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文檔簡介
1、肺結(jié)核的治療進(jìn)展結(jié)核病在近20年世界范圍內(nèi)有明顯下降,但近十年來在艾滋病(AIDS)高發(fā)區(qū)如北美、非洲等地結(jié)核病發(fā)病率卻逐年上升,在發(fā)展中國家結(jié)核病仍是一種常見病,據(jù)估計全世界每年約300400萬新發(fā)現(xiàn)痰菌陽性(傳染性)及300400萬痰菌陰性(非傳染性)的結(jié)核病人,每年死于結(jié)核病的約200300萬人. 一、抗結(jié)核藥物的研究進(jìn)展 抗結(jié)核藥物是結(jié)核病化學(xué)治療(簡稱化療)的基礎(chǔ),而結(jié)核病的化學(xué)治療是人類控制結(jié)核病的主要手段。結(jié)核病化療的出現(xiàn)使結(jié)核病的控制有了劃時代的改變,全球結(jié)核病疫情由此得以迅速下降。最早出現(xiàn)的有效抗結(jié)核藥物當(dāng)數(shù)鏈霉素(SM)。它發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)40年代,當(dāng)時單用SM治療肺結(jié)核23
2、個月后就可使臨床癥狀和X線影像得以改善,并可暫獲痰菌陰轉(zhuǎn)。對氨水楊酸(PAS)被應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn),SM加PAS的治療效果優(yōu)于單一用藥,而且可以防止結(jié)核分支桿菌產(chǎn)生耐藥性。發(fā)明異煙肼(INH)后,有人單用INH和聯(lián)用INH+PAS或SM進(jìn)行對比治療試驗,再一次證明了聯(lián)合用藥的優(yōu)勢。一、抗結(jié)核藥物的研究進(jìn)展于是在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生了著名的結(jié)核病“ 標(biāo)準(zhǔn)”化療方案,即SM+INH+PAS,療程18個月2年,并可根據(jù)藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇(EMB)或氨硫脲(TB1),俗稱“ 老三化”3。一、利福霉素類在結(jié)核病的化療史上,利福霉素類藥物的研究一直十分活躍。隨著RFP的發(fā)現(xiàn),世界各國出現(xiàn)了研制
3、本類新衍生物的浪潮,相繼產(chǎn)生了數(shù)個具有抗結(jié)核活性的利福霉素衍生物,但殺菌效果都不如RFP,RFP仍是利福霉素類藥物中最經(jīng)典的抗結(jié)核藥物。一、利福霉素類2.苯并惡嗪利福霉素-1648(KRM-1648): 該藥屬于3-羥-5-4-烷基哌嗪,為苯并惡嗪利福霉素5種衍化物之一。本品比RFP的MIC強(qiáng)1632倍。最近芝加哥的一份動物實驗研究結(jié)果表明,KRM-1648、RBU和RFP這三種相類似的藥物均對耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)無效10。一、利福霉素類 3. 利福噴丁(rifapentine, DL473, RPE, RPT): RPT又名環(huán)戊基哌嗪利福霉素,于1976年由意大利Leptit公司首先
4、報道,我國緊跟其后于1977年就已著手研制,并在1984年應(yīng)用于臨床。 氟喹諾酮類藥物的主要優(yōu)點: 胃腸道易吸收,消除半衰期較長, 組織穿透性好,分布容積大, 毒副作用相對較小,適合于長程給藥。這類化合物抗菌機(jī)制獨特: 通過抑制結(jié)核分支桿菌旋轉(zhuǎn)酶而使其DNA復(fù)制受阻, 導(dǎo)致DNA降解及細(xì)菌死亡。 氟喹諾酮在肺組織、呼吸道粘膜組織中有蓄積性, 濃度均超過結(jié)核分支桿菌的MIC。 感染部位的組織濃度對血藥濃度的比值較正常組織中高,在痰、支氣管粘膜、肺等組織的藥濃度/血清濃度為2或更高,顯示了對肺結(jié)核的強(qiáng)大治療作用。二、氟喹諾酮類(FQ) 1.氧氟沙星(ofloxacin, OFLX): OFLX對結(jié)
