動一系列生物化學變化，從而導致激素最終的生物效應”。也有觀點認為那些存在于細胞上能結合識別激素，但不一定能激活或根本不產生生物效應的高分子，或者已從細胞上溶解下來，但仍能結合識別激素的高分子（又稱可溶性受體）都可以定義為“激素受體”。后者強調了“結合識別”（bindingrecognition）。內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第32頁!受體具有以下特性：(1)嚴格的結構特異性一種受體只能與一定構像的配體結合，結合是非共價的，所以是可逆的。(2)飽和性能結合激素的受體數目是有限的，隨著生理狀況的變化，受體數產生相應的增減。(3)組織特異性只有靶細胞才能對相應的激素發生反應。但是一種激素可以有幾種靶細胞，反之，一種靶細胞可受到不同激素的作用。內分泌學基礎共39頁，您現在瀏覽的是第33頁!

圖2.7是激素作用的簡單模型。激素（H）進入靶細胞并且在在細胞核中與受體（R）相互作用，形成激素-受體復合物，然后通過復雜過程作用于DNA上，進行基因轉錄而產生特異性mRNA，通過轉譯過程合成產生各種生理功能的特異性蛋白質。2.類固醇激素作用模式類固醇激素要發揮生理效應必須經過兩個步驟：一是激素與胞漿中特異性受體蛋白結合成激素-受體復合物；二是進入核內作用于基因表達。所以類固醇激素的作用常常被稱為“兩步作用機制，