第二十一章

抗慢性充血性心力衰竭藥

(drugsusedinchronic

congestiveheartfailure;P227-240)

第一節概述一、概念

慢性充血性心力衰竭(chroniccongestiveheart

failure,CHF),又稱慢性心功能不全(chroniccardiacinsufficiency),是指在適度的靜脈回心血量下，心排出量的絕對或相對減少，不能滿足機體組織需要的一種病理生理狀態。

在臨床上，CHF以組織血液灌流不足及體循環和/或肺循環淤血為主要特征。目前，CHF以藥物治療為主要治療手段。治療的目的在于緩解癥狀，提高心輸出量(cardiacoutput,CO)與心臟指數，降低心臟前后負荷，同時防止并逆轉心室肥厚，降低CHF的致殘率和病死率，改善預后。

心功能障礙輸出量↓神經激素↑水鈉潴留血容量↑靜脈淤血心肌β1-R↓心肌收縮力↓心肌肥大、重構、順應性↓前負荷↑血管收縮阻抗↑后負荷↑血管重構、肥厚、順應性↓..三、治療CHF

藥物的發展1920年

治療CHF1950~1980年

糾正血液動力學異常1785年首次應用強心苷治療水腫1990~2000年

修復衰竭心肌的生物學性質2001年逆轉心肌異常四、治療CHF

的藥物分類ACEIAT1RB利尿藥β-RB強心苷卡托普利依那普利氯沙坦氫氯噻嗪呋噻米螺內酯卡維地洛美托洛爾地高辛洋地黃毒苷【ACEI

抗CHF作用機制】1.

抑制ACE活性

(1)

ACEI→抑制體循環和局部組織

AngⅠ向AngⅡ

轉化→血液及組織中

AngⅡ生成↓→↓AngⅡ的收縮血管作用；

(2)

ACEI→減少緩激肽降解→血中緩激肽含量↑→促進NO

和PGI2生成→擴張血管、降低心臟后負荷。【ACEI作用特點】1.緩解或消除癥狀，提高患者生活質量；

2.改善血流動力學，改善左心室功能；

3.

逆轉左心室肥厚，降低CHF的致殘率和病死率，改善預后。

【臨床應用】

適用于血漿腎素活性提高、AngⅡ增多所致血管壁和心肌肥厚及纖維化CHF.

常與利尿藥、強心苷合用，作為治療

CHF

的一線藥物。

ACEI是高血壓并發CHF的首選藥。

二、血管緊張素Ⅱ-R

拮抗藥

(angiotensinⅡreceptor,AT1-R)

【藥理作用特點】

直接阻斷AngⅡ與其R結合，發揮拮抗作用；對ACE及非

ACE途徑產生的AngⅡ均有拮抗作用。拮抗AngⅡ的促進心肌細胞增生作用→

預防及逆轉心血管重構。與ACEI合用，可增強療效。

常用氯沙坦；其他還有→纈沙坦、厄貝沙坦(依貝沙坦)

等。

三、抗醛固酮藥螺內酯

(spironolactone)

CHF時，血中醛固酮濃度↑約

20

倍，大量醛固酮在體內產生的效應為

①保Na+

排K+;

②促生長，特別是促進成纖維細胞增殖；

③刺激蛋白質與膠原蛋白的合成→心房、心室、大血管重構→心衰惡化。

④

阻止心肌攝取NA→NA游離濃度↑→誘發冠狀A痙攣和心律失常→↑CHF時室性心律失常和猝死。

【藥理作用特點】

治療CHF

時，單用作用較弱，常與ACEI

合用，可增強療效；同時降低室性心律失常的發生率；也可與強心苷聯合應用治療CHF.1促進鈉、水排泄，降低心臟前負荷2降低心臟后負荷3防止心肌重構第三節利尿藥

【臨床應用】

輕度CHF→可單用噻嗪類；中度CHF→可口服高效利尿藥或與噻嗪類和保K+利尿藥合用；嚴重CHF、慢性CHF

急性發作、急性肺水腫或全身浮腫者，噻嗪類常無效，宜iv呋塞米。【注意事項】

1.

大劑量利尿藥→↓有效循環血量→↓CO→加重心衰。

2.

有效循環血量↓→反射性交感神經↑→↓腎血流量→組織器官灌流不足加重→肝、腎功能障礙↑→心衰惡化。第四節β-R

阻斷藥

卡維地洛

(carvedilol)

最先被

FDA

批準用于治療CHF.

