1、臨床毒理學(xué)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院朱永平zhuyp2016年10月病例分析1患者，男，22歲，因感情受挫企圖自殺，于入院前13小時(shí)一次性口服白加黑片120片,其后出現(xiàn)間斷惡心嘔吐。體格檢查體溫36.5 ,脈搏65次/min,呼吸25次/min,血壓112/45mmHg。患者神志清，精神差，全身皮膚鞏膜輕微黃染。心肺未見異常，腹部飽滿，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，無叩擊痛，移動(dòng)性濁音陰性，無振水音，雙下肢無水腫。入院后立即給予洗胃，洗出物含少許暗紅色血絲。實(shí)驗(yàn)室檢查：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)7385U/L，總膽紅素(TBil)26.5mol/L，直接膽紅素(DBil)15.4mol/L，凝血酶原時(shí)

2、間(PT)25s，血氨正常，血乳酸3.9mmol/L；甲、乙、丙、戊型肝炎病毒及EB病毒、巨細(xì)胞病毒血清學(xué)標(biāo)志物均為陰性。既往史：患者3歲時(shí)曾患血小板減少性紫癜，經(jīng)中西醫(yī)治療1年后痊愈。有青霉素皮試陽(yáng)性及口服磺胺后皮疹史。請(qǐng)根據(jù)以上材料回答：（1）請(qǐng)對(duì)該病人進(jìn)行診斷。（2）該病人過量服用的藥物屬于何類？此類藥物過量攝入的中毒反應(yīng)可能有哪些表現(xiàn)？（3）針對(duì)該病人的臨床治療要點(diǎn)？2345答題要點(diǎn)：一、診斷：1.藥物中毒（對(duì)乙酰氨基酚）2.藥物性肝損害（重度）、急性肝衰竭3.應(yīng)激性潰瘍二、治療：1.洗胃2.血透3.護(hù)肝4.心理治療病例分析22015年8月12日23:30左右，位于天津?yàn)I海新區(qū)塘沽開發(fā)

3、區(qū)的天津東疆保稅港區(qū)瑞海國(guó)際物流有限公司所屬危險(xiǎn)品倉(cāng)庫(kù)發(fā)生爆炸。截至9月11日下午3點(diǎn)，共發(fā)現(xiàn)遇難者總?cè)藬?shù)165人，8人失聯(lián)。其中公安消防人員24人，天津港消防人員75人，民警11人，其他人員55人。失聯(lián)者人數(shù)為8人，其中天津港消防人員5人，其他人員3人。住院治療人數(shù)233人，其中危重癥3人，重癥3人，累計(jì)出院565人。假如你正在天津泰達(dá)醫(yī)院急診室值班，送來3位天津港爆炸事故中受傷的病人，你如何甄別是否存在急性中毒病人？67答題要點(diǎn)：是否存在難以解釋的癥狀、體征，且發(fā)展很快？目 錄幾個(gè)典型和不典型病例麻醉鎮(zhèn)痛藥抗腫瘤藥8臨床毒理學(xué)幾個(gè)典型和不典型病例病例1（1/4）10病例1（2/4）11 杭

4、州公交車司機(jī)，50歲，男性。因感冒發(fā)燒就診，內(nèi)科醫(yī)生給予阿昔洛韋靜滴；又因口唇皰疹在同一醫(yī)院就診，皮膚科醫(yī)生給予阿昔洛韋口服。三天后急性腎功能衰竭。治愈后發(fā)現(xiàn)高血壓，申請(qǐng)醫(yī)療事故鑒定。12病例1（3/4）病例1（4/4）問題：診斷是否正確？用藥劑量是否合理？聯(lián)合用藥是否科學(xué)？與高血壓病的關(guān)系如何？問診時(shí)應(yīng)注意了解病人是否在不同醫(yī)院，或同一醫(yī)院不同科室就診情況13 退休工人，85歲，男性，長(zhǎng)年高血壓。感冒后，服用康泰克2粒，一天三次。第二天，突發(fā)腦溢血去世。（用法用量：口服，成人每12小時(shí)服1粒，24小時(shí)內(nèi)不應(yīng)超過2粒。）14病例2病例3（1/2）15寧夏醫(yī)學(xué)雜志, 1993年, 15(3):3

