1、人類生化遺傳病 腫瘤遺傳學 表觀遺傳學1編輯版ppt人類生化遺傳病 腫瘤遺傳學 表觀遺傳學1編輯版ppt人類生化遺傳病分子病基因突變 Pr質、量異常 功能障礙酶蛋白病基因突變 酶質、量異常 代謝紊亂 第一節 分子病1949年，Pauling提出1956年，Ingram證明 鏈6位谷aa 纈aa 2編輯版ppt人類生化遺傳病分子病基因突變 功能分類：（1）運輸性蛋白病血紅蛋白?。?）凝血與抗凝血因子缺乏癥血友?。?）免疫蛋白缺陷病無丙球蛋白血癥（4）膜轉運蛋白病球形細胞增多癥（5）受體蛋白病家族性高膽固醇血癥（6）膠原蛋白病Marfan綜合癥、 成骨不全 3編輯版ppt功能分類：3編輯版ppt一

2、、血紅蛋白?。╤emoglobinopathy） 珠蛋白分子結構、合成量的異常WHO：1.5億人攜帶致病基因 28000萬個血紅蛋白分子/細胞 24編輯版ppt一、血紅蛋白?。╤emoglobinopathy）24編輯版（一）正常血紅蛋白分子的結構及發育變化1、正常血紅蛋白的分子結構： 6類Hb復合蛋白質（1對-141aa； 1對非-146aa） 四聚體 珠蛋白肽鏈： 類 、 （原始；zita ） 類 、G（甘136）、 單體 A （丙136）、（4個） （Delta）、 （原始 ） 血紅素輔基35編輯版ppt（一）正常血紅蛋白分子的結構及發育變化35編輯版pptWhat is Hemoglo

3、bin? 血紅蛋白（Hemoglobin）血紅素（hoem、heme）珠蛋白（globin）46編輯版pptWhat is Hemoglobin? 血紅蛋白（Hemo2、血紅蛋白的發育變化協調平衡出現交替消長 正常血紅蛋白的組成和發育變化 發育階段 血紅蛋白類型 分子組成 胚胎 Hb Gower I 22 Hb Gower II 22 HbPortland 2 2 （ 2 G 2 ， 2 A 2 ） 胎兒 HbF 2 2 （ 2 G 2 ， 2 A 2 ） （8周，16周，出生） 成人 HbA 97% 2 2 HbA2 2% 2 2 HbF （少量）57編輯版ppt2、血紅蛋白的發育變化協調平

4、衡出現交替消長57編輯版pp（二） 人類珠蛋白基因及其表達 緊密連鎖 ； 進化、重復形成； 排列次序與發育表達次序一致1、類珠蛋白基因簇（globin gene cluster）11p15.54假基因：HB 16p13.33-p13.116鏈鏈假基因：HBZP;HBAP鏈8編輯版ppt（二） 人類珠蛋白基因及其表達11p15.54假基因：HB111p15.572、類珠蛋白基因簇（ globin gene cluster）假基因： G鏈鏈A 鏈鏈鏈假基因：HBBPG鏈鏈A 鏈鏈鏈假基因：HBBP9編輯版ppt11p15.572、類珠蛋白基因簇（ globin ge3、珠蛋白基因的表達（組織特異性

5、、時間特異性） 基因的表達基因的2倍，平衡 第11號染色體基因的表達 胚胎期 胎兒期 成人期 （卵黃囊） （胎兒肝脾） （骨髓） Hb Gower I HbA 22 2 2 Hb Gower II HbF HbA2 22 2 2 2 2 HbPortland 2 2第 16 基號 因染 的色 表體 達810編輯版ppt3、珠蛋白基因的表達（組織特異性、時間特異性）第 810編(三) 血紅蛋白病的分類 異常血紅蛋白病珠蛋白分子結構異常 地中海貧血珠蛋白鏈合成速率降低1、異常血紅蛋白?。ó惓Ｑt蛋白綜合癥） 1949年，Pauling發現HbS； 1181種（40%致病） 911編輯版ppt(三)

