1、Lynch綜合征1Lynch綜合征1染色體OR染色劑?美國約20%結直腸癌有家族性聚集性。家族性腺瘤性息肉病(family adenomatous polyposis，FAP)和遺傳性非息肉性結直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)為最常見的腫瘤遺傳易感性疾患。二者均屬常染色體顯性遺傳。HNPCC亦稱Lynch綜合征（2-4%）。2染色體OR染色劑?美國約20%結直腸癌有家族性聚集性。家族性腫瘤遺傳易感性G家族 (family G)為lynch綜合征典型代表。1913年由ASWarthin報道。G家族特征為家族多發的非息肉性結腸

2、癌，同時伴有高發的胃癌和子宮內膜癌 ：始患者男性，1796年生于德國，1831年移居美國。9個子女分4男2女患癌，結直腸癌及Lynch綜合征相關癌發生率高：115例成員患癌127處，高于普通人群3倍。多原發癌：8例為同肘或異時性多原發癌，其中l例5處多原發癌。結直腸癌為主，女性子宮內膜癌居首。3腫瘤遺傳易感性3Lynch綜合征占所有結直腸癌的2%4%，是DNA錯配修復（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2最常見發生 ）發生胚系突變的結果，可通過基因測序確診。MMR基因突變使相應修復功能蛋白缺失，導致DNA復制錯誤,即微衛星不穩定（MSI）。分型：Lynch型表現為家族聚集性結直

3、腸癌 Lynch型還伴各種腸外器官的惡性腫瘤，如子宮內膜、卵巢、胃、肺、肝膽、泌尿系統、皮膚、視網膜、腦膠質細胞瘤等部位的惡性腫瘤 MMR基因突變與Lynch綜合征 4Lynch綜合征占所有結直腸癌的2%4%，是DNA錯配修復Lynch綜合征與MSIMMR基因突變或修飾（如甲基化）會導致微衛星不穩定（MSI）Lynch綜合征腫瘤中，MSI為90一95，由MMR基因胚系突變引起，稱“突變表型” 而散發性結直腸癌中MSI為15，多由DNA甲基化引起，稱“甲基化表型”并不是所有MSI-H患者都是Lynch綜合征，可能是MLH1甲基化所致的MSI. 進一步查BRAF V600E突變為陽性的患者就應排除

4、lynch綜合征。 5Lynch綜合征與MSIMMR基因突變或修飾（如甲基化）會導MMR/MSIMMR 基因突變，DNA 重復單元的插入或缺失而導致MSI高度不穩定及MMR 蛋白缺失檢測方法IHC： MMR-deficient(dMMR) MMR-proficient(pMMR)PCR：MSI-H(微衛星高度不穩定) MSI-L(微衛星低度不穩定) MSS(微衛星穩定)MMR與MSI一致率90% dMMR=MSI-H pMMR=MSI-L/MSS6MMR/MSIMMR 基因突變，DNA 重復單元的插入或缺失MSI臨床意義發現dMMR是預后良好的標志物，單純手術后其5年生存率高達80%發現dMM

5、R（錯配修復蛋白缺失）的期結腸癌不但不能從含5-FU的輔助化療中獲益，可能還有相反的作用NCCN指南推薦擬行氟脲嘧啶類單藥化療的期結腸患者均應接受MMR檢測，如屬于dMMR，則無需化療，單純觀察即可MSI是lynch綜合征的篩查診斷標志物。 7MSI臨床意義發現dMMR是預后良好的標志物，單純手術后其5Lynch綜合征臨床特征有發病年齡早，50歲好發于近端結腸：右半結腸至脾曲多見同時性或異時性多發性大腸腫瘤、常伴發腸外惡性腫瘤等臨床特征 8Lynch綜合征臨床特征有發病年齡早，50歲8MSI-H病理特征低分化腺癌為常見病理類型。23%39%&9%15%;30%40%Lynch綜合征大腸癌屬黏液

