糖尿病與心血管危險〔〕:

摘要：近幾十年來，糖尿病已成為一種增長較為迅速的流行病。2型糖尿病加劇了心血管疾病事件的發生風險，最常見于心力衰竭和心臟功能障礙，這是糖尿病相關發病率和死亡率的主要原因【1】。糖尿病患者約60%的死亡歸因于心血管疾病，最常見于缺血性心臟病。英國前瞻性糖尿病研究〔UKPDS〕對4585名患者的研究說明，HbA1c的增加與心力衰竭發生率呈高度相關性【1】。在比擬心力衰竭患者時，糖尿病患者平比非糖尿病患者年輕5.5歲，且這種差異在年輕人群中更大【2】。2型糖尿病可導致患者的心臟構造和功能發生不良變化。長期暴露于高血糖和較高的胰島素抵抗是不良左心室重塑和亞臨床左心室功能障礙的危險因素。此外，最近的研究說明，2型糖尿病患者冠狀動脈血流儲藏受損與左室壓相關，提示2型糖尿病患者冠狀動脈疾病與舒張功能障礙之間可能存在聯絡【3】。也有結果顯示，急性心梗患者入院時HbA1c濃度與冠狀動脈狹窄數呈正相關。在此綜述中，我們將初步討論糖尿病合并心血管疾病及其發活力制，目的在于提早采取更為有效措施的治療策略預防其發生，力保糖尿病患者生命安康，同時也為臨床醫生的診治提供思路。

關鍵詞：2型糖尿病;胰島素抵抗;心血管危險

本文引用格式：馬文巖,張惠莉.糖尿病與心血管危險[J].世界最新醫學信息文摘,2022,19(76):79-80.

1淺談糖尿病心血管危險

1.1糖尿病冠脈病變

在2型糖尿病患者中，冠心病往往是一種更為復雜的疾病，其特征是彌漫性的、鈣化的、累及多支血管的。在冠心病的發病機制中，有許多因素是互相穿插的，其中許多因素被糖尿病所增強，如氧化應激、糖氧化、全身炎癥都是由高血糖引起的，在它們的共同作用下，損傷動脈壁內皮細胞，并促進冠狀動脈內膜層的炎癥。這導致脂質和氧化脂蛋白在細胞壁上沉積，從而引起巨噬細胞和T淋巴細胞驅動的免疫反響。結果是內膜增厚，部分炎癥和凋亡惡性循環，導致內皮損傷和脂質豐富斑塊的形成。正是這個過程，隨著時間的推移，伴隨著小的微損傷，再加上糖尿病患者的異常血小板反響性和纖維蛋白沉積，容易導致進展性管腔狹窄和血小板破裂并血栓形成，從而嚴重阻塞血流〔如心肌堵塞〕。

1.2糖尿病心肌病

1972年，在醫學史上Rubler首次提出"糖尿病心肌病";〔DCM〕一詞。糖尿病心肌病作為糖尿病并發癥之一，一直是廣闊研究者親密關注的研究對象。糖尿病心肌病被定義為獨立于公認原因〔如冠狀動脈疾病或高血壓〕的糖尿病患者發生的心室功能障礙。整個疾病過程包括一個隱藏的亞臨床期，在此期間，細胞構造損傷和異常最初導致舒張功能障礙，隨后導致收縮功能障礙，最終導致心力衰竭。左心室肥大、代謝異常、細胞外基質改變、小血管疾病、心臟自主神經病變、胰島素抵抗、氧化應激和凋亡是DCM發病和進展的最重要因素。高血糖是DCM開展的主要病因。它會增加游離脂肪酸和生長因子的程度，并導致基質供給和利用、鈣穩態和脂質代謝異常。此外，它促進活性氧物質的yidaosu過度產生和釋放，從而誘導氧化應激導致異常的基因表達、錯誤的信號轉導和心肌細胞凋亡。刺激結締組織生長因子、纖維增生和晚期糖基化終產物的形成會增加糖尿病心臟的硬度。DCM中的左室舒張功能障礙也可能開展為收縮功能障礙，并可能導致左室射血分數〔EF〕降低。因此，檢測糖尿病患者左室舒張功能障礙對早期診斷和治療DCM以及預防收縮功能障礙的發生具有重要意義。DCM是疑心的診斷，不幸的是，目前還沒有廣泛承受的診斷DCM的方法。最好的方法是檢測心肌功能障礙，排除其他可能引起心肌構造和功能改變的心臟病。而超聲心動圖是一種有效、可靠且無創的成像工具，可用來顯示左心室的早期功能變化〔如早期舒張和晚期收縮功能障礙〕。

