上海新生源醫藥集團有限公司-丁虹化藥1類WVBLI復方粉針劑治療耐藥細菌感染疾病上海新生源醫藥集團有限公司-丁虹化藥1類WVBLI復方粉針劑項目背景——“即將到來的危機:耐藥菌，無藥可治”有機體感染抗性病人醫院耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSA菌血癥，肺炎，手術感染,心內膜炎β-內酰胺，喹諾酮類藥物,利福平,四環素,惡唑烷酮人口老齡化，免疫力低下腸球菌ENTEROCOCCI假單孢菌屬菌血癥,尿路感染,手術傷口感染β-內酰胺，萬古霉素,喹諾酮類藥物，氨基糖苷類Pseudomonasspp革蘭氏陰性Gram-菌血癥,肺炎,尿路感染,燒傷β-內酰胺，喹諾酮類藥物,.氨基糖苷類，四環素社區肺炎鏈球菌S.pneumoniae腦膜炎,肺炎,關節炎,菌血癥β-內酰胺，大環內酯類,喹諾酮類藥物新興病原體嗜麥芽菌Stenotrophomonasmalt.囊性纖維化,燒傷碳青霉烯類抗生素伯克霍爾德菌Burkholderiacepacia新的感染和重新出現的傳染病感染正在越來越多成為對現有抗菌藥物耐藥抗菌藥物管道正在枯竭美國傳染病協會（IDSA）要求政府采取行動激勵和簡化審批

目前的治療需求項目背景——“即將到來的危機:耐藥菌，無藥可治”有機體感項目背景市場大

中康CMH監測——2015年全身性抗細菌藥物——2119億元抗生素——1861億元第一代β-內酰胺酶抑制劑——40-60億元較低的投資風險

有可預測的臨床前模型更短的開發時間監管激勵措施可能

加快審批專利擴展補助資金e.g.重大新藥創制科技重大專項2017年度定向擇優課題——耐藥菌防治藥物品種及共性關鍵技術研發項目背景市場大中康CMH監WVBLI為一種具有自主知識產權的新型β-內酰胺酶抑制劑。目前市售的第一代β-內酰胺酶抑制劑主要有克拉維酸、舒巴坦、他挫巴坦，它們僅對部分A類β-內酰胺酶有抑制活性。阿維巴坦是2015年上市的新一代β-內酰胺酶抑制劑，對A類、C類β-內酰胺酶有抑制活性。實驗證明WVBLI能有效抑制A類、B類、C類β-內酰胺酶，具有抑酶譜更廣的優勢。預計WVBLI上市后，有重大的社會意義，也可產生可觀的經濟效益。項目簡介絲氨酸

酶bla金屬酶blaA類C類D類B類Pc-aseESBLKPCChromPlasmidOXAsVIMIMP克拉維酸舒巴坦他唑巴坦??XXX±XXAvibactam?????±XXWVBLI?????±?XWVBLI為一種具有自主知識產權的新型β-內酰胺酶抑制劑。目β-內酰胺“環”被Bla酶打開殺菌功能失活Bla酶失活β-內酰胺β-內酰胺抑制劑殺菌功能恢復細菌死亡+耐藥細菌細菌繼續生長β-內酰胺“環”被Bla酶打開殺菌功能失活Bla酶失活β-內作用機理酶攻擊β-內酰胺類抗生素（e.g.青霉素）

酰酶復合物β-內酰胺環打開（抗生素失活）H2O酶再生作用機理酶攻擊β-內酰胺類抗生素酰酶復合物β-內酰胺環打開H青霉素與酶(TEM-1)的特異氨基酸序列結合β-內酰胺酶抑制劑模仿(硼陷阱)高效結合WVBLI具有類似β-內酰胺抗生素的結構。通過競爭抑制WVBLI綁定到β-內酰胺酶分子上從而使抗生素免于被酶破壞β-內酰胺酶抑制劑模仿(硼陷阱)高效結合WVBLI具有類客戶研究背景項目持有人：伍世平博士華中科技大學生物醫學博士樂清維舜醫藥科技有限公司董事長曾任葛蘭素史克公司研發總監曾任諾華制藥公司高級研究員兼項目負責人武漢市黃鶴英才獲得者客戶研究背景項目持有人：伍世平博士專利情況國際專利PCT申請中201610243093.X實審中專利情況國際專利PCT申請中201610243093.X實研究成果藥學藥效學藥代動力學

安全性研究研究成果藥學藥效學藥代動力學安全性研究成藥性研究—藥學研究完成了WVBLI小試工藝研究，成功地合成了高純度目標產物，進行了核磁共振和質譜研究以及初步質量研究，結果顯示所得產物為目標產物，質量符合申報要求。研究類別結果穩定性在溫度25℃（3天）/50℃（1天）條件下，微生物試驗結果沒有發現明顯降解。溶解度＞20mg/mlinPBS（高于克拉維酸＞10mg/mlinPBS）WVBLI理化性質匯總表成藥性研究—藥學研究完成了WVBLI小試工藝研究，成功地合成