5、90-391病例3（2/2）16病例4（1/2）17病例4（2/2）18廣東醫(yī)藥資料, 1976年, (9):4119病例520病例621病例722/231999-2013年全國(guó)藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告數(shù)量增長(zhǎng)趨勢(shì)引自：國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2013年）/WS01/CL0078/99794.html藥物中毒的原因不合理用藥：濫用、誤用、（拒用藥物）用藥不僅要有適應(yīng)癥，還要排除禁忌癥醫(yī)生所為：醫(yī)源性中毒、醫(yī)療事故（差錯(cuò)）病人所為：包括偏方、假藥（減肥藥）等引起的中毒24如何科學(xué)合理用藥原則：權(quán)衡藥品效益與風(fēng)險(xiǎn)效益是指藥品療效風(fēng)險(xiǎn)是指藥品的安全性（主要是藥品不良反應(yīng)）25合理用藥的定義和標(biāo)準(zhǔn)

6、世界衛(wèi)生組織1985年在內(nèi)羅畢召開的合理用藥專家會(huì)議上，把合理用藥定義為：“合理用藥要求患者接受的藥物適合他們的臨床需要、藥物的劑量符合他們個(gè)體需要、療程足夠、藥價(jià)對(duì)患者及其社區(qū)最為低廉。”世界衛(wèi)生組織在1987年提出合理用藥的標(biāo)準(zhǔn)是：(1)處方的藥應(yīng)為適宜的藥物；(2)在適宜的時(shí)間，以公眾能支付的價(jià)格保證藥物供應(yīng)；(3)正確地調(diào)劑處方；(4)以準(zhǔn)確的劑量，正確的用法和療程服用藥物；(5)確保藥物質(zhì)量安全有效。當(dāng)今比較公認(rèn)的合理用藥是應(yīng)包含安全、有效、經(jīng)濟(jì)與適當(dāng)這4個(gè)基本要素。26如何科學(xué)合理用藥能不用藥，盡量不用藥（如一般感冒、脫發(fā)、白癜風(fēng)等）必需用藥，要遵照醫(yī)囑（足量、足療程）能用一種藥，

7、不要用多種藥能用老藥，不要用新藥合理安排服藥時(shí)間（定時(shí)、錯(cuò)時(shí)）不要用茶水、飲料來服藥27臨床毒理學(xué)麻醉鎮(zhèn)痛藥毒品分類根據(jù)藥物學(xué)原理，可分為麻醉藥品和精神藥品兩大類。麻醉藥品主要有以下幾種：阿片類：如嗎啡、可待因、海洛因、呱替啶、美沙酮、芬太尼及鹽酸二氫埃托啡。古柯類：包括可卡因、古柯葉和古柯糊。大麻類：包括大麻、大麻脂、大麻成品。精神藥品主要有以下幾種：鎮(zhèn)靜催眠藥和抗焦慮藥物：如苯巴比妥類、苯二氮卓類。中樞興奮劑：如苯丙胺、亞基二氧甲基苯丙胺（MDMA）。致幻劑：如麥角酸二乙酰胺、北美仙人球堿、苯環(huán)利啶（PCP）。其他：包括煙草、乙醇、揮發(fā)性有機(jī)溶劑。293031323334阿片阿片別名鴉片、

8、大煙、煙土、鴉片煙、阿芙蓉、Opium、Laudanum、Paregoric等。阿片是罌粟果實(shí)醬汁的干燥物。阿片含有20多種生物堿，其中含量最多的是嗎啡，可達(dá)10%20%，含可待因0.5%，含罌粟1%。嗎啡中毒量成人60mg，致死量250300mg。可待因中毒量200mg，致死量800mg。阿片致死量15002000mg。阿片類包括天然來源的阿片以及其中所含的有效成分，如嗎啡、可待因；也包括半合成或人工合成的化合物，如海洛因、杜冷丁、美沙酮、芬太尼及鹽酸二氫埃托啡等。35嗎啡中毒嗎啡（Morphine）別名黃皮、黃砒、1號(hào)海洛因等，東南亞的產(chǎn)品有“999”、“AAA”、“OK”等商標(biāo)。【中毒原