6、 血紅蛋白病的分類911編輯版ppt（1）異常血紅蛋白病的種類1）. 鐮狀細胞貧血：黑人，我國南方也有發現。 原因： HbA（ 鏈6位GAG 谷aa） HbS（ 鏈6位GTG 纈aa） 電荷改變，溶解度下降，脫氧下，形成棒狀聚合物，紅細胞鐮刀狀，血黏度增高，血管栓塞，組織局部缺氧、壞死，痛性危象；變形性降低，易塞擠破裂，溶血性貧血。 1012編輯版ppt（1）異常血紅蛋白病的種類1012編輯版ppt HbS HbS純合子早期死亡，預后不佳 HbA HbS雜合子大部分無臨床癥狀。 細胞鐮狀；輕慢貧血 AR遺傳， 11p15.5 （ 鏈） 1113編輯版ppt1113編輯版pptHbS鐮型細胞貧血

7、1214編輯版pptHbS1214編輯版ppt2）. 血紅蛋白M?。?Hb M?。?高鐵血紅蛋白血癥；AD遺傳 Fe原子特定的組aa連接（ 87， 92） 作用（ 58， 63） 密碼子堿基置換，組aa被替代 Fe2+ Fe3+ 喪失與氧結合能力 組織供氧不足，紫紺、 繼發性紅細胞增多。 1315編輯版ppt1315編輯版ppt3）. 不穩定血紅蛋白?。?80種以上，不完全顯性遺傳 Heinz小體不穩定血紅蛋白，自發、氧化劑 作用變性為變性珠蛋白小體。 Hb Bristol不穩定血紅蛋白病 （先天性Heinz小體溶血性貧血）：AD HbA（ 鏈67位纈aa） Hb Bristol （ 鏈67

8、位天冬aa） 變性形成Heinz小體，黏附膜上，陽離子通透性增加，變形性降低；微循環導致血管內外溶血，先天性溶血性貧血、黃疸、脾大。1416編輯版ppt3）. 不穩定血紅蛋白?。?416編輯版ppt4）. 氧親和力改變的血紅蛋白?。?氨基酸替代，與氧親和力增高、降低 Hb Yakima 99天冬aa變為組aa， 與氧親和力增高，組織氧減少，紅細胞增多癥。 Hb Kansas 102天冬酰胺變為蘇aa， 氧親和力降低，動脈血氧飽和度下降， 患者紫紺。1517編輯版ppt4）. 氧親和力改變的血紅蛋白?。?517編輯版ppt（2）異常血紅蛋白病的分子機制：基因突變1）置換突變：單個堿基替換。錯義突

9、變鐮狀細胞貧血基因第6位密碼子 GAG GTG 鏈6位谷aa 鏈6位纈aa中國人 HbE基因第26位密碼子 GAG AAG 鏈26位谷aa 鏈26位賴aa1618編輯版ppt（2）異常血紅蛋白病的分子機制：基因突變1618編輯版ppt無義突變提前終止肽鏈合成Hb Mckees-Rock, 鏈144aa TAT TAA 鏈145位酪aa 終止密碼終止密碼突變延長的異常珠蛋白鏈Hb Constant Spring病， 鏈172aa TAA CAA鏈142位終止密碼 谷氨酰胺1719編輯版ppt無義突變提前終止肽鏈合成1719編輯版ppt2）移碼突變： 1或2個堿基的缺失或插入， 其后堿基依次位移重

10、新編碼。Hb Wagne 基因第138位絲aa密碼子 TCC(絲氨酸）丟失1個C， 第142位終止密碼TAA變為可讀密碼 AAG（賴氨酸），翻譯至147位終止。 鏈146aa1820編輯版ppt2）移碼突變：1820編輯版ppt3）整碼突變： 三聯體密碼子的缺失或插入， 只是突變區減少或增加相應aa 。 Hb Gun Hill鏈第91位-第95位5個aa 缺失 Hb Grady 鏈第117-119位 插入苯丙aa -蘇aa-脯aa1921編輯版ppt1921編輯版ppt4) 融合突變 融合基因（fusion gene):染色體聯會錯配、不等交換導致兩種不同基因片段拼接而成。2種不同的肽鏈連接成