1.3糖尿病自主神經病變

心血管自主神經病變〔can〕定義為排除其他原因后，糖尿病患者心血管系統自主控制功能受損，它會損害調節心臟和血管的自主神經纖維，進而導致心率和血管動力學異常。心臟自主神經功能障礙會影響糖尿病患者的日常活動，影響他們的生活質量，并可能引發潛在的危及生命的結果。心血管自主神經病變〔can〕的發病機制很復雜，涉及一系列由高血糖激活的途徑，導致神經元缺血和細胞死亡。此外，自身免疫和遺傳因素也參與了CAN的開展。可能亞臨床數年，直到患者出現靜息性心動過速、運動不耐受、體位性低血壓、心臟功能障礙和糖尿病性心肌病。在其亞臨床階段，受副交感神經和交感神經平衡影響的心率變異性有助于在疾病病癥出現前檢測CAN。

2糖尿病心血管危險發活力制

2.1高血糖的作用

大量流行病學數據說明，高血糖是糖尿病相關疾病和心血管疾病發生的危險因素。血糖控制不理想，心血管疾病的發生風險更大，HbA1c每增加1%，心血管事件就增加11%到16%【4】。一般情況下，暫時性的血糖控制不佳不會對患者的生命安康產生嚴重不良影響，但長期暴露于高血糖狀態下，會導致細胞質增生、細胞毒性釋放,損害心血管功能,嚴重者動脈粥樣硬化，久而久之開展為冠狀動脈疾病。即使沒有確診糖尿病，葡萄糖穩態的損害也會影響心臟自主功能，從而導致心臟病的高風險。高血糖對心肌細胞的有害影響可以用"高血糖記憶";現象來解釋，這種現象被稱為即使在血糖正常化后仍長期存在高血糖應激[5,6]。葡萄糖波動和高血糖通過線粒體功能障礙和內質網應激觸發炎癥反響。這促進了ROS的積累，進而導致細胞損傷【7】。此外，由葡萄糖波動和高血糖引起的變化可在NF-kappa;B的啟動子中誘導持久的表觀遺傳修飾，這似乎是由氧化應激增加介導的，NF-kappa;B激活可導致炎癥因子進一步表達[8]。持續性高血糖癥的另一個有害影響是晚期糖基化終產物〔AGES〕的產生。AGsE可以與AGE受體互相發生作用,作用于內皮細胞外表,刺激炎癥的產生。

2.2胰島素抵抗的作用

胰島素抵抗〔IR〕是2型糖尿病患者中較為常見。胰島素對心肌缺血再灌注的有益作用可歸納為以下幾點：〔1〕發揮抗血栓作用；〔2〕增加葡萄糖源性ATP的產生增加；〔3〕減少氧氣消耗；〔4〕降低ROS產生的心臟效率；〔5〕進步ATP消費/O2消耗率；〔6〕拮抗AMPK對再灌注損傷的影響；〔7〕延長細胞存活率；〔8〕防止細胞凋亡〔；9〕具有抗炎特性〔darr;NFKB、darr;MCP-1、darr;ICAM-1、darr;CRP、uarr;IKB〕；〔10〕降低脂肪酸程度；〔11〕增加缺血心肌段的血流。胰島素抵抗〔IR〕導致微血管或大血管病變、外周動脈功能障礙、血流受阻、高血壓以及心肌細胞和內皮細胞功能紊亂，從而增加了冠狀動脈阻塞、中風和心力衰竭的風險因素，這說明IR和CVD之間存在著很強的相關性。這兩種病理生理條件之間可能的聯絡是改變胰島素信號蛋白的程度，如IR-B、IRS-1、PI3K、AKT、GLUT4和PGC-1，它們阻礙胰島素介導的葡萄糖攝取以及胰島素在心肌細胞和心臟內皮細胞中的其他功能。在糖尿病狀態下，AMPK、PFK-2的降低和脂肪組織激活的M1巨噬細胞產生的NADP〔H〕依賴性氧化酶程度的升高以及循環血管緊張素程度的升高也是導致心血管疾病的原因。