9、因】阿片在兩千多年前就已經(jīng)入藥，有鎮(zhèn)痛、止瀉、解痙等多種功效，易產(chǎn)生軀體和精神依賴。在以下情況時(shí)易中毒：超藥效劑量使用或多次、重復(fù)、頻繁應(yīng)用本類藥物。意外食入或大劑量服用本類藥物。心、肺、肝、腎、腎上腺功能不全時(shí)應(yīng)用本類藥物。母親中毒可使乳兒或胎兒中毒。小兒對(duì)嗎啡特別敏感，老人代謝差，均易中毒。與乙醇、吩噻嗪、肌松藥和中樞抑制藥，如苯巴比妥類藥對(duì)中樞及呼吸抑制有協(xié)同作用，合用可導(dǎo)致中毒。36【藥理和毒理】本品為阿片受體純激動(dòng)劑，口服易吸收，但首過效應(yīng)顯著，故口服效果差，常用皮下注射，30min后吸收60%，30%左右與血漿蛋白結(jié)合，游離性嗎啡分布于全身組織，只有少數(shù)可通過血腦屏障。本品口服、肌

10、內(nèi)注射和靜脈注射后，分別于90、30和10min達(dá)高峰。主要在肝內(nèi)經(jīng)與葡萄糖醛酸結(jié)合，以及脫甲基生成N-去甲基嗎啡和嗎啡氧化而生成假嗎啡。代謝物及原型（5%10%）主要經(jīng)腎排泄，少量經(jīng)過乳汁和膽汁排泄，也能通過胎盤。一次用藥后24h絕大部分排出體外。血漿半衰期為2.53h。中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用鎮(zhèn)痛作用和鎮(zhèn)靜:嗎啡的鎮(zhèn)痛作用是自然存在的任何一種化合物無法比擬的，對(duì)各種疼痛均有效，其中對(duì)慢性疼痛優(yōu)于急性銳痛。一次給藥鎮(zhèn)痛時(shí)間可達(dá)45h，并有明顯的鎮(zhèn)靜作用，能減輕疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，同時(shí)產(chǎn)生欣快感。抑制大腦呼吸中樞：降低呼吸中樞對(duì)二氧化碳的敏感性，主要與激動(dòng)2受體有關(guān)，使呼吸頻率減少

11、，潮氣量降低。劑量越大，抑制作用越強(qiáng)，是嗎啡中毒致死的主要原因。急性中毒有612h多死于麻痹，超過12h多私語呼吸的并發(fā)感染。鎮(zhèn)咳抑制延髓咳嗽中樞。催吐：興奮催吐中樞，婦女尤其敏感。縮瞳：興奮中腦前核阿片受體，興奮動(dòng)眼神經(jīng)核。37嗎啡中毒心血管系統(tǒng)作用：?jiǎn)岱纫鸾M胺釋放，使外周血管擴(kuò)張。嗎啡還作用于腦干孤束核，使外周交感神經(jīng)張力降低，心率減慢，引起體位性低血壓，使顱內(nèi)壓增高，二氧化碳潴留，腦血管擴(kuò)張。對(duì)胃腸道平滑肌、括約肌有興奮作用，使它的張力提高，蠕動(dòng)減弱，消化液分泌減少，括約肌痙攣，甚至引起膽絞痛。提高膀胱括約肌張力，引起尿潴留；增加子宮張力，延長(zhǎng)產(chǎn)程。大劑量能收縮支氣管。易產(chǎn)生依賴性和耐

12、受性。38嗎啡中毒【診斷要點(diǎn)】病史：有過量攝入本品病史，了解使用阿片類藥物的種類、用量、使用途徑、中毒前后有無飲酒或同時(shí)使用其他成癮藥物（成人口服嗎啡超過120mg/次或注射30mg/次即發(fā)生急性中毒，致死量250mg/次）。臨床表現(xiàn)中毒癥狀的特點(diǎn)：神志不清、昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸深度抑制、紫紺及血壓下降，脊髓反射增強(qiáng)，缺氧時(shí)瞳孔可顯著擴(kuò)大。一般中毒癥狀：有頭暈、惡心、嘔吐或抑郁，口渴，呼吸有阿片味。肌張力先增強(qiáng)后弛緩、出汗、皮膚發(fā)癢、幻想、便秘、尿潴留、血糖升高及血壓下降等。嚴(yán)重中毒癥狀：在窒息、虛脫之前，脊髓反射增強(qiáng)，常出現(xiàn)肌肉抽搐、驚厥、牙關(guān)緊閉和角弓反張等。劑量過大時(shí)，先出現(xiàn)呼吸淺慢、