11、異常珠蛋白鏈。2022編輯版ppt4) 融合突變 融合基因（fusion gene):染色體聯21HBB/HBDHBD/HBB23編輯版ppt21HBB/HBDHBD/HBB23編輯版pptHb Lepore的鏈是gene（HBD/HBB）編碼，由和鏈融合而成，其肽鏈的N端同鏈，C端同鏈，所以叫做鏈。 Hb anti-lepore的鏈是gene（HBB/HBD）產物，其N端同鏈，C端同鏈，叫鏈 。 2224編輯版pptHb Lepore的鏈是gene（HBD/HBB）編碼2、地中海貧血（thalassemia） 地貧、珠蛋白生成性障礙性貧血 合成速率降低， 鏈非鏈數量不平衡（1）地中海貧血的類

12、型：合成速率降低， 減缺的珠蛋白鏈 地貧， 地貧。2325編輯版ppt2、地中海貧血（thalassemia）2325編輯版ppt1） 地中海貧血(-thalassemia )是由于鏈的合成減少或完全缺乏引起的Hb病。16p13表現為16號染色體上1個到4個gene（HBA）的缺失或機能障礙。2426編輯版ppt1） 地中海貧血(-thalassemia )是由于 地中海貧血的類型 名稱 基因型 缺失基因 鏈的合成 癥狀Hb Barts（ 4） 0 / 0 - - / - - 0 死胎；死產胎兒水腫綜合癥 新生兒死亡Hb H（ 4）病 / 0 - / - - 25% 溶血性貧血標準型（輕型）

13、A / 0 / - - 50% 無癥狀 地貧 / - / - 50% 靜止型地貧 A / / - 75% 無癥狀 正常 A / A / 100% 正常2527編輯版ppt Hb Barts胎兒水腫綜合征 鏈合成完全缺乏，不能形成胎兒血紅蛋白即HbF（22），結果多余的鏈聚合成四聚體（4），導致Hb Barts。 Hb Barts有很高的氧親和力，因而釋放給組織的氧比較少，致使組織嚴重缺氧，這種胎兒全身嚴重水腫，肝脾腫大，四肢短小，腹部因腹水而隆起，引起自發性流產、死胎或新生兒死亡。2628編輯版pptHb Barts胎兒水腫綜合征 鏈合成完全缺乏，不2729編輯版ppt2729編輯版pptHb

14、H病 是4個gene中有3個缺失或機能障礙，基因型為0/或（-/-），鏈相對過多，形成四聚體（4），導致HbH。 HbH是一種不穩定的血紅蛋白，它含有較多的羥基，易被氧化，導致4解體成游離的單鏈，沉積于紅細胞膜上，易擠壓破裂，導致一種溶血性貧血。2830編輯版pptHbH病 是4個gene中有3個缺失或機能障礙，基因2） 地中海貧血 -thalassemia是指鏈的合成減少或完全缺乏引起的Hb病。全世界1.5億人攜帶 地貧基因 重型地中海貧血 是珠蛋白突變的HBB基因純合體。 鏈幾乎不能合成，或合成量很少，以至沒有HbA或HbA量很低，鏈的合成相對增加，使HbF升高。 2931編輯版ppt2）

15、 地中海貧血 -th“過剩”的鏈沉淀紅細胞膜上，導致嚴重的溶血性貧血。特殊的地中海貧血面容，包括頭大額隆，扁鼻梁，眼距寬，顱骨突起，眼瞼浮腫。常需要輸血維持生命，通常在20歲前死亡。AD遺傳；兩廣、四川；發病率 2.19%-5.1%3032編輯版ppt“過剩”的鏈沉淀紅細胞膜上，導致嚴重的溶血性貧血。3032 輕型地中海貧血是珠蛋白突變基因與正?；騂BB的雜合子。可合成珠蛋白鏈，一般無任何臨床癥狀，或有輕度貧血。3）遺傳性胎兒血紅蛋白持續增多癥： HBD、HBB缺失或突變，和鏈合成減少，鏈合成相對增加，HbF（ 2 2 )保持較高水平，無明顯臨床癥狀。3133編輯版ppt 輕型地中海貧血是珠