2.3血脂

糖尿病相關血脂異常的典型表現包括空腹和餐后高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇〔HDL-C〕程度、低密度脂蛋白膽固醇〔LDL-C〕顆粒增多和載脂蛋白B〔APOB〕程度升高[9],所有這些脂質異常都是高度動脈粥樣硬化和心血管疾病的決定因素。通常，在胰島素抵抗狀態下，游離脂肪酸〔FFA〕的程度會升高，載脂蛋白B〔APOB〕降解會降低，二者均將導致VLDL膽固醇(VLDL-C)產生過多，VLDL-C能促進高密度脂蛋白膽固醇〔HDL-C〕和低密度脂蛋白膽固醇〔LDL-C〕中甘油三酯與膽固醇酯的交換，從而導致高密度脂蛋白膽固醇〔HDL-C〕分解代謝率升高，LDL-C轉化為小而致密的低密度脂蛋白[10]。小而致密的低密度脂蛋白能優先穿透動脈壁，極易發生糖化和氧化，從而導致動脈粥樣硬化。

2.4血管內皮功能受損

在胰島素抵抗背景下，內皮功能障礙可導致包括高血壓、動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病在內的心血管疾病[11]。NO被認為是體內最有效的內源性血管擴張劑，而NO的生物利用度降低是內皮功能障礙的標志。NO通過血小板聚集、白細胞粘附抑制和抗炎作用參與血管壁穩態[12]。在胰島素抵抗狀態下，NO的合成被選擇性地損害，代償性高胰島素血癥可能激活MAPK途徑，導致血管收縮增強、刺激炎癥反響[13]。此外，胰島素抵抗導致凝血酶原因子、促炎性標記物和ROS程度升高，從而導致粘附分子1〔ICAM1〕和血管細胞粘附分子1〔VCAM-1〕的細胞內程度升高[14]。內皮功能與胰島素代謝的關系非常重要,胰島素抵抗和內皮信號紊亂之間的聯絡導致炎癥，破壞內皮血管擴張劑和血管收縮劑機制之間的平衡，增加心血管風險[15]。

2.5脂肪因子

脂肪組織可產生數百種蛋白質，如腫瘤壞死因子alpha;〔TNF-alpha;〕、白細胞介素-6〔IL-6〕、脂聯素、瘦素、抵抗素[16-17]。它們對血管內皮功能和動脈粥樣硬化起直接作用。瘦素與血管平滑肌細胞肥大和增殖、內皮功能障礙、炎癥反響、氧化應激、血小板聚集有著密不可分的關系。高瘦素程度可獨立于傳統的危險因素預測急性心血管事件、冠狀動脈成形術后再狹窄和腦卒中。抑制瘦素信號可能是減緩高瘦素性肥胖患者動脈粥樣硬化進展的一個有前途的策略。TNF-alpha;通過上調血管細胞粘附分子-1〔VCAM-1〕、E-選擇素和細胞間粘附分子-1〔ICAM〕的表達來促進動脈粥樣硬化過程。脂聯素聚有抗動脈粥樣硬化和抗炎作用。高脂聯素血癥通過AMPK和環氧合酶-2〔COX-2〕依賴機制發揮抗心肌缺血作用。相反，低脂聯素血癥也與NO介導的內皮依賴性血管舒張功能受損有關，脂聯素的保護作用還包括粘附分子表達的下調，細胞凋亡的抑制。抵抗素通過ERK1/2和Akt信號通路對人主動脈平滑肌細胞產生增殖作用，并增加包括IL-1、IL-6、IL-12和TNF[18-19].在內的幾種其他促炎細胞因子的表達。在歐洲癌癥和營養研究的26490名中年受試者中，既往無心肌梗死或卒中史，較高程度的抵抗素是心肌梗死的獨立預測因子。

綜上所述，糖尿病的長期治療具有挑戰性，其目的不僅僅在于解決代謝紊亂，降卑微血管病變的發生，更重要的是大血管病變帶來的不良后果。糖尿病合并心血管危險事件的臨床發病率有增無減，且致殘致死率極高。目前，積極管理心血管危險因素，特別是降低低密度脂蛋白膽固醇濃度和血壓以及血糖管理，可以顯著改善心血管結局。根據心血管疾病發活力制，提早采取更為有效措的治療策略預防其發生，是保證糖尿病患者生命安康的關鍵，同時也為臨床醫生的診治提供思路。

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