1、第九講 固體分散技術(shù)P496-4991本章學習要求1、 了解固體分散體的載體材料；固體分散體的鑒定。2、掌握固體分散體的速效與緩效原理。重點掌握固體分散體的類型；固體分散體的制備方法。 2一、 概述固體分散技術(shù)是將難溶性藥物高度分散在另一固體載體中的新技術(shù)。固體分散體(solid dispersion，亦稱固體分散物)：藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)分散于另一種固體分散介質(zhì)中形成的體系。3固體分散技術(shù)特點是提高難溶性藥物的溶出速度和溶解度，以提高藥物的吸收和生物利用度。固體分散體可作為中間體，用以制備藥物的速釋、或緩釋、或腸溶制劑。同時，還具有藥物穩(wěn)定、遮避苦味的優(yōu)點。固體分散體的缺點主要

2、是貯存過程中的老化，溶出速度變慢等。4二、固體分散體的類型（一）按釋藥性能分類1速釋型固體分散體 即指用親水性載體(PEG)制成固體分散體。它可改善難溶性藥物的潤濕性，從而加快溶出速率，提高其生物利用度。2緩釋、控釋固體分散體 是指以水不溶性或脂溶性(EC)載體制成的固體分散體。其釋藥機制與緩釋和控釋制劑相同。3腸溶性固體分散體 是指利用腸溶性物質(zhì)(CAP)作載體，制成于腸道釋藥的固體分散體。 53玻璃溶液或玻璃混懸液：藥物溶于熔融的透明狀的無定形載體中，驟冷，得到質(zhì)脆透明狀的固體溶液。其晶格能小于固體溶液，較固體溶液的溶出速率快。如撲癇酮-枸櫞酸玻璃溶液的溶出速率很大。玻璃態(tài)屬于亞穩(wěn)體系，在

3、放置過程中很易發(fā)生去玻璃化而形成結(jié)晶。4共沉淀物：固體藥物與載體以適當比例形成的非結(jié)晶性無定形物。常用載體為PVP等多羥基化合物。如碘伏7三、常用載體材料 載體材料的要求：無毒、無致癌性、不與藥物發(fā)生反應、不影響主藥的化學穩(wěn)定性、不影響藥效與含量測定、能使藥物得到最佳分散狀態(tài)或緩釋效果、價廉易得。82聚維酮類 對熱穩(wěn)定性好，易溶于水和多種有機溶劑，一般用于溶劑法制備，與藥物常形成玻璃態(tài)固體分散體。載藥量與藥物的結(jié)構(gòu)及制備方法有關(guān)。對有些藥物有較強的抑晶作用。但成品對濕的穩(wěn)定性差，易吸濕而析出藥物結(jié)晶。PVP也可能與一些藥物形成不溶性復合物，如青霉素、麻黃堿、普魯卡因等。103表面活性劑類 作為

4、載體的表面活性劑大多含有聚氧乙烯基，其特點是溶于水或有機溶劑，載藥量大，在蒸發(fā)過程中可阻滯藥物產(chǎn)生結(jié)晶，是較理想的速效載體材料。常用的有泊洛沙姆-188（Poloxamer-188），為片狀固體，毒性小，對粘膜的刺激性小，可用于靜脈注射。增加藥物的溶出效果大于PEG載體。114糖類與醇類 作為載體的糖類常用的有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等；醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。這些材料的特點是水溶性強，毒性小，分子中的多個羥基與藥物以氫鍵結(jié)合而成固體分散體。12（二）水不溶性載體（緩釋、控釋）1乙基纖維素 乙基纖維素（EC）無毒，無藥理活性，能溶于有機溶劑，粘性較大，穩(wěn)定好，不易老化。如：磺胺嘧啶-EC

5、分散體 表觀零級釋藥2含季銨基團的聚丙烯酸樹脂類 此類產(chǎn)品在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，不被吸收，對人體無害，可用作緩釋固體分散物的載體。143脂質(zhì)類 常用的有膽固醇、b-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等，均可作為緩釋固體分散體的載體材料。15四、固體分散體的制備方法（一）熔融法將藥物與載體混勻，加熱熔融后迅速冷卻成固體。本法的關(guān)鍵是由高溫迅速冷卻，使多個膠態(tài)晶核迅速形成，得到高度分散的藥物，而不是析出粗的結(jié)晶。藥物與載體熔點相近時，比較有利。該法適用于對熱穩(wěn)定的藥物和載體。多用于熔點低，不溶于有機溶劑的載體材料，如PEG類、枸櫞酸類、糖類。滴丸劑的制備就是用的本法。17本法優(yōu)點是

6、簡單、方便、經(jīng)濟，可以得到藥物的過飽和狀態(tài)；缺點是藥和載體在熔融過程中可能發(fā)生分解和蒸發(fā)。但可用減壓法熔融，或充惰性氣體防止。18（二）溶劑法藥物與載體共同溶解于有機溶劑中，迅速除去溶劑，使藥物與載體同時析出。形成的主要是固溶體和玻璃體。固體分散體內(nèi)存在少量未除盡的溶劑時，易引起藥物的重結(jié)晶而降低主藥的分散度。常用的有機溶劑有氯仿、無水乙醇、乙醇、丙酮等。該法適用于對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物，主要適用于PVP為載體的固態(tài)分散體的制備。 PVP-I19優(yōu)點是可以避免熔融法因加熱溫度過高，使藥物和載體分解；缺點是有機溶媒不易除凈，成本高等。 可加入表面活性劑、增溶劑、混懸劑、崩解劑及起泡劑等，利于藥

7、物的分散、溶解和吸收。20（三）溶劑-熔融法凡適用于熔融法的載體材料均可采用。將藥物先溶于少量有機溶劑中，再與熔化了的載體均勻混合，蒸去有機溶劑，冷卻固化后即得。毒性很小的有機溶劑也可不蒸去，但一般不得超過10%，否則難以形成脆而易碎的固體分散體。本法可適用于液態(tài)藥物或劑量小于50mg的固體藥物。21本法優(yōu)點是藥物受熱時間短、穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量好，缺點是僅限于小劑量藥物。體外試驗證明，固體分散物在30分鐘內(nèi)釋放百分率是微粉劑釋放率的34倍。22五、固體分散體的物相鑒定 固體分散體的物相鑒定主要有五種方法。1、溶解度及溶出速率2、熱分析法3、X射線衍射法4、紅外光譜法5、核磁共振譜法24六、固體分散體的速效與緩效原理 (一)速效原理1、藥物的分散態(tài)(1)分子狀態(tài)分散(2)膠體、無定形和微晶等狀態(tài)