其他可用于治療CHF的β-R

阻斷藥

美托洛爾(metoprolol)

比索洛爾(bisoprolol)

布新洛爾(bucindolol)

奈必洛爾(nebivolol)

【治療CHF

的作用機制】

1.

對心功能與血流動力學的直接效應

短期效應:BP↓、HR↓、充盈壓↑、CO↓→

心功能惡化；

長期用藥:HR↓→

延長左室充盈時間→增加心肌血流灌注→心肌耗氧量↓→明顯改善心功能與血流動力學變化→對抗CHF進一步惡化。【臨床應用】

應用于心功能較穩定的Ⅱ～Ⅲ級

CHF患者；基礎病為擴張型心肌病者尤為適宜；某些常規治療CHF方法無效時也可試用。小劑量開始，宜與利尿藥、ACEI

及強心苷合用。

【注意事項】

1.

觀察時間:長；奏效→3M，心功能改善與時間呈正相關。

2.

劑量:從小劑量開始。

3.

合用其他抗CHF藥。

禁忌：嚴重心動過緩、嚴重左心室功能減退、明顯房室傳導阻滯、低血壓及支氣管哮喘。第五節強心苷類(cardiacglycosides)

是一類選擇性增強心肌收縮力和影響心肌電生理特性的苷類化合物。

強心苷

=糖+苷元(配基)=糖+甾核+不飽和內酯環

苷元

→是產生正性肌力作用的基本結構；

糖

→增強苷元的水溶性，延長其作用時間。

另外，糖的數目和種類也影響苷元的作用，以三糖作用最強。

最常用強心苷:地高辛(digoxin;

狄戈辛；異羥基洋地黃毒苷；毛地黃葉毒苷)

其他強心苷類藥物

洋地黃毒苷(digitoxin;狄吉妥辛；地吉妥辛；地黃毒；洋地黃毒素)

毛花苷

C

(cedilanid;西地蘭；去乙酰毛花苷丙；毛花強心苷丙)

毒毛花苷K(strophanthinK;

毒K;

毒毛旋花子苷K;毒毛苷)【體內特點】

其甾核上的羥基數目與藥物的脂溶性成負相關。洋地黃毒苷一個羥基，脂溶性高；毒K

三個羥基，脂溶性低；digoxin兩個羥基。其脂溶性與體內過程的關系

①脂溶性洋地黃毒苷＞地高辛＞毒K;

②

給藥方法:po→po、iv→iv;

③

吸收率:從大到小

(無)；

④蛋白結合率:從大到小；

地高辛(digoxin)⑤

肝代謝:從大到小

(無)；

⑥肝腸循環:從大到小；

⑦腎排泄:從小到大；

⑧

t1/2:從長到短。

此類藥物起效快慢主要取決于血漿

蛋白結合率大小；作用持續時間主要取決于含羥基數目多少。在本類藥中，洋地黃毒苷極性最低，

po吸收率最高，腎排泄最低，t1/2

最長。強心苷體內過程比較藥物吸收率%蛋白結合率%肝腸循環%原形腎排出%t1/2

洋地黃毒苷90~1009727105~7d

地高辛60~85<306.860~9033~36h

毛花苷丙20~405

少90~10033h

毒毛花苷K2~55

少90~10012~19h【分類】

1.

長效:洋地黃毒苷；

其作用持久(長效)的原因是含羥基數目少，肝腸循環量大，原形被腎小管重吸收多。

2.

中效:地高辛；奎尼丁通過置換組織中的地高辛，使地高辛血藥濃度↑.

3.

短效:毛花苷丙和毒

K.【藥理作用】對心臟的選擇作用一

利尿作用三對神經系統的作用二正性肌力作用負性頻率作用負性傳導作用

對血管的作用四

1.

正性肌力作用(positiveinotropicaction)

左室內壓最大上升速度

dp/dtmax

增大；心肌最大縮短速度Vmax加快。正性肌力作用的特點①心肌收縮敏捷，舒張期相對延長②加強心肌收縮力的同時，耗氧量并不增加③增加心排出量

對心臟的作用(一)

Na+-K+-ATP

酶結構模式圖α與β亞單位

注：1-8：H1-H8螺旋段；Oua：哇巴因結合位；ATP：ATP結合位；P磷酸化位；Na+：

胞內Na+結合位；K+：胞外K+結合位。Voltage-sensitiveslowCa2+channelNa+/K+ATPaseNa+/Ca2+ExchangefreeCa2+Ca2+K+Na+Na+Ca2+ATPCa2+K+Na+Na+Ca2+Ca2+stores(sarcoplasmicreticulum)myofibrilsATPCa2+K+Na+Na+Ca2+Ca2+K+Na+Na+Ca2+Ca2+stores(sarcoplasmicreticulum)freeCa2+myofibrilsCardiacglycosides【正性肌力作用機制】

地高辛Na+-K+·ATP酶（－）[Na+]i↑Na+/Ca2+[Ca2+]i↑強心苷作用機制示意圖

2.