13、嘆息樣或潮式呼吸、肺水腫、發(fā)紺、瞳孔極度縮小，迅速進(jìn)入昏迷狀態(tài)，繼而發(fā)生脈速、弱而不規(guī)則等，最終由于呼吸中樞麻痹而死亡。吸毒過量表現(xiàn)為昏迷，呼吸抑制，針尖樣瞳孔，注射的針眼痕跡，吸毒導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)不良性低血糖、酸中毒或電解質(zhì)紊亂。阿片類藥物中毒并有譫妄，多見于大劑量中毒并同時(shí)使用了其他精神藥物者，也可發(fā)生于中樞神經(jīng)損傷或原有腦部疾患的患者。實(shí)驗(yàn)室檢查：血?dú)夥治觯汉粑种普叩脱跹Y、酸中毒。毒物檢驗(yàn)：血尿定性檢測(cè)，有條件者進(jìn)行血藥濃度測(cè)定，治療和中毒濃度范圍分別為：0.010.07mg/L和0.11.0mg/L，致死濃度大于4.0mg/L。還可同時(shí)篩查尿液或胃液中是否有其他藥品或毒品。39嗎啡中毒【

14、治療】處理原則為：保持呼吸道通暢，口服者洗胃，靜脈輸液，保持靜脈通道，維持水、電解質(zhì)平衡，檢測(cè)生命體征，注意呼吸、心肺功能，腦水腫的癥狀體征。多藥濫用時(shí)應(yīng)注意意識(shí)狀態(tài)和驚厥發(fā)作，及時(shí)對(duì)癥處理。保持呼吸道通暢，吸氧，監(jiān)測(cè)呼吸頻率 、血氧飽和度，必要時(shí)行氣管插管或氣管切開人工通氣。呼吸興奮藥如尼可剎米、山梗菜堿、回蘇靈等可聯(lián)合或交替使用。建立靜脈通道：監(jiān)測(cè)血中CPK及電解質(zhì)濃度。昏迷患者或有呼吸道癥狀的患者需進(jìn)行胸部X線檢查。注意有無橫紋肌溶解及腎功能衰竭并作相應(yīng)處理。清除毒物：如系皮下注射過量時(shí)，應(yīng)盡速用橡皮帶或布帶扎緊注射部位的上方，同時(shí)冷敷注射部位，以延緩毒物吸收。結(jié)扎部位應(yīng)每2030min

15、間歇放松12min，不能連續(xù)結(jié)扎。口服者應(yīng)盡快洗胃、導(dǎo)瀉，因嗎啡引起胃排空延遲，腸蠕動(dòng)減慢，故對(duì)所有口服者不論攝藥時(shí)間長(zhǎng)短均應(yīng)進(jìn)行。先用碘酊1ml加水500ml胃管注入，后用1：（20005000）的高錳酸鉀溶液洗胃，以氧化嗎啡，或用活性炭（1g/L）混懸溶液洗胃，以吸附未被吸收的嗎啡。洗胃后胃管注入50%硫酸鎂溶液60ml（或1530g）直腸灌入活性炭混懸液。血液透析和血液灌流能加速本品清除，但因本品半衰期短，并且有特殊解毒藥，故一般無需采用。應(yīng)用特效解毒藥物：鹽酸納洛酮靜脈注射13min即可出現(xiàn)藥效，高峰作用時(shí)間510min，半衰期6090min，而肌內(nèi)或皮下注射15min見藥效。靜脈注射