5、核分支桿菌的MIC約0.52 g/ml,最低殺菌濃度(MBC)為12 g/ml,在下呼吸道的組織濃度遠(yuǎn)高于血清濃度。與PZA在巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生協(xié)同作用。OFLX與其他抗結(jié)核藥之間既無協(xié)同作用也無拮抗作用,可能為相加作用13。二、氟喹諾酮類(FQ) 2.環(huán)丙沙星(ciprofloxacin,CPLX, CIP): CIP對結(jié)核分支桿菌的MIC和MBC與OFLX相似,具有很好的抗菌活性,但由于有人認(rèn)為該藥在試管內(nèi)和RFP一起應(yīng)用有拮抗作用,所以臨床應(yīng)用的報道也還不多。二、氟喹諾酮類(FQ) 4. 莫西沙星(moxifloxacin, MXFX, Bay12-8039): MXFX因附加的甲基側(cè)鏈可增
6、加抗菌活性,屬第三代喹諾酮藥物。對結(jié)核分支桿菌的MIC為0.25 mg/L,雖體外活性大致與SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相當(dāng);體內(nèi)如在鼠實驗結(jié)核中,克林沙星無活性,而MXFX的殺菌力較SPFX更高16。MXFX對治療結(jié)核具有一定的開發(fā)潛力。三、吡嗪酰胺 PZA是一種傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物,后來對它的殺菌作用又有了新的認(rèn)識。根據(jù)Mitchison18的新推論,雖治療開始時病灶內(nèi)大多數(shù)細(xì)菌存在于細(xì)胞外,但當(dāng)其中某些菌引起炎癥反應(yīng)使pH下降,部分細(xì)菌生長受抑制,此時PZA較INH更具殺菌作用。所以在短程化療開始的2個月中加用PZA是必需的,可以達(dá)到很高、幾乎無復(fù)發(fā)的治愈率。目前國外正在
7、研制新的吡嗪酸類衍化物20。四、氨基糖苷類2、巴龍霉素(paromomycin): 巴龍霉素是從鏈霉菌(streptomyces rimosus)的培養(yǎng)液中獲得的一種氨基糖苷類藥物,有研究認(rèn)為它具有抗結(jié)核作用19。Bates20則將其作為一種新的抗結(jié)核藥物,并用于MDR-TB。五、多肽類,結(jié)核放線菌素-N(tuberactinomycin-N,TUM-N;enviomycin,EVM) 結(jié)核放線菌素-N的抗結(jié)核作用相當(dāng)于卡那霉素的1/2,它的優(yōu)點是對腎臟和聽力損害比紫霉素和卡那霉素低。鑒于此藥對耐SM或KM菌株有效,可用于復(fù)治方案。六、氨硫脲衍生物較引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲,M
8、IC為0.6 g/ml,優(yōu)于TB1。國內(nèi)單菊生等報告的15種氨硫脲衍生物有4種具體外抗結(jié)核分支桿菌作用,MIC范圍在0.7812.5 g/ml之間,其中以乙烯基甲基甲酮縮TB1對小鼠實驗性結(jié)核病的療效為著。七、吩嗪類這是一類用于麻風(fēng)病的藥物,近年來也開始試用于耐藥結(jié)核病。 其中對氯法齊明(氯苯吩嗪, clofazimine, CFM, B663)的研究最多21。但CFM可引起嚴(yán)重威脅生命的腹痛和器官損害,應(yīng)予以高度重視。八、內(nèi)酰胺酶抗生素和內(nèi)酰胺酶抑制劑 結(jié)核分支桿菌也產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶,但內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦在單用時并不能抑制結(jié)核分支桿菌的生長,而是通過抑制內(nèi)酰胺,使內(nèi)酰胺酶類抗生素免