16、蛋白突變基因與正?；騂BB（2）地中海貧血的分子機制： 缺失型基因缺失（主要原因） 地貧 非缺失型基因突變地貧珠蛋白基因點突變 轉錄、翻譯障礙；產物加工缺陷32減數分裂錯配和不等交換不能合成正常的珠蛋白鏈編碼序列、5端轉錄調控序列、內含子剪接信號序列、3端多聚腺苷酸附加信號序列34編輯版ppt（2）地中海貧血的分子機制：32減數分裂錯配和不等交換不能合二、 血漿蛋白病遺傳性凝血功能障礙（一）血友病A（甲型） 第VIII因子缺乏癥； 抗血友病球蛋白（ antihemophilic globulin ， AHG）缺乏癥。患者：易出血；皮膚、關節、肌肉累及形成 血腫，關節畸形；顱血致死。 XRXq

17、28，1/5000（男性發病率）， 家族史，新突變占20%-30%。 3335編輯版ppt二、 血漿蛋白病遺傳性凝血功能障礙3335編輯版ppt第VIII因子基因： 巨大，26外顯子（9kb）， 25內含子（177kb），2351aa； 點突變 ；插入 ； 小缺失 ；大缺失3436編輯版ppt3436編輯版ppt3537編輯版ppt3537編輯版ppt（二）血友病B（乙型） PTC （ 血漿凝血活酶 ）缺乏癥； 第IX因子缺乏癥患者：似A型，出血較輕（無出血）。 發病率低。 XRXq27.1； 第IX因子基因：8外，7內，415aa 3638編輯版ppt（二）血友病B（乙型）3638編輯版pp

18、t（三）血友病C（丙型） PTA （plasma thromboplastin antecedent:血漿凝血活酶前質）缺乏癥； 第XI因子缺乏癥患者：較A、B型血友病輕。發病率較低。 AR4q35.2； 15個外顯子，625aa。 3739編輯版ppt（三）血友病C（丙型）3739編輯版ppt三、膠原蛋白病（collagen disease）發生方式：1、原膠原基因轉錄和翻譯過程的 缺陷。 2、翻譯后各種修飾酶缺陷。分布與化學組成：含量最豐富，蛋白總量20% - 30%，不溶性纖維形蛋白質，與彈性 蛋白、糖蛋白以及蛋白聚糖共同構成 細胞外基質，組織器官的支架。3840編輯版ppt三、膠原蛋白

19、病（collagen disease）3840編膠原的結構： 三條長原膠原蛋白分子的多肽鏈構成三聚體螺旋結構原膠原分子;原膠原分子組合成原纖維，原纖維黏合成膠原纖維。原膠原蛋白分子1000個氨基酸殘基，而且每條肽鏈都存在規律的三肽重復順序，即甘氨酸-脯氨酸-羥脯氨酸結構。三肽重復順序對膠原纖 維的正常組裝和分子的穩定性很重要。3941編輯版ppt膠原的結構：3941編輯版ppt 膠原的不同類型膠原型 分子組成 組織分布 所致疾病 I 1（I）2個 皮膚、肌腱 成骨不全 2（I）1個 韌帶 II 1（II）3個 透明軟骨、 軟骨 玻璃體 發育不全 III 1（III）3個 結締組織、 Ehler

20、s-Danlos 血管壁、胎盤 綜合征4142編輯版ppt （一）Marfan綜合征（Marfan syndrome，MS） 蜘蛛指（趾）綜合征（arachnodactyly） 全身性結締組織病，累及骨骼、心血管系統、眼，不規則AD，發病率1/60000。 臨床特征：晶體脫位；主動脈中層壞死，使主動脈內膜撕裂，導致主動脈穿破，或發生夾層主動脈瘤-致死原因。身高體瘦，肢長，兩臂伸長的長度大于身高，手指細長呈蜘蛛指（趾）樣。4243編輯版ppt（一）Marfan綜合征（Marfan syndrome，M遺傳機制： 原纖蛋白基因（FBN1）突變，15q21.1,200kb,65個外顯子,64個內含子