成藥性研究—藥效學

——體外藥效學數據研究類別結果單獨對細菌細胞的活性MIC＞100μg/ml，無活性。細菌活性協同性及CFUlog10的減少功效增加抗生素活性，MIC減少8倍以上。log10CFU明顯減少（＞1）抗各種中度和高度耐藥菌WVBLI效果與最新Avibactam相當，遠優于克拉維酸和他唑巴坦的活性：抑制耐頭孢他啶的各種腸桿菌96%-100%（克拉維酸13%-77%），銅綠假單孢菌69%（克拉維酸8%）；抑制81%-100%的各種耐哌拉西林菌株；抑制100%的各種耐美羅培南腸桿菌；對各種耐β-內酰胺抗生素的病原細菌的有效率達90%-100%。細菌β-內酰胺酶活性（IC50μM）WVBLI：0.003（A），0.152（B），0.01（C）、0.25（D）克拉維酸：0.035（A），＞100（B），＞3000（C）、＞100（D）人絲氨酸蛋白酶活性IC50＞100μM（胰蛋白酶，彈性蛋白酶和chymo胰蛋白酶）DrugMatrixScreen（100μM）120種受體和酶除β-內酰胺酶，沒有目標酶的抑制%＞50%；高選擇性（目標酶）和高特異性（無脫靶）

成藥性研究—藥效學研究類別結果單獨對細菌細胞的活性MIC＞

成藥性研究—藥效學

——體內藥效學數據研究類別結果小鼠敗血癥感染模型1在小鼠敗血癥模型中證明有效，體內研究100%存活。WVBLI與最新Avibactam相當，遠優于克拉維酸的對四種β-內酰胺酶的病原細菌的活性。測試藥物在感染1小時后（10-30XLD50）subcut給藥組合藥物按固定比例2:1（CAZ:BLI）給藥。ED50（mg/kg）為：單獨CAZ，145-318；CAZ+WVBLI，3.1-16.1；CAZ+AVB，3.5-8.8；CAZ+CLV，7.43-49.9。小鼠敗血癥感染模型2細菌以10-30倍LD50接種動物，試驗藥物在感染0.5小時和3小時后給藥，ED50（mg/kg）是以PIP為準，PIP：BLI固定劑量為8:1.共感染了3種菌株，1種對PIP敏感，2種耐PIP。ED50：單獨PIP，393-1303；PIP+WVBLI，11-3；PIP+TAZO，20-294；劑量范圍同為8:1的PIP：WVBLI不僅對PIP/TAZO敏感菌株有較好的療效，而且對PIP/TAZO耐藥菌株確認有顯著療效。中性粒細胞減少小鼠大腿感染模型頭孢他啶單獨和WVBLI抑制劑組合在體內的時間殺菌功能比較。三個劑量頭孢他啶（10,100和1000mg/kg）和單劑量的抑制劑（100mg/kg）進行了研究。所有藥物作為單劑量皮下施用于粒細胞減少大腿感染小鼠感染的耐藥菌是產超廣譜ESBL的大腸桿菌233和2150。治療在感染后2小時開始。結果：用藥治療2-8小時后，三個單獨劑量的CAZ對兩個耐藥菌沒有或僅有微弱的殺菌作用；而CAZ與BLI三個組合藥則對受感染的小鼠有顯著的保護作用，其殺菌作用依賴于藥物濃度和時間。用藥8小時后，平均每個大腿細菌數目減少了2-3個log10CFU。

成藥性研究—藥效學研究類別結果小鼠敗血癥感染模型1在小鼠敗成藥性研究—藥代動力學研究類別結果體外ADME，PK/PD蛋白/血清結合（大鼠、狗、猴和人血清）：低或不明顯；表觀代謝易感性（人肝S9和人體腸道微粒體）：低體外中空纖維PK/PD模擬PK特性：類似于（匹配）典型的β-內酰胺抗生素臨床前動物藥代動力學PK/PD小鼠、狗和猴中PK曲線特性：類似于典型的β-內酰胺抗生素；與TAZO相比有較低的清除率，故在較低劑量時存在療效；半衰期長的BLI，可與不同的抗生素搭配。成藥性研究—藥代動力學研究類別結果體外ADME，PK/PD蛋成藥性研究—安全性研究研究類別結果動物耐受性及毒性實驗CD-1雄性小鼠初步數據：NOAEL＞400mg/kg/d。人細胞生長毒性所有的BLIs的IC50＞66μg/ml（Hela、MRC5、3T3細胞），無毒性。藥理，細胞遺傳毒性（2AmesTests）標準測試WVBLI在所有的測試濃度下，未引起在TA98和TA100的鼠上海沙門氏菌菌株中的任何顯著誘變或細胞毒作用。成藥性研究—安全性研究研究類別結果動物耐受性及毒性實驗CD-預計申報時間2019.12我們的產品能與市面上絕大多數β-內酰胺類抗生素聯用，后期可以拓展不同聯用抗生素（如青霉素、哌拉西林等）或不同的適應癥（如尿路感染、肺炎等）后續計劃WVBLI藥學研究部分原料藥中試研究制劑中試研究藥理毒理藥效學研究藥代動力學研究安全性評價預計申報時間2019.12后續計劃WVBLI藥學研究部產品亮點深厚的研究基礎：藥效學：對于細菌的絲氨酸β-內酰胺酶活性的半數抑制濃度IC50小于10nM,

使伙伴抗生素對耐藥細菌的最小抑制濃度（MIC）減少8倍以上。藥代學：PK特征與典型的β-內酰胺相似。同類產品：美國TMC公司Vaborbactam在美國已經成功完成臨床III期試驗。值得肯定的研究價值：WVBLI是新一代BLI藥物，對當今世界上發現的絕大多數β-內酰胺酶（抑制A/B/C和部分D類bla）都具有顯著的抑制作用。其結