減慢心率作用

(負性頻率作用)

(negativechronotropicaction)

(1)

繼發于正性肌力作用；

(2)增加心肌對迷走神經的敏感性。

強心苷過量所引起的心動過緩、

傳導阻滯可用阿托品對抗。

3.對傳導組織的影響減慢傳導。

(1)

繼發于正性肌力作用；

(2)興奮迷走神經而減慢房室結

Ca2+

內流；

(3)大劑量減慢房室和浦氏纖維傳導速度。

4.

心電圖表現

P-R

間期延長；

Q-T間期縮短；

P-P

間期延長；

T

波低平或倒置，S-T

段呈魚鉤狀。電生理特性竇房結心

房房室結浦肯耶纖維

自律性↓

↑

傳導性

↓

ERP

↓

↓強心苷對心肌的電生理作用

(二)對神經和內分泌系統的影響

治療量時可產生下列效應

①抑制交感神經活性正性肌力作用所繼發；

②增強迷走神經張力；

③↓腎素和NA分泌；

④↑心鈉素和內皮松弛因子的分泌。

中毒劑量時可產生的主要效應惡心、嘔吐，↑興奮交感

N中樞，交感

N沖動釋放，引起快速型心律失常。

(三)利尿作用強心苷→正性肌力作用→心排出量增多→間接利尿作用；

抑制腎小管細胞Na+-K+·ATP

酶→產生直接利尿作用。

(四)

對血管的作用

能直接收縮血管平滑肌，使外周阻力↑.

【臨床應用】

主要用于

CHF

和房顫、房撲。

1.治療CHF

是治療CHF的重要藥物。凡有收縮功能障礙者，都是強心苷的適應癥。對伴有心房纖顫或HR↑的CHF

療效最佳；對先心、風心

(嚴重二尖瓣狹窄除外)、冠心和高心療效較好。

對縮窄性心包炎、嚴重二尖瓣狹窄，療效很差，甚至無效。

2.

治療某些心律失常

①心房纖顫地高辛抑制房室傳導，是降低房顫性心室頻率過快的首選藥物。

②

心房撲動其沖動較強而快，更易于傳入心室，引起心室率更快而難于控制。強心苷使撲動變為顫動。

③陣發性室上性心動過速

【不良反應及防治】

強心苷

TI值低，其治療量已達中毒量的60%

左右；不同個體的

F值及對其敏感性差異大，故易發生不同程度的毒性反應。

促進強心苷中毒的因素：低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺血缺氧、酸堿平衡失調、發熱、心肌病理損害、腎功能不全、高齡、合并用藥等。

1.

心臟毒性反應

是最嚴重、最危險的不良反應，約有半數的病例發生各種類型心律失常。①

快速型心律失常強心苷中毒最常見、最早見的是室性早搏(約30%);也可發生二聯律、三聯律及心動過速，甚至發生室顫。

機制:高度抑制Na+-K+·ATP酶活性；也與強心苷引起的滯后除極有關。

處理措施

KCl是治療強心苷中毒所致的快速型心律失常的有效藥物。

K+能與強心苷競爭心肌細胞膜上的

Na+-K+-ATP

酶→↓強心苷與酶結合→減輕或阻止毒性的發生和發展。

補K+不能過量，以防止高血鉀的發生；對伴發傳導阻滯的強心苷中毒不能補充鉀鹽，否則可致心臟停搏。

對心律失常嚴重者應使用苯妥英鈉。

強心苷中毒所致的室性心動過速和心室纖顫可用利多卡因治療。

危及生命的致死性中毒，應用地高辛抗體Fab片段；該抗體與強心苷有強大親和力，可使強心苷從Na+-K+·ATP

酶的結合中心解離出來，效果迅速可靠。

②房室傳導阻滯強心苷過量→重度抑制Na+-K+·ATP

酶活性(活性↓60%～80%)→細胞內Na+、

Ca2+↑↑,K+↓↓.