9、遭破壞24。當(dāng)內(nèi)酰胺酶抑制劑與不耐酶的廣譜半合成青霉素聯(lián)合使用時,能大大增強(qiáng)這類青霉素的抗結(jié)核分支桿菌作用。八、內(nèi)酰胺酶抗生素和內(nèi)酰胺酶抑制劑 由于內(nèi)酰胺酶類抗生素很難穿透哺乳動物的細(xì)胞膜而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),有可能限制這類藥物抗結(jié)核治療的效果27。目前,這類藥物的抗結(jié)核研究還限于實驗階段。十、硝基咪唑類近年來的研究認(rèn)為,5-硝基咪唑衍生物作為新的抗結(jié)核藥物具有相當(dāng)好的開發(fā)前景。此類藥物中的CGI-17341最具代表性,體外抗結(jié)核分支桿菌活性優(yōu)于SM,可與INH和RFP相比擬,對結(jié)核分支桿菌的敏感菌株的MIC為0.10.3 g/ml。但是,5-硝基咪唑衍生物的抗結(jié)核研究尚未應(yīng)用于臨床。十一、吩噻嗪類吩
10、噻嗪類中的氯丙嗪在早期的文獻(xiàn)中報告能改善臨床結(jié)核病,其濃度為0.233.6 g/ml時能抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分支桿菌,并增強(qiáng)SM、INH、PZA、RFP和RBU對抗細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分支桿菌的作用,該類藥物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪(triluoperazine),也有與之相類似的效果。十二、復(fù)合制劑 在眾多復(fù)合劑中,力排肺疾(Dipasic)是最為成功的一個品種,它以特殊方法將INH與PAS分子化學(xué)結(jié)合。動物實驗結(jié)果顯示,力排肺疾較同劑量INH的效果高5倍,亦明顯高于以物理方式混合的INH加PAS,而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐藥發(fā)生率低。近年來,國內(nèi)已開始自行生產(chǎn)這類制劑,如結(jié)核清、百生肼、力康結(jié)
11、核片和力克肺疾等。老年性肺結(jié)核的治療老年肺結(jié)核的特點是: 1、癥狀不典型; 2、合并癥多; 3、痰結(jié)核菌陽性率高; 4、結(jié)核菌素試驗陽性率低; 5、病變廣泛、空洞型多見; 6、復(fù)治病例多,耐藥菌多; 7、免疫功能低下; 8、對治療的順從性差; 9、對藥物的耐受性差。老年肺結(jié)核的治療 1、老年肺結(jié)核患者在病灶活動期,應(yīng)臥床休息, 必須攝入足夠的營養(yǎng)素。 病情好轉(zhuǎn)后,逐步參加一些活動,增強(qiáng)體質(zhì)、 增強(qiáng)抗病能力。 2、抗結(jié)核藥物治療: 區(qū)分初、復(fù)治,藥敏試驗選藥,個體化治療,劑 量要稍小,療程要長(11.5年),全程監(jiān)督, 注意副作用,保肝。 RFP300mg、INH200mg、PZA1.0、 EM
12、B0.751.0、RFT0.45,2次/w治療原則是 抓緊初治、兼顧復(fù)治、著重痰菌陽性患者的治療,認(rèn) 真做好全療程的管理,不斷提高治愈率。 用藥仍遵循早期、適量、聯(lián)用、規(guī)律和全程。復(fù)治:以往已接受過抗結(jié)核藥物治療者,再次治療稱為復(fù)治。老年復(fù)治病例的結(jié)核菌中所含耐藥性菌增多,必須選用細(xì)菌敏感的藥物進(jìn)行治療。結(jié)核菌的藥物敏感試驗可以幫助選擇藥物,但費時過長,一般數(shù)周才有結(jié)果。臨床上常根據(jù)病人過去詳細(xì)用藥情況,選出以往未用過或少用的,或曾規(guī)則聯(lián)合使用過的藥物,另定治療方案,聯(lián)合二種或以上藥物進(jìn)行治療,以后根據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整化療方案。老年肺結(jié)核的治療老年人肺結(jié)核早期治療往往可以取得滿意的療效,因而一