21、。點突變或缺失。如：239位密碼子， G C 精氨酸 脯氨酸 重型MS 1049位密碼子， G C 半胱氨酸 絲氨酸 輕型MS 4344編輯版ppt遺傳機制：4344編輯版ppt（二）成骨不全（Osteogenesis imperfecta，OI） I型膠原異常引起的遺傳異質性疾病。全身性結締組織遺傳病，累及骨、肌腱、韌帶、筋膜、鞏膜及牙的膠原蛋白病。分為I、II、III、IV型。1、 I型成骨不全（OI I，藍色鞏膜綜合征） 2個1（I）和1個2（I）構成I型膠原?；颊?1（I）基因外顯子存在缺失、插入，I型膠原成熟缺陷，其鏈合成減半。絕大多數AD，活嬰1/30000，17q21.33。 骨

22、質疏松、反復骨折造成多處畸形，藍色鞏膜，傳導性耳聾，牙畸形。重型者體矮。4445編輯版ppt（二）成骨不全（Osteogenesis imperfect 2、 II型成骨不全（OI II） 先天性致死型成骨不全 絕大多數屬AD，多數為新發生的突變。 新生兒1/60000， 17q21.33 。 點突變引起1（I）鏈上甘氨酸變化。 比OI I更嚴重，在子宮內因骨質疏松、發脆引起四肢、肋骨骨折，四肢彎曲、縮短和胸廓狹窄、變形。前額高、鉤形鼻、顱間有顱間縫，多死于子宮內或出生后不久死亡。4546編輯版ppt 2、 II型成骨不全（OI II）4546編輯版ppt四、受體蛋白?。╮eceptor pr

23、otein disease） 受體蛋白遺傳性缺陷 受體蛋白膜、質、核特殊功能蛋白質 信號分子（配體）調節功能 激素（多肽類、固醇類）；神經遞質； 前列腺素；免疫因子；脂蛋白等 基因突變 質、量改變 致病4647編輯版ppt四、受體蛋白病（receptor protein disea家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，FH） 遺傳性高脂蛋白血癥II型臨床癥狀：早發性冠心病、黃色瘤、動脈粥樣硬化、 角膜環（老人環）早現、心肌梗死。 AD不完全顯性；雜合子發病（1/500）； 純合子患者嚴重，兒童期冠心病， 5-30歲心絞痛、心肌梗死、猝死。4748編輯版

24、ppt家族性高膽固醇血癥4748編輯版ppt低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）LDLR19p13.2，45kb，18外顯子， 突變和缺失 受體缺陷 細胞內生物合成 獲得膽固醇 的兩種途徑 血漿中LDL攜帶4849編輯版ppt低密度脂蛋白受體（low density lipoprote家族性高膽固醇血癥發病機理：Goldstein和Brown（20世紀70年代） LDL膜受體缺陷，不能與血漿LDL結合，攜帶膽固醇的LDL無法進入細胞，不能被溶酶體水解在細胞中釋放游離的膽固醇，無法抑制HMG CoA還原酶活性，減少膽固醇合成的反饋抑制減弱

25、，細胞內膽固醇合成增加； 血漿中LDL攜帶膽固醇增加； 細胞內膽固醇減少；細胞外堆積 黃色瘤、動脈硬化 冠心病、心肌梗死血管壁沉積4950編輯版ppt家族性高膽固醇血癥發病機理：血管壁沉積4950編輯版ppt 低密度脂蛋白受體作用示意圖- 羥基- - 甲基戊二酰輔酶A還原酶 （HMG CoA reductase）5051編輯版ppt 低密度脂蛋白受體作用示意圖- 羥基- -第二節 酶蛋白病 （enzyme protein disease） 先天性代謝缺陷，遺傳性代謝病代謝紊亂 酶蛋白結構基因突變 酶蛋白結構異?；蛉笔?基因調控系統異常 數量增加或減少絕大多數遺傳性酶病是由于酶活性降低所致，只有