Ca2+↑↑→

Ca2+超負荷→誘發強心苷中毒。

K+↓↓→

最大舒張電位或靜息膜電位上移→

0相除極速率↓

→傳導阻滯。

③

竇性心動過緩抑制竇房結→↓其自律性→竇性心動過緩；有時可使HR降至

60次/分以下。這是停用強心苷的指征之一。

對強心苷中毒引起的心動過緩和房室傳導阻滯等緩慢型心律失常，不宜補K+,可用M-R

阻斷劑阿托品治療.

2.胃腸反應

是最常見的早期中毒癥狀。如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。

3.CNS反應一般CNS

癥狀；還可出現黃視、綠視癥及視物模糊等視覺障礙。視覺異常

(障礙)通常是其中毒的先兆，應作為停藥的指征。

強心苷中毒停藥指征的先兆癥狀

竇性心動過緩、房室傳導阻滯、視覺障礙、室性早搏及二聯律、三聯律。

【藥物相互作用】1.

奎尼丁、普羅帕酮、胺碘酮、Ca2+

通道阻滯藥等抗心律失常藥物能提高地高辛的血藥濃度；

2.苯妥英鈉能增加地高辛的清除而降低其血藥濃度；3.擬AD藥可提高心肌自律性，使心肌對強心苷的敏感性↑→導致強心苷中毒；

4.排鉀利尿藥可致低血鉀，加重強心苷中毒。

因此，強心苷治療CHF時，最好與螺內酯聯合應用。

【禁忌癥】

室性心律失常、Ⅱ度以上房室傳導阻滯禁用強心苷。

【給藥方法】

1.全效量后再用維持量是強心苷經典的給藥方法，即先在短期內給予能充分發揮最大療效的劑量，即全效量，后改維持量。

2.

每日維持量療法

CHF病情輕緩者，采用小劑量維持療法，即逐日給予恒量(0.125～0.25mg)

地高辛，經5個t1/2

可達穩態血藥濃度，充分發揮療效，↓↓中毒發生率。

3.

病情危重者多采用強心苷+強效利尿藥+ACEI,

能迅速緩解病情。或用地高辛1mg于五

分鐘內緩慢靜脈注入，亦能控制病情。

急性左心衰竭時可選用毒毛旋花子苷Ｋ、西地蘭、呋塞米、甘露醇、嗎啡、氨茶堿。注意:伴低血壓休克的急性左心衰患者禁用氨茶堿。第六節其他抗CHF

藥一、擴血管藥

機制

①舒張容量血管；

②

舒張阻力血管。

(一)舒張容量血管藥

(靜脈)

硝酸酯類→用于肺靜脈淤血癥狀明顯的患者，減輕淤血與呼吸困難。(二)舒張阻力血管藥

①Ca2+通道阻滯藥:氨氯地平；

②直接舒張

SA

藥:如肼屈嗪；

③

ACEI

(三)均衡舒張血管藥包括硝普鈉、哌唑嗪等，對SV、

SA均擴張；

用于

CO

低、有肺靜脈高壓、肺淤血患者。

Vasodilators

Thevasodilators,suchashydralazine,

and1receptorantagonists,areeffectiveintreatmentofacuteheartfailure,becausetheyprovideareductioninpre-loadand/orafter-loadoftheheart.WhethertheyhavebenefittoCHFhasbeenelucidated.常用于CHF的擴血管藥

藥物作用部位與機制降低前負荷降低后負荷

硝酸酯類主要舒張V

++++

肼屈嗪舒張小A

0

+++

硝普鈉舒張A、V

++++++

哌唑嗪舒張A、V

++++

二、非苷類正性肌力藥(positiveinotropicderugsofnon-glycosides)

可增加CHF

病死率，不作常規用藥。

(一)兒茶酚胺類

1.藥物

扎莫特羅(xamoterol)

多巴胺

(dopamine)

多巴酚丁胺(dobutamine)

異波帕明

(ibopamine).

2.

特點

本類藥物通過激動β-R,

增強心肌收縮力，但由于在CHF

的病理過程中，交感神經長期處于激活狀態，因而不作常規用藥。

1-adrenoceptoragonists-dobutamine

Dobutamineproducesanincreaseincardiacoutputtogetherwithadecreaseinventricularfillingpressure.Butitmayincreaseheartrateandmyocardialoxygenconsumption.Ingeneral,itisreservedformanagementofacuteheartfailure,orrefractoryheartfailuretootheroralagents.(二)磷酸二酯