關于病理生理學阿茲海默癥第1頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五

是一大腦和脊髓的細胞神經元喪失的疾病狀態。大腦和脊髓由神經元組成，神經元有不同的功能，如控制運動，處理感覺信息，并作出決策。

大腦和脊髓的細胞一般是不會再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉的。神經退行性疾病是由神經元或其髓鞘的喪失所致,隨著時間的推移而惡化，以導致功能障礙。

神經退行性疾病(Neurodegenerativedisease)第2頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五神經退行性疾病

(Neurodegenerativedisease)分類:阿茲海默病(Alzheimer'sdisease，AD)

肌萎縮性側索硬化癥(Amyotrophiclateralsclerosis)共濟失調毛細血管擴張癥牛海綿狀腦病克雅氏病亨廷頓氏病小腦萎縮癥多發性硬化癥帕金森氏病脊髓性肌萎縮癥第3頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五肌肉萎縮性側面硬化病

(Amyotrophiclateralsclerosis)俗稱為漸凍人癥，是一個漸進和致命的神經退行性疾病。起因是中樞神經系統內控制隨意肌的運動神經元（motorneuron）退化所致。ALS病人由於上、下運動神經元（upper/lowermotorneurons）都退化和死亡並停止傳送訊息到肌肉，在不能運作的情況下，肌肉逐漸衰弱、萎縮。最後，大腦完全喪失控制隨意運動的能力。這種疾病並不一定會如老人癡呆癥般影響病人的心理運作。相反，那些患有晚期疾病的病人仍可保留發病前的記憶，同樣的人格和智力。病理學:病毒感染學說中毒學說自身免疫學說關系興奮性氨基酸（EAA）學說遺傳學說史蒂芬·威廉·霍金，StephenWilliam

Hawking，第4頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五共濟失調毛細血管擴張癥

(AtaxiaTelangiectasia,AT)共濟失調毛細血管擴張Ⅰ型綜合征(ataxiatelangiectasiasyndrome)又稱共濟失調性毛細血管擴張癥、共濟失調毛細血管擴張免疫缺陷癥(immunodeficiencywithataxiatelangiectasia)、Louis-Bar綜合征Boder-Sedgwick綜合征等。皮膚、眼神經系統癥狀和抗體免疫功能的先天性缺陷是本病征的特點。該病是一種以進行性小腦共濟失調、眼與面部毛細血管擴張及反復發生呼吸道感染為特點的慢性疾病系常染色體隱性遺傳女性多于男性。第5頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五克雅氏病

（Creutzfeldt-Jakobdisease，CJD）又稱為皮質紋狀體脊髓變性病或亞急性海綿狀腦病（subacutespongiformvirusencephalopathy）或傳染性病毒癡呆病（transmissibledementia）或早老性癡呆病（preseniledementia），此病是人類最常見的海綿狀腦病，屬于致死性的神經退行性疾病,是一種罕見的主要發生在50-70歲之間的可傳播的腦病。受感染的人可以有睡眠紊亂，個性改變，共濟失調，失語癥，視覺喪失，物理，肌肉萎縮，肌陣攣，進行性癡呆等癥狀，并且會在發病的一年內死亡。該病常有染色體家族遺傳傾向，并且有一個新的克雅氏病的報道(該病與牛海綿狀腦病有潛在的聯系)。此病的病理學特征包括以小腦和大腦皮層為主的海綿樣變性和朊病毒的出現。第6頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五亨廷頓氏病(Huntington'sdisease，HD)又稱為亨廷頓氏舞蹈癥，是一種漸進的退化性疾病，是腦細胞的神經原持續退化萎縮或廢棄，這種退化會造成不能控制的運動，失去智能，及情緒上的困擾，特別是影響到控制協調動作神經節時。在神經節內，亨丁頓舞蹈癥會針對腦皮層神經原，特別是尾狀核特定攻擊。也會影響到控制思想，領悟力及記憶的腦部外層表面。是一種遺傳性神經退行性疾病，病發時會無法控制四肢，就像手舞足蹈一樣。亨廷頓氏病是一種遺傳性疾病，癥狀通常在中年期發作。如果在不到中年就出現癥狀，則病情往往更加嚴重，惡化的速度通常也更快。在非常罕見的情況下，癥狀也可能在孩童時期就發作。第7頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五小腦萎縮癥（SpinocerebellarAtrophy）是一種家族顯性遺傳神經系統疾病，只要親代其中一人為此疾病患者，其子女將有50%的機率遺傳此癥并發病。這類患者發病后，行走的動作搖搖晃晃，有如企鵝，因此被稱為企鵝家族。小腦萎縮是一種以損害脊髓及小腦為主、慢性、進行性腦部疾病，多為家族遺傳。由于病灶范圍和發展過程不盡相同，小腦萎縮的臨床征群亦有多種類型，其主要癥狀為走路不穩、動作不靈、握物無力、言語不清，有的患者頭暈、頭重、頭脹、頭痛，伴有復視或視物模糊，吞咽發嗆，書寫顫抖，大小便障礙等。第8頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五多發性硬化癥

