關于粒缺發熱的抗感染治療第1頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五案例M/53,診斷為DLBCL，R-CHOP一程化療8天后出現發熱，Tmax39℃，有畏寒無寒戰。無咳嗽、腹痛腹瀉等其他不適主訴。查體：生命體征平穩，口腔黏膜未見異常，雙肺聽診(-)CBC：WBC0.8×10^9/L,NEUT0.3×10^9/L,HGB78g/L,PLT42×10^9/L。CXR、尿常規、便常規：均未見明顯異常。PCT0.18ng/ml↑(0~0.05)，G試驗未見異常是否使用抗生素？用什么抗生素？單藥or聯合？第2頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五案例入院后予以特治星抗感染、升白、IVIG等治療治療2天后仍有發熱，Tmax38.8~39.0℃生命體征穩定，無咳嗽、腹瀉等其他不適主訴。復查胸部CT、尿常規、便常規均未見明顯異常。CBC：WBC0.8×10^9/L,NEUT0.4×10^9/L,HGB85g/L,PLT33×10^9/L。PCT0.15ng/ml↑(0~0.05)，G試驗>1000pg/ml是否需要調整抗生素？是否加用抗真菌治療？第3頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五粒缺伴發熱的抗感染指南美國感染病學會（IDSA）中性粒細胞缺乏伴發熱患者治療指南（2010）歐洲腫瘤內科學會（ESMO）中性粒細胞缺乏相關發熱臨床實踐指南（2010）NCCN腫瘤相關性感染預防和治療指南（2015）亞太地區中性粒缺乏伴原因不明發熱的腫瘤患者臨床管理指南（2005）中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2012）第4頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五定義粒缺：中性粒細胞絕對計數(ANC)<0.5x109/L或預計未來48小時內ANC將減少至<0.5x109/L“嚴重”粒缺指ANC<0.1x109/L“功能性”中性粒細胞減少是指造血系統惡性腫瘤導致循環血中的中性粒細胞發生質量缺陷，盡管其中性粒細胞計數“正常”。發熱：單次口腔T≥38.3℃或T≥38.0℃且持續>1h。第5頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五流行病學化療導致粒減發熱：

10-50%的實體瘤和＞80%的造血系統惡性腫瘤臨床確診感染：20-30%，大部分患者找不到感染部位，也無陽性培養結果菌血癥：10-25%，大多數見于長期或嚴重的中性粒細胞減少KlasterskyJ.ClinInfectDis2004;39(Suppl1):S32–7.BodeyGP,etal.AnnInternMed1966;64:328–40.RosenbergPS,etal.Blood2006;107:4628–35.RamphalR.ClinInfectDis2004;39(Suppl1):S25–31.第6頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五粒缺發熱患者需解決的問題如何識別高危患者？首次評估應做哪些檢查？如何選擇經驗性抗菌治療？何時以及如何更換抗生素？抗菌治療的療程？粒缺不伴發熱者是否需要預防性抗菌治療？抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類其他問題第7頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五發生嚴重感染并發癥風險評估MASCC評分根據風險評估確定：oraloriv門診或住院經驗性抗菌治療臨床評估第8頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五粒缺發熱患者臨床風險評估方法（1）高危患者：符合下列任何一項者嚴重粒缺（ANC<0.1x109/L）或預期粒缺持續>7天有任何一種合并癥（包括但不限于）血流動力學不穩定口腔或胃腸道黏膜炎引起吞咽困難或嚴重腹瀉胃腸道癥狀：包括腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉新發的神經系統或精神癥狀導管相關性感染新出現的肺部浸潤或低氧血癥，或潛在的慢性肺部疾病肝、腎功能不全低危患者：粒缺預計<7天且無合并癥FreifeldAG,etal.ClinInfectDis2011;52(4):e56-93.住院治療！門診治療第9頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五粒缺發熱患者臨床風險評估方法（2）FreifeldAG,etal.ClinInfectDis2011;52(4):e56-93.MASCC風險指數評分特征分值粒缺伴發熱，無明顯癥狀或癥狀較輕5無低血壓(收縮壓>90mmHg)5無慢性阻塞性肺疾病4既往無霉菌感染史的實體瘤或血液惡性腫瘤4不伴有需靜脈補液的脫水癥狀3粒缺伴發熱，癥狀明顯3門診患者3年齡<60歲2高風險患者：<21分，住院低風險患者：≥21分，口服給藥和/或門診第10頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五粒缺發熱患者需解決的問題如何識別高危患者？首次評估應做哪些檢查？如何選擇經驗性抗菌治療？何時以及如何更換抗生素？抗菌治療的療程？粒缺不伴發熱者是否需要預防性抗菌治療？抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類其他問題第11頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五輔助檢查(1)實驗室檢查：CBC、生化、尿常規、便常規血培養：兩套（導管+外周靜脈），如抗感染治療后仍持續發熱，則每2天一次血培養其他標本檢查：中段尿培養、糞便培養、痰涂片+培養、腦脊液檢查等影像學檢查：胸部CT等LeeA,etal.JClinMicrobiol2007;45:3546-8CockerillFR,etal.ClinInfectDis2004;38:1724-30第12頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五輔助檢查(2)重視體檢：導管周圍皮膚、口腔、會陰、肛周等部位感染指標：降鈣素原、G試驗、Gm試驗重視少見病原體：非典型病原體、結核桿菌、卡氏肺囊蟲、流感病毒警惕其他發熱原因：腫瘤進展、藥物熱第13頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五粒缺發熱患者需解決的問題如何識別高危患者？首次評估應做哪些檢查？如何選擇經驗性抗菌治療？何時以及如何更換抗生素？抗菌治療的療程？粒缺不伴發熱者是否需要預防性抗菌治療？抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類其他問題第14頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五初始經驗性抗菌藥物治療目標：降低細菌感染所導致的嚴重并發癥和病死率原則：覆蓋可迅速引起嚴重并發癥或威脅生命的最可能和毒力最強的病原菌，直至更準確的血培養結果出現經驗性抗菌藥物選擇標準：抗菌活性，良好的安全性第15頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五InternationalPTCLStudy:NHLTypesbyRegionSubtype,%NorthAmericaEuropeAsiaPTCL,NOS34.434.322.4Angioimmunoblastic16.028.717.9ALCL,ALK+16.06.43.2ALCL,ALK-7.89.42.6NK/Tcell5.14.322.4ATLL2.01.025.02.VoseJM,etal.JClinOncol.2008;26:4124-4130.第16頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五粒缺患者感染常見致病菌G+G?凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌，包括MRSA腸球菌，包括耐萬古霉素腸球菌草綠色鏈球菌肺炎鏈球菌化膿性鏈球菌銅綠假單胞菌大腸埃希菌克雷伯桿菌產氣腸桿菌枸櫞酸桿菌屬不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌第17頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五初始經驗性抗細菌治療高危患者：住院行單藥iv治療，以下任意一種碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、厄他培南、帕尼培南）哌拉西林-他唑巴坦頭孢吡肟頭孢哌酮-舒巴坦（中國指南）頭孢他啶（NCCN指南、中國指南）低危患者：門診口服或iv給藥環丙沙星聯合阿莫西林-克拉維酸（A-I）左氧氟沙星（B-III）莫西沙星（NCCN指南）環丙沙星聯合克林霉素（B-III）第18頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五初始經驗性抗細菌治療02年IDSA指南10年IDSA指南靜脈給藥患者，初始治療方案：單藥治療或聯合治療聯合治療的基礎藥物為萬古霉素或氨基糖苷類靜脈給藥患者，初始治療方案：

單藥治療不推薦萬古霉素作為常規經驗性治療藥物高風險長期粒缺患者預防性給藥亞胺培南美羅培南頭孢吡肟頭孢他啶亞胺培南美羅培南頭孢吡肟哌拉西林-他唑巴坦頭孢他啶第19頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五何時需要加用萬古霉素等抗G+藥物？血液動力學不穩定或有其他嚴重膿毒癥證據皮膚或軟組織感染在最終鑒定和敏感性檢測結果出來前，血培養革蘭氏陽性細菌陽性臨床疑有嚴重導管相關感染（例如經導管輸液時發冷或寒顫和導管出入部位周圍蜂窩織炎）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、或耐青霉素肺炎鏈球菌定植在已經預防應用氟喹諾酮類且經驗性應用頭孢他啶治療的情況下仍發生嚴重黏膜炎影像學檢查確認的肺炎如果首先應用G+抗菌藥物，那么在未發現G+感染證據時應予給藥2-3天后停用第20頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五青霉素過敏者？大多青霉素過敏患者（>90%）能夠耐受頭孢菌素既往有速發型過敏反應（如蕁麻疹，支氣管痙攣）者，避免使用β-內酰胺類可選用：環丙沙星+克林霉素；or氨曲南+萬古霉素第21頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五粒缺發熱患者需解決的問題如何識別高危患者？首次評估應做哪些檢查？如何選擇經驗性抗菌治療？何時以及如何更換抗生素？抗菌治療的療程？粒缺不伴發熱者是否需要預防性抗菌治療？抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類其他問題第22頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五何時調整初始經驗性抗細菌治療？粒缺發熱者予以經驗性抗菌治療后，中位退熱時間為5d（造血系統腫瘤）或2d（實體瘤）在許多情形下，找不到持續性發熱的來源，但當ANC增至0.5x109/L時，患者會自行退熱用藥2-4d后發熱持續但病情穩定者，應當重新評估感染情況（包括影像學、感染指標的動態變化），不要急于更換抗生素注意非感染性發熱的可能例外：門診治療的低危患者，如發熱48h仍無好轉，應入院再次評估并開始廣譜靜脈抗生素第23頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五如何調整初始經驗性抗細菌治療？