16、納洛酮后可即刻誘發(fā)嘔吐，應(yīng)注意保護(hù)氣道。納洛酮可引起高血壓和心律失常，主要見于原有心血管疾患者。納洛酮作用持續(xù)時(shí)間較嗎啡短，有可能發(fā)生呼吸再抑制，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，并酌情重復(fù)給藥。對(duì)可疑阿片類成癮者或成癮者，避免完全糾正阿片中毒，首劑應(yīng)給小劑量，以防誘發(fā)戒斷綜合征及導(dǎo)致血壓升高，如果出現(xiàn)血壓升高，可用貝拉洛克（靜推50mg后12mg后12mg/min靜脈滴注維持血壓正常）。非成癮患者在用納洛酮解毒時(shí)可出現(xiàn)血壓顯著升高、急性肺水腫及室性心律失常。無意識(shí)障礙的成人可行納洛酮皮下、肌內(nèi)和靜脈注射納洛酮，首劑0.4mg或0.01mg/kg，必要時(shí)間隔23min重復(fù)注射一次。有意識(shí)障礙無明顯呼吸抑制者用小劑量

17、納洛酮（0.40.8mg）靜脈注射，防止促進(jìn)阿片類戒斷癥狀的出現(xiàn)，若注射后無反應(yīng)，可給予重復(fù)靜脈注射。呼吸抑制較重者，開始就注射納洛酮2mg，若無效可再注射24mg，必要時(shí)重復(fù)，總劑量20mg，并檢查有無其他原因。如反復(fù)注射納洛酮至20mg仍無療效時(shí)，應(yīng)考慮合并有缺氧、缺血性腦損害，或合并其他藥品、毒品中毒，如合并大量巴比妥中毒昏迷者對(duì)納洛酮無效。40嗎啡中毒注意點(diǎn) 搶救失敗者多為并發(fā)了非心源性肺水腫，注意應(yīng)臨床分析和對(duì)癥處理，可采用人工正壓給氧，納洛酮治療無效，但不應(yīng)用洋地黃、利尿藥和嗎啡。濫用作用時(shí)間長(zhǎng)的阿片類藥物（如美沙酮）或強(qiáng)效阿片類藥物（如芬太尼）所致的過量中毒，需較大劑量的納洛酮，

18、有時(shí)需重復(fù)連續(xù)用藥，可用1000ml等滲鹽水中加入4mg納洛酮，12h內(nèi)滴完。對(duì)過量中毒的患者至少觀察24h，因拮抗劑的作用時(shí)間較短，幾小時(shí)后可能再度發(fā)生呼吸抑制。慢性毒中，在23周內(nèi)逐漸撤除藥物，同時(shí)以巴比妥類和其他鎮(zhèn)靜藥對(duì)癥處理。一般情況下應(yīng)用納洛酮較安全，多數(shù)患者75mg/d仍未見不良反應(yīng)。納洛酮用于阿片類中毒時(shí)可能中毒時(shí)可能促進(jìn)戒斷癥狀，如果出現(xiàn)戒斷癥狀并確定為阿片類藥物依賴者，應(yīng)轉(zhuǎn)診至戒毒機(jī)構(gòu)進(jìn)行脫癮治療。41嗎啡中毒【預(yù)防】降低或限制毒品非法需求的政策選擇；降低或限制毒品非法供應(yīng)的政策選擇；國(guó)際合作，幫助“毒源國(guó)”實(shí)行毒品替代種植的公共政策選擇。嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、用藥劑量及持續(xù)時(shí)間，

19、切勿濫用本類藥品。藥品有專人負(fù)責(zé)保管。年老體弱、危重患者減量使用。肝功能損害、支氣管哮喘、肺部疾病、肺源性心臟病、甲狀腺功能低下者和嬰兒及哺乳期婦女禁用。巴比妥類鎮(zhèn)靜藥能增強(qiáng)嗎啡的呼吸抑制作用，在嗎啡急性中毒時(shí)忌用。42嗎啡中毒臨床毒理學(xué)抗腫瘤藥抗腫瘤化學(xué)藥物分類烷化劑類：如環(huán)磷酸酰胺、異環(huán)磷酰胺等；抗代謝類：如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、吉西他濱、卡培他濱等；抗生素類：如阿霉素（ADM）、表阿霉素、博來霉素等；植物類：如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、依托泊苷、伊立替康、拓?fù)涮婵怠⒆仙即肌⒆仙继貭柕龋患に仡悾喝缢鞣摇⒘帘鹆帧砬虻龋唤饘俳j(luò)合物及其他類：如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等。44臨床應(yīng)用的關(guān)鍵問題在癌