(MultipleSclerosis）是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經系統疾病。可引起各種癥狀，包括感覺改變、視覺障礙、肌肉無力、憂郁、協調與講話困難、嚴重的疲勞、認知障礙、平衡障礙、體熱和疼痛等，嚴重的可以導致活動性障礙和殘疾。多發性硬化癥影響腦和脊髓的神經細胞──神經元。癥狀:體感覺（觸覺）發生問題象是手腳麻木或是感到刺痛失去肌肉的強度或是靈敏度走路，平衡，或協調出現問題因為是神經發炎所引起的視覺問題第9頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五帕金森氏癥

(Parkinson'sDisease)是一種慢性的中樞神經系統退化性失調，它會損害患者的動作技能、語言能力以及其他功能。它的病因目前仍不明，推測和大腦底部基底核(basalganglia)以及黑質(substantialnigra)腦細胞快速退化，無法制造足夠的神經引導物質多巴胺(Dopamine)和膽堿作用增強有關。腦內需要多巴胺來指揮肌肉的活動；缺乏足夠的多巴胺就產生各種活動障礙。第10頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五帕金森氏癥

(Parkinson'sDisease)癥狀靜止時顫抖(restingtremor):單邊或雙邊的手臂會不由自主地抖動。雙腿、雙腳或下巴也會有抖動的現象。僵直(rigidity):中樞性的持續性肌肉緊張，導致肌肉疼痛或是身體無法伸直。運動不能（akinesia）和運動遲緩(bradykinesias):呈現面部表情獃滯，足部蜷縮等癥狀姿勢保持反射障礙(posturalinstability):呈現前傾姿勢、細碎步行、加速步行等狀態第11頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五阿茲海默病

(Alzheimer'sdisease，AD)

一?基本概念二?病理改變三?臨床表現

四?病理生理機制五?實驗設計第12頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五一、概念是一種原因不明、表現為智力與認知功能減退和行為及人格改變的進行性退行性神經系統疾病,是老年癡呆的一種最常見的形式AugusteD,thepatientdescribedinthe1906casestudybyDrAloisAlzheimerandthefirstpersonwithclinicopathologicaldiagnosisofwhatsubsequentlybecameknownasAlzheimerdisease.第13頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五阿茲海默病(Alzheimer'sdisease，AD)

發病機制1.β淀粉樣蛋白學說2.tau蛋白學說3.阿茲海默病的分子遺傳學第14頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五第15頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五β淀粉樣蛋白學說Hardy和Higgins提出的淀粉樣瀑布假說為大多數學者所認可,該假說認為Aβ的過量產生是AD病理的重要誘發因素之一。該蛋白前體(amyloidprecursorprotein,APP)異常降解為對神經元有毒性作用的不溶解性Aβ。Aβ是構成老年斑的核心成分，也被認為是多種因素導致AD的共同途徑。

第16頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五第17頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五第18頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五

2.tau蛋白學說Tau蛋白過度磷酸化通常在人體內Tau蛋白磷酸化/去磷酸化維持平衡，而Aβ能誘導Tau蛋白過度磷酸化，使Tau蛋白磷酸化/去磷酸化失去平衡，過磷酸化的Tau蛋白形成雙螺旋絲及神經纖維纏結而沉積于腦中導致神經元變性。異常磷酸化tau蛋白與正常tau蛋白競爭結合管蛋白，抑制微管聚集，導致正常情況下它具有的穩定微管和促進管蛋白聚合成微管的作用喪失，從而導致微管的解體及細胞骨架的破壞；而微管網絡的瓦解使正常的軸突轉運系統受損，導致突觸丟失及逆行性退行性改變第19頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五3.阿茲海默病的分子遺傳學

早發家族性1q31-32,PS2基因，12個外顯子，448個氨基酸14q24.2-24.3,PS1基因10個外顯子

4467個氨基酸與APP加工轉運有關21q21.1-21.3,APP基因19個外顯子晚發家族性、散發性19q13.2,ApoE基因（有2、3、4三個等位基因）第20頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五三、病理改變腦內特定部位額葉frontallobe及顳葉temporallobes（大腦皮層，大腦基底部的梅那特核團，海馬hippocampus，杏仁核amygdala）神經元損傷而致的漸進性死亡。這些特定部位既參與學習、記憶的形成和邏輯思維的建立，又參與情緒、行為的調控。

1.老年斑塊（Senileplaque，Neuriticplaques

2.神經細胞間的神經炎性斑塊

(neuriticplaques,NP)3.神經微纖維結（Neurofibrillarytangles)第21頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五1.老年斑塊（Senileplaque，Neuriticplaques糾結的神經系細胞周圍推積一些細胞殘骸,即是老年斑塊,有些是良性,有些則具有神經毒性,尤其是含BuChE之的斑塊,其核心有龐大蛋白分子片段(β-AmyloidProtein,β-AP)不正常堆積第22頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五2.神經細胞間的神經炎性斑塊

(neuriticplaques,NP)

這種斑塊是細胞外的結構，在AD病人的腦中常見，特別是在海馬和新皮質中主要是由β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積所致,是一種致密的、不溶性的結構Aβ來自淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)經α、β、γ-分泌酶水解而來APP分子結構模式圖APP分子的剪切