經驗性抗菌治療2-4d后處理發熱持續但病情穩定暫不更換抗生素，重新評估感染情況門診低危患者治療48h仍無好轉住院評估+靜脈廣譜抗生素已證實感染部位和/或微生物種類根據感染部位和藥敏結果調整血流動力學不穩定者覆蓋耐藥性G-，G+，厭氧菌及真菌高危患者應用廣譜抗生素4-7d后仍反復發熱且預計粒缺持續>7d者加用抗真菌治療第24頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五粒缺發熱患者需解決的問題如何識別高危患者？首次評估應做哪些檢查？如何選擇經驗性抗菌治療？何時以及如何更換抗生素？抗菌治療的療程？粒缺不伴發熱者是否需要預防性抗菌治療？抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類其他問題第25頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五經驗性抗菌治療療程確診感染：根據感染部位和病原體來決定抗菌治療療程發熱病因不明：無發熱至少2天，中性粒細胞計數至少有1次＞0.5×109/L抗菌療程已結束，感染癥狀和體征消失，但仍有中性粒細胞減少（0.5~2×109/L）的患者，可以口服喹諾酮直至ANC完全恢復第26頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五粒缺發熱患者需解決的問題如何識別高危患者？首次評估應做哪些檢查？如何選擇經驗性抗菌治療？何時以及如何更換抗生素？抗菌治療的療程？粒缺不伴發熱者是否需要預防性抗菌治療？抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類其他問題第27頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五粒缺不伴發熱患者預防性抗細菌治療對于預期中性粒細胞減少<7天的低危患者，不推薦預防性抗菌用藥推薦對ANC≤0.1x109/L且預計粒缺持續時間>7天的高風險患者，給予預防性抗細菌治療藥物：氟喹諾酮（環丙沙星，左氧氟沙星)不推薦氟喹諾酮與抗G+菌藥物聯合預防給藥療程：從粒缺開始至ANC>0.5x109/L第28頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五粒缺發熱患者需解決的問題如何識別高危患者？首次評估應做哪些檢查？如何選擇經驗性抗菌治療？何時以及如何更換抗生素？抗菌治療的療程？粒缺不伴發熱者是否需要預防性抗菌治療？抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類其他問題第29頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五粒缺發熱的抗真菌治療預防性(prophylactic)抗真菌治療：對于某些粒缺發熱者，一開始就給予抗真菌治療。經驗性(empirical)抗真菌治療：對于廣譜抗菌治療4-7天后仍有發熱且預計粒缺持續>7天的高危者，立即給予抗真菌治療。先發性(preemptive)抗真菌治療：對于上述高危者，進行真菌感染評估（臨床、血清學G試驗Gm試驗、影像學），對于有真菌感染證據者再給予抗真菌治療。第30頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五粒缺發熱的抗真菌治療經驗性治療先發性治療可以早期開始干預廣譜抗菌治療4-7天后持續發熱與IFI相關(回顧性數據)以血清標志物、影像學作為依據更窄譜、更有針對性減少不必要的抗真菌藥物使用僅以“發熱”作為依據治療缺乏病原針對性大多數患者可能接受了不必要的抗真菌治療花費和毒性大現有的真菌血清標志物敏感性和特異性有限何時開始治療沒有統一標準等待檢查結果（影像學）可能延誤治療Stillondebate!第31頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五預防性抗真菌治療預計粒減持續時間<7天的低風險患者患者不推薦抗真菌藥物預防給藥以下高風險患者推薦抗真菌藥物預防給藥危險因素預防性抗真菌治療異體HSCT急性白血病誘導化療者預防性給予抗念珠菌藥物

(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、米卡芬凈等)HSCT者有下列因素：侵襲性曲霉菌感染史預計粒缺>2周HSCT前有較長時間中性粒細胞減少者預防性給予抗霉菌藥物年齡≥13歲行AML/MDS化療者預防性給予抗侵襲性曲霉菌藥物(泊沙康唑)第32頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五常用抗真菌藥物第33頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五案例M/53,診斷為DLBCL，R-CHOP一程化療8天后出現發熱，Tmax39℃，有畏寒無寒戰。無咳嗽、腹痛腹瀉等其他不適主訴。查體：生命體征平穩，口腔黏膜未見異常，雙肺聽診(-)CBC：WBC0.8×10^9/L,NEUT0.3×10^9/L,HGB78g/L,PLT42×10^9/L。CXR、尿常規、便常規：均未見明顯異常。PCT0.18ng/ml↑(0~0.05)，G試驗未見異常是否使用抗生素？用什么抗生素？單藥or聯合？第34頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五案例入院后予以特治星抗感染、升白、IVIG等治療治療2天后仍有發熱，Tmax38.8~39.0℃生命體征穩定，無咳嗽、腹瀉等其他不適主訴。復查胸部CT、尿常規、便常規均未見明顯異常。CBC：WBC0.8×10^9/L,NEUT0.4×10^9/L,HGB85g/L,PLT33×10^9/L。PCT0.15ng/ml↑(0~0.05)，G試驗>1000pg/ml是否需要調整抗生素？是否加用抗真菌治療？第35頁，共40頁，2022年，5月20日，15點32分，星期五粒缺發熱患者需解決的問題如何識別高危患者？首次評估應做哪些檢查？如何選擇經驗性抗菌治療？何時以及如何更換抗生素？抗菌治療的療程？粒缺不伴發熱者是否需要預防性抗菌治療？抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類其他問題第36頁，共40頁，2022年，5月20日，1