20、癥治療中，關(guān)鍵問題是藥物劑量、抗癌效果和避免對(duì)正常組織損害達(dá)到最優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)隨患者不同而不同大多數(shù)抗癌藥物是由一系列作用機(jī)制和毒性作用不同的藥物聯(lián)合組成藥物的使用劑量、治療時(shí)間和給藥途徑?jīng)Q定了其毒作用的強(qiáng)度和后果45一、甲氨蝶呤Methotrexate， MTX治療：腫瘤、銀屑病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、異位妊娠等毒性作用葉酸類似物影響二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase, DHFR)，阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)換為四氫葉酸，阻斷DNA和RNA合成抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻止dTMP合成口服吸收迅速，常規(guī)為靜脈給藥尿排出46臨床表現(xiàn)骨髓抑制外周血白細(xì)胞及血小板減少，表現(xiàn)為出血、貧血、

21、感染及發(fā)熱等消化道黏膜損害口唇、齒齦、腭部等黏膜發(fā)生潰瘍、疼痛，嚴(yán)重者胃腸道黏膜廣泛性潰瘍、出血，甚至壞死肝、腎損害肝功能損害、肝纖維化、門脈高壓、蛋白尿、血尿及腎功能衰竭其他脫發(fā)、皮膚色素沉著；妊娠早期使用導(dǎo)致畸胎、死胎47治療口服過量需進(jìn)行快速胃凈化處理：大劑量活性炭血液透析大劑量滴注引起的毒性反應(yīng)需用尿堿化及甲酰四氫葉酸治療甲酰四氫葉酸可治療骨髓抑制、胃腸反應(yīng)及腎毒性，并可加大MTX劑量胸腺嘧啶脫氧核苷聯(lián)合治療可預(yù)防更大劑量的系統(tǒng)毒性損害鞘內(nèi)給藥過量可通過腦脊液排出、交換等需經(jīng)常檢查尿量、腎功能和肝功能后遺癥白細(xì)胞和血小板減少可在12周出現(xiàn)，鞘內(nèi)給藥引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可在幾星期后出現(xiàn)48

22、二、長(zhǎng)春堿(Vincristine) /長(zhǎng)春新堿(Vinblastine)夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中提取白血病、淋巴瘤和特殊實(shí)體瘤毒性作用與微管蛋白結(jié)合，阻滯微管裝配，影響紡錘絲形成，從而阻止有絲分裂，使細(xì)胞停滯于M期，大劑量也可殺傷S期細(xì)胞口服吸收不好肝代謝，通過膽汁排泄對(duì)中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性大骨髓抑制胃腸道刺激反應(yīng)49臨床表現(xiàn)長(zhǎng)春堿主要為限制劑量性骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，而血小板和貧血少見5%20%出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為腱反射減退或消失。四肢麻木疼痛，手指或足趾尖端麻木、感覺異常及肌肉乏力胃腸道表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、便秘、口腔炎、口腔潰瘍等脫發(fā)、情緒憂郁、眩暈、皮疹、精子減

23、少及靜脈炎藥液外露可引起局部組織壞死、潰瘍50長(zhǎng)春新堿不引起嚴(yán)重的骨髓抑制但神經(jīng)毒性比長(zhǎng)春堿嚴(yán)重感覺異常、指端麻木、刺痛、灼痛、膝及腱反射減退甚至消失嚴(yán)重時(shí)引起肌無力、肌萎縮、腕下垂及共濟(jì)失調(diào)胃腸道表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛和便秘嚴(yán)重時(shí)引起腸麻痹如劑量較大，時(shí)間長(zhǎng)，也會(huì)引起白細(xì)胞及血小板減少其他51治療及預(yù)后出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)者應(yīng)立即停藥神經(jīng)癥狀者予以維生素B、ATP、泛酸鈣等骨髓抑制者給予升血細(xì)胞藥物靜脈滴注露出血管時(shí)以普魯卡因局部封閉，冰袋冷敷過量時(shí)需監(jiān)控2472h有神經(jīng)反應(yīng)及白細(xì)胞減少持續(xù)一個(gè)月的門診患者應(yīng)連續(xù)檢測(cè)直到血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常預(yù)后急性癥狀通常持續(xù)1周，神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥可持續(xù)幾個(gè)月且恢復(fù)