6、腺癌，能產生大量細胞外黏液，而散發性大腸癌組僅15%;伴大量淋巴細胞浸潤或類似克羅恩病樣反應淋巴樣細胞聚集;多呈膨脹性生長;約90%Lynch綜合征大腸癌細胞呈雙倍體或近雙倍體。因此對于MSI-H的II期結腸癌，分化差（3/4級）不作為高危因素。9MSI-H病理特征低分化腺癌為常見病理類型。23%39%MSI-H病理特征10MSI-H病理特征10上述臨床及病理特征非特異性Lynch綜合征患者有較好的預后，但有極高風險出現同時性及異時性多源大腸癌及腸外惡性腫瘤的風險Lynch綜合征攜帶者患癌風險也高盡早甄別Lynch綜合征，可有效預防及早發現11上述臨床及病理特征非特異性11患癌風險增高攜帶者有

7、大于20倍的結（直）腸癌風險；大于30倍的子宮內膜癌風險；大于19倍的卵巢癌風險；大于11倍的腎癌風險；大于10倍的胰腺癌、胃癌、膀胱癌的風險；以及大于4倍的乳腺癌風險。他們證實了攜帶者被診斷患癌的發病年齡往往較一般人群為早 12患癌風險增高攜帶者有大于20倍的結（直）腸癌風險；大于30倍Lynch綜合征的診斷大海撈針廣撒網&重點捕撈13Lynch綜合征的診斷大海撈針13Lynch綜合征診斷標準Amsterdam標準(1991年)家系中至少有3例經組織病理學確診的大腸癌患者，其中1例須是另外2例的直系親屬;大腸癌必須累及連續的兩代人;至少有1例大腸癌患者發病早于50歲;除外FAP。Amster

8、dam標準(1999年)家系中至少有3例經病理證實的HNPCC相關癌(結直腸癌、子宮內膜癌、小腸癌、輸尿管和腎盂癌)，其中1例須是另外2例的直系親屬;須累及連續兩代人;至少1例患者發病早于50歲;除外FAP。14Lynch綜合征診斷標準Amsterdam標準(1991Lynch綜合征診斷標準中國人HNPCC家系標準(2003年)家系中至少2例為明確診斷的大腸癌患者，其中2例為父母與子女或同胞兄弟姐妹關系，且符合以下1條：至少1例為多發性大腸癌(包括腺瘤);至少1例大腸癌發病早于50歲;家系中至少1人患HNPCC相關腸外惡性腫瘤(包括胃癌、子宮內膜癌、小腸癌、輸尿管或腎盂癌、卵巢癌、肝膽系統癌)

9、。 15Lynch綜合征診斷標準中國人HNPCC家系標準(200Lynch綜合征診斷標準Bethesda標準(2004年)50歲前診斷結直腸癌;發現同時性、異時性結直腸癌及HNPCC相關腫瘤，無論發病年齡;60歲結直腸癌患者中檢測到微衛星高度不穩定(MSI-H)，腫瘤周圍淋巴細胞浸潤，克羅恩病樣淋巴細胞反應，黏液或印戒細胞癌，髓樣組織分化;在1例一級親屬診斷HNPCC相關腫瘤家族中發現結直腸癌;在2例一級、二級親屬診斷HNPCC相關腫瘤家族中發現結直腸癌。 16Lynch綜合征診斷標準Bethesda標準(2004年大腸癌2014nccn指南推薦所有II期結腸癌患者所有年齡小于或等于70歲的結

10、腸癌患者滿足Bethesda標準的的患者應常規檢測MMR以排除Lynch綜合征17大腸癌2014nccn指南推薦所有II期結腸癌患者應常規檢測MSI的檢測方法18MSI的檢測方法18Lynch綜合征診斷流程圖19Lynch綜合征診斷流程圖19Lynch綜合征治療lynch綜合征的患者一生中患大腸癌的可能性約為60 80,而且此類患者多表現為同時性或異時性的大腸癌。有文獻報道這類患者10年內40會發 生第二處的原發大腸癌。因此有些學者建議，對于那些診斷為結腸癌的林奇綜合征患者，由結腸次全切除或全結腸切除手術替代傳統的局部切除手術。 Lynch II型?密切監測?20Lynch綜合征治療20謝 謝！21謝 謝！21II期結腸癌的輔助治療對于期患者能否從5-FU單藥輔助化療中獲益的問題，經典研究已告訴我們，期患者根治術后單用5-FU輔助化療與單純手術相比可獲得6%的生存率改善。MOSAIC研究告訴我們，期患者術后在5-FU基礎上加奧沙利鉑不能取得進一步獲益，所以大部分需輔助化療的期患者術后采用單藥5-FU。但是，2010年臨床腫瘤學雜志(J Clin Oncol)發