神經炎性斑塊的形成過程發病機制之一第23頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五2.神經炎性斑塊的分布區域第24頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五2.神經細胞間的神經炎性斑塊

(neuriticplaques,NP)

第25頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五3.神經微纖維結（Neurofibrillarytangles)細胞學層面可發現細胞怪異.雜亂的糾結在一起,表示鄰近細胞骨架發生病變?NFTs中包含了成對的螺旋絲狀體(PairedHelicalFilaments,PHFs)不正常的推積,由phosphorylatedtubuleassociated(tau-?)protein磷氧化小管相關的tau-?蛋白質所組成,與維持細胞的形狀和結構有關第26頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五3.神經原纖維纏結的分布區域第27頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五四.病理生理機制淀粉樣蛋白斑塊假說神經纖維纏結假說炎性機制神經細胞鈣穩態失調和自由基代謝異常膽堿能機制目前藥物治療的基礎第28頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五3.炎癥反應

AD患者有一個緩慢的炎癥病理改變過程。Aβ可激活膠質細胞引發炎癥反應，激活的膠質細胞可使炎癥介質生成增加，慢性炎癥產物分別在AD病理損傷的不同階段起作用，并貫穿其病理發展的全過程，最后造成信號轉導通路發生紊亂，最終使神經細胞死亡。

第29頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五4.神經細胞鈣穩態失調和

自由基代謝異常神經細胞的死亡有兩種形式即細胞凋亡和細胞壞死，細胞凋亡由“死亡基因”表達增加所致細胞壞死來自不可控制的大量離子內流和細胞溶解。兩者都與鈣穩態失調和自由基的形成過多相關。Aβ作用于神經元膜表面的受體可引起Ca2+內流，造成細胞內Ca2+增加。當細胞內Ca2+持續升高并同時存在自由基時，最后會導致神經元環路失衡，腦的整合功能障礙。

第30頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五5.膽堿能機制膽堿能假說是AD發病機制中最重要的假說之一。AD患者的癡呆程度與皮質和海馬中乙酰膽堿（acetylcholine,Ach）的缺失相關。在AD患者腦內，可發現膽堿能神經元喪失，膽堿能神經纖維退行性變。第31頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五臨床病例性別：女年齡：65歲癥狀：記憶力減退(短期記憶明顯受損)情感簡單冷漠、躁狂、生活不能自理、病情進行性加重病理：雙側大腦皮層萎縮、腦溝增寬病程：3年第32頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五病例分析診斷:阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)診斷依據:1.癥狀：記憶力減退(短期記憶明顯受損)情感簡單冷漠、躁狂、生活不能自理、病情進行性加重2.病理：雙側大腦皮層萎縮、腦溝增寬檢查及測試:腦電圖.CT.磁共振成像單光子發射斷層掃描正電子發射斷層掃描基因檢測：APP、PS-1或PS-2，ApoE4ELISA：檢測腦脊液tau蛋白和β-AP第33頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五第34頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五日常生活能力量表

(ActivityofDailyLivingScale，ADL)

1自己可以做2有些困難3需要幫助4根本無法做1.自己搭公共車輛2.到家附近的地方去3.自己做飯（包括生火）4.做家務5.吃藥6.吃飯7.穿衣服、脫衣服8.梳頭、刷牙等9.洗自己的衣服10.在平坦的室內行走

11.上下樓梯

12.上下床，坐下或站起

13.提水煮飯、洗澡

14.洗澡（水已放好）

15.剪腳趾甲

16.逛街、購物

17.定時去廁所

18.打電話

19.處理自己錢財

20.獨自在家第35頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五實驗設計:C-tau、ADP-tau和PHF-tau在血漿、腦脊液早期敏感度分析研究背景:目前還沒有特異的AD治療方法，故爭取早期診斷進行防治非常重要。由于tau蛋白的病理變化出現在AD的早期，在AD腦組織中的tau蛋白水平明顯增高，因此關于tau蛋白在AD早期診斷中的作用研究倍受關注。因為tau蛋白是一種細胞內成分，在細胞外液中的濃度極低，故在血液或血清中找不到tau蛋白，近年來應用一種非常敏感的夾層ELISA技術研究發現，在AD早期，大多數病人腦脊液中的tau蛋白升高，因此量化測定腦脊液中的tau蛋白可能成為AD早期診斷的一項有用指標。由于各個研究的樣本量相對小，各個實驗室采用的tau樣品和ELISA技術方面的不同，已報道的腦脊液tau蛋白水平差別大，臨界值范圍從1pg/mL到600pg/mL，因此，必須進一步研究以確定其在AD早期診斷中的作用以及AD腦脊液tau蛋白升高的特異性和敏感性，追蹤研究以確定AD腦脊液tau蛋白水平是否與認知功能減退的速度以及神經元變性有關。

第36頁，共40頁，2022年，5月20日，12點45分，星期五研究內容:

研究tau的三種蛋白,在血漿、腦脊液早期敏感度分析,是否便于診斷早期阿爾茨海默病。實驗設計:選