24、很慢52三、阿霉素Doxorubicin，Adriamycin， ADM急性白血病、轉(zhuǎn)移性肺腫瘤和特殊實(shí)體瘤毒性作用以結(jié)構(gòu)中的平面部分嵌入DNA雙鏈中形成穩(wěn)定復(fù)合物，影響DNA的功能，阻止DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄抑制TopII功能，影響腫瘤細(xì)胞分裂增殖對(duì)S期和M期作用最強(qiáng)，G1和G2期也有作用53靜脈給藥全身分布，心、腎、肺、肝、脾較多不易通過血腦屏障，可通過胎盤血漿半衰期4h5080%與蛋白結(jié)合主要在肝臟代謝，其余在血漿代謝清除半衰期2448h代謝產(chǎn)物與原形由膽汁及尿中排出尿液可呈紅色54臨床表現(xiàn)：骨髓抑制和心臟毒性骨髓抑制一般發(fā)生率為6080%表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，也有血小板減少和貧血但較輕心臟

25、毒性急性：用藥數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)發(fā)生心電圖改變、竇性心律、期外收縮心律不齊一般數(shù)小時(shí)內(nèi)恢復(fù)心電圖改變則在12周后才能恢復(fù)與劑量有關(guān)的心肌病變，嚴(yán)重時(shí)發(fā)展為充血性心力衰竭心動(dòng)過速、氣急、肝腫大、心臟擴(kuò)張、全身及肺水腫、靜脈曲張及胸水等發(fā)生較晚，成人末次用藥數(shù)月后才出現(xiàn)其他55實(shí)驗(yàn)室檢查用藥2472h后檢測(cè)外周血計(jì)數(shù)，作用骨髓抑制標(biāo)志心肌檢測(cè)：左室射血功能的放射性核素檢查射血功能低于50%應(yīng)停止用藥治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)者應(yīng)立即停藥心臟毒性者應(yīng)予以抗心律失常及強(qiáng)心治療白細(xì)胞減少階段出現(xiàn)發(fā)熱或感染應(yīng)堅(jiān)持支持療法，并使用抗生素血透無效預(yù)后：心肌損害和心肌病預(yù)后較差從慢性毒性到臨床恢復(fù)可持續(xù)17年56四

26、、博來霉素Bleomycin：堿性水溶性糖肽類抗生素細(xì)胞周期非特異性骨髓抑制輕，常用于聯(lián)合化療鱗狀上皮細(xì)胞癌、睪丸癌和惡性淋巴瘤毒性作用與O2和Fe形成鐵絡(luò)合物，活化后產(chǎn)生氧自由基，損傷DNA，抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成靜脈滴注、肌肉注射及腔內(nèi)注射腎小球過濾排泄，6070%以原形排出57臨床表現(xiàn)主要是肺及皮膚毒性，引起高熱及過敏樣反應(yīng)，嚴(yán)重可導(dǎo)致死亡肺炎樣癥狀和肺纖維化肺纖維化發(fā)生率不高，但死亡率高不斷干咳、呼吸困難、呼吸加快、發(fā)熱和發(fā)紺停藥后可持續(xù)13個(gè)月50%出現(xiàn)皮膚、黏膜毒性反應(yīng)紅斑、皮疹、水腫、水皰、疼痛、色素沉著、角化增生指甲床變厚、角質(zhì)增生脫發(fā)、瘙癢和口腔炎遲發(fā)性反應(yīng)，一般用藥