26、少數表現為酶的活性增高。遺傳方式以常染色體隱性遺傳多見。5152編輯版ppt第二節 酶蛋白病5152編輯版ppt一、酶蛋白病的發病機制 S1 S2 S3 P 底物中間產物中間產物終產物E 1-2E 2-3E 3-PS6S7E 2-3缺乏 S2 血、尿濃度增加 腎排出、降解 無毒、無危害尿黑酸尿癥 （氧化酶缺乏） 有毒性、致病半乳糖血癥（中間產物貯留）；E缺乏 糖原貯積癥（代謝底物堆積）E缺乏 終產物P缺乏白化?。ê谏厝狈Γ〦缺乏 旁路代謝產物增多（PKU）5253編輯版ppt一、酶蛋白病的發病機制底物中間產物中間產物終產物E 1-2E二、 臨床常見的酶蛋白?。ㄒ唬┍奖虬Y（phenylke

27、tonuria，PKU） 氨基酸代謝病 苯丙氨酸羥化酶 （phenylalanine hydroxylase，PAH）缺乏， 智力低下。 Folling（1934）尿含苯丙酮酸，命名。 Jervis（1953）發現PAH缺乏， 血苯丙氨酸常人17-100倍。 AR，發病率1/13300。5354編輯版ppt二、 臨床常見的酶蛋白病5354編輯版ppt苯丙氨酸羥化酶PAH12q23.2，90kb，13個外顯子， 12個內含子， 突變類型180多種， 20種點突變（中國人）， 如外顯子7第111位密碼子 CGA（精aa） TGA （終止密碼） 5455編輯版ppt苯丙氨酸羥化酶5455編輯版ppt

28、 苯丙氨酸及酪氨酸代謝圖解（鼠臭味或霉味） 谷aa脫羧酶 5-羥色胺 脫羧酶 -氨基 丁酸 5-羥色胺（5-HT）5-HT神經遞質智障、癡呆55膚、發、眼色淺（影響腦功能）56編輯版ppt 苯丙氨酸及酪氨酸代謝圖解（PKU的飲食療法出生PKU篩查。原則是盡早停乳（出生后三個月內），給患兒低苯丙氨酸水解蛋白，禁葷食、乳類和豆類。飲食控制至少堅持到6歲，甚至終生維持這種低苯丙氨酸飲食。 治療時間 早期（3周內）， 神經系統、智力正常。 6月以后，智力低下。 4-5歲，嚴重智力低下， 減輕癲癇發作和行為異常。5657編輯版pptPKU的飲食療法出生PKU篩查。原則是盡早停乳（出生后三個月（二） 白化

29、?。╝lbinism） 氨基酸代謝病由遺傳決定的黑色素（melanin）形成障礙引起的疾病。遺傳異質性。 白化病I型：酪氨酸 黑色素前體 黑色素白化病II型：酪氨酸 色素細胞 黑色素57酪氨酸酶缺乏酪氨酸酶缺乏 酪氨酸透過酶缺乏58編輯版ppt（二） 白化?。╝lbinism） 特征：全身白化，膚白皙，易灼傷，癌變； 發淡黃；眼睛視網膜無色素，虹膜 瞳孔呈淡紅色， 羞明，模糊，震顫。 AR，發病率：1/20000-1/10000 ，酪氨酸酶(tyrosinase,TYR) ：11q14.3，50kb，外顯子5個， 內含子4個， 點突變20余種。5859編輯版ppt特征：全身白化，膚白皙，易灼傷，癌變；5859編輯版ppt5960編輯版ppt5960編輯版ppt（三）半乳糖血癥（galactosemia）糖類代謝病特征：乳類不耐受哺乳后嘔吐，腹瀉；肝硬化， 黃疸，腹水，白內障，智力低下，AR。經典型（I型）：半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶 （galactose transferase, GALT） 缺乏；發病率1/50000； GALT9P13.3；點突變。 如：第188位密碼子 CAA CGA （谷氨酰胺） （精aa）6061編輯版ppt6061編輯版pptII型：半乳糖激酶缺乏；肝、脾大； 黃疸有（