13、定要抓緊時間早期治療;老年肺結(jié)核病灶常為纖維病灶及干酪灶,由于這些病灶的血液供應(yīng)差,結(jié)核菌代謝處于低落狀態(tài),藥物不易發(fā)揮作用,故抗結(jié)核藥物應(yīng)量足聯(lián)用,療程應(yīng)足夠長,以求徹底治愈;對老年人來講,鏈霉素易引起鏈霉素易引起耳聾、眩暈,故以利福平、異煙肼、乙胺丁醇或吡嗪酰胺“ 三聯(lián)”為佳。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺可引起肝臟損害,乙胺丁醇可引起視力障礙,用藥時應(yīng)高度警惕。 糖尿病合并肺結(jié)核的治療據(jù)報道,近年我國肺結(jié)核的發(fā)病有升高趨勢,糖尿病合并肺結(jié)核病例也同時上升。原因: 糖尿病人存在:機(jī)體代謝紊亂、 營養(yǎng)不良、 免疫功能低下 及維生素A缺乏等, 導(dǎo)致機(jī)體易感結(jié)核菌, 其患肺結(jié)核的機(jī)率是正常人的10倍,
14、 且發(fā)病大部分較重。 因此在治療糖尿病,病情惡化時,應(yīng)想到合并結(jié)核。 抗癆治療結(jié)核不滿意時,應(yīng)考慮有糖尿病的可能。 自應(yīng)用胰島素及抗癆治療后,糖尿病合并肺結(jié)核的死亡率已由50%左右降至0.5%。 糖尿病合并肺結(jié)核的治療宜兩病同時治療,不可偏廢其一。糖尿病代謝紊亂促進(jìn)肺結(jié)核的發(fā)展肺結(jié)核感染又加重糖尿病代謝紊亂兩者互為因果相互影響一糖尿病的治療 1飲食治療: 相對于單純糖尿病人,合并肺結(jié)核的糖尿病人,飲 食控制要放寬一些,宜采用高蛋白糖尿病飲食,全 天蛋白質(zhì)的總攝入量可達(dá)到100克左右,脂肪也可 達(dá)到60克。 2降糖藥物治療: 輕癥糖尿病人宜先口服降糖藥物,采用雙胍類為佳。 因為結(jié)核長期用異煙肼可
15、影響糖代謝,使糖耐量降 低,當(dāng)異煙肼與磺脲類降糖藥合用時,可能產(chǎn)生不 可逆糖尿病,因此異煙肼忌與磺脲類降糖藥合用。二肺結(jié)核的治療 糖尿病合并肺結(jié)核的抗癆原則與單純肺結(jié)核相同,要 堅持早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律和全程使用敏感藥物的原則,具體應(yīng)采用國家防癆規(guī)劃所制定的化療方案: 1初治涂陽方案:2S(或E)HRZ/4HR(S:鏈霉素,E:乙胺丁醇,H:異煙肼,R:利福平,Z:吡嗪酰胺);2S(或E)HRZ/4H3、R3;2S(或E)HRZ/4HR(全程隔日應(yīng)用);2HSP(或E)/10HP(或E)。 2初治涂陰方案:2SHRZ/2H2、R2;2HRZ/2HR(全程隔日服用);1SH/11HP(或E)。
16、 二肺結(jié)核的治療 3復(fù)治涂陽方案: 初治不規(guī)則的復(fù)治涂陽患者可采用初治涂陽方案中的方案并采取督導(dǎo)化療,保證規(guī)律用藥,當(dāng)6個月療程結(jié)束時,痰菌仍未轉(zhuǎn)陰者,則繼續(xù)延長治療2個月。 慢性排菌者,應(yīng)根據(jù)藥敏試驗,選擇屬于敏感的主要及備用抗癆藥物合并治療,療程以8-10個月為宜。妊娠合并肺結(jié)核的治療一、妊娠對結(jié)核病的影響長期以來,關(guān)于妊娠對結(jié)核病病情及發(fā)生率影響看法不一。Robinson等首先提出,妊娠對結(jié)核病的自然過程可能有有益的影響,因為孕期子宮增大,膈肌升高,有利于開放性肺結(jié)核空洞的閉合。19世紀(jì)中期,有學(xué)者報告,孕婦的結(jié)核病病情隨妊娠而加重,此后人們普遍認(rèn)為,所有患結(jié)核病的孕婦均應(yīng)行人工流產(chǎn)術(shù)以終止妊娠。一、妊娠對結(jié)核病的影響 據(jù)統(tǒng)計孕期初次感染并發(fā)展為活動性結(jié)核病的約比普通人群高1.52倍,且常為活動性肺結(jié)核。 目前認(rèn)為孕期結(jié)核病發(fā)病率高,與妊娠期細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫受到抑制有關(guān),而膈肌上升,肺膨脹減低所致的組織缺氧及呼吸困難,使肺部更易受感染。而產(chǎn)后病情加重,常與膈肌下降,母體消耗有關(guān),但與母乳喂養(yǎng)無關(guān),表明并非乳汁分泌需營養(yǎng)物質(zhì)增加所致。二、結(jié)核病對妊娠的影響文獻(xiàn)報道,患有
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