27、后23周出現(xiàn)與累積劑量有關(guān)，停藥后自行消失581/3患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀一般在給藥后35h出現(xiàn)，數(shù)小時(shí)后可自行消退少數(shù)出現(xiàn)急性暴發(fā)性毒性反應(yīng)高熱、血壓下降、不同程度呼吸困難持續(xù)性心功能衰竭其他厭食、惡心、嘔吐、腫瘤的局部疼痛等長(zhǎng)期滴注引起靜脈炎血管閉塞及硬化59治療高氧可增加氧自由基的形成而加大藥物毒性，建議使用低氧和室內(nèi)氧使用糖皮質(zhì)激素可有效逆轉(zhuǎn)肺纖維化鐵螯合劑可防止氧自由基導(dǎo)致的肺損害預(yù)后10%的患者出現(xiàn)肺纖維化1%致死率致肺毒性的危險(xiǎn)性隨累積用藥劑量、年齡及既往肺部放射治療史而增加60五、烷化劑Alkylating agents氮芥類、乙烯亞胺類、烷基磺酸類、亞硝基脲類和三氮烯類二氯甲基二已

28、胺是第一種被發(fā)現(xiàn)的氮芥用于治療何杰金病環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide, CP)及其類似物是最常見的烷化劑61毒性作用化學(xué)活性高，產(chǎn)生帶正電的碳離子中間體與細(xì)胞中具有親核作用的物質(zhì)形成共價(jià)鍵，使核酸、蛋白上的氨基、羥基、巰基以及嘌呤等烷基化改變其結(jié)構(gòu)和功能，使細(xì)胞的分裂和增殖受抑制或引起死亡分裂增殖快的腫瘤細(xì)胞首先受抑制：治療作用但骨髓和腸道上皮細(xì)胞增殖亦快，也受抑制：毒性作用選擇性低，毒性大62氮芥靜脈滴注后很快產(chǎn)生作用血中消失也快，半衰期1015min24h內(nèi)50%以代謝物形式自尿排泄但作用維持較久，產(chǎn)生蓄積作用，在骨髓抑制方面表現(xiàn)最明顯環(huán)磷酰胺口服吸收好1h血藥濃度達(dá)到峰值半衰

29、期7h可通過血腦屏障藥及代謝物主要由尿排出63臨床表現(xiàn)氮芥選擇性低，作用強(qiáng)，毒性大消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐骨髓抑制，與劑量有關(guān)滲出對(duì)局部刺激很大環(huán)磷酰胺比氮芥輕骨髓抑制：白細(xì)胞下降明顯，血小板影響小1周內(nèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，最大抑制23周內(nèi)過量導(dǎo)致嚴(yán)重的出血性膀胱炎惡心、嘔吐：腸上皮細(xì)胞破壞大劑量引起心肌病變：心內(nèi)膜炎，心肌損傷其他64治療暴露的皮膚用肥皂和水徹底清洗再用24%的硫代硫酸鈉沖洗炎癥的滲出應(yīng)用等滲的硫代硫酸鈉局部浸潤(rùn)，隨后間歇冷敷不主張胃灌洗，可飲用牛奶或水快速稀釋藥物出現(xiàn)食管刺激癥狀，應(yīng)用內(nèi)窺鏡檢查確定損傷程度吸入接觸患者需從有毒環(huán)境中移出，并用100%濕化氧氣治療系統(tǒng)使用皮質(zhì)類固醇治療呼吸道損傷對(duì)環(huán)磷酰胺造成的出血性膀胱炎，使用膀胱保護(hù)劑MESNA（2-mercaptoethane sulfonate)預(yù)后慢性胃腸道損傷環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的肺毒性：2周內(nèi)肺纖維化，并可持續(xù)幾年65六、順鉑、卡鉑順鉑（cisplatin）為最常用的抗腫瘤藥，但可引起腎毒性2、3代鉑類：卡鉑（carboplatinum，2代）靜脈、腹膜內(nèi)給藥毒性作用治療幼細(xì)胞起源的腫瘤及卵巢癌抑制DNA和RNA前體形成66臨床表現(xiàn)順鉑毒性較大，可引起胃腸道、腎、神經(jīng)及骨髓的毒性反應(yīng)胃腸道常見：惡心、嘔吐及腹瀉，口腔內(nèi)有金屬味出現(xiàn)于注射后14h，持續(xù)46h較大劑量及連續(xù)用藥可產(chǎn)生