1、糖尿病指南的進展與解讀早期重要的糖尿病指南歐洲Saint Vincent Declaration 1989糖尿病患者治療的總體目標(biāo) 成人或兒童: * 持續(xù)改善健康狀況，確保生活質(zhì)量和生存時間 * 預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥A desktop guide to Type 2 diabetes mellitus. IDF. 1999 * HbA1c6.5%. * 治療方案：首先是改善生活方式；其次是口服藥、胰島素. * 治療目標(biāo)：不僅僅是降糖，更應(yīng)控制大血管風(fēng)險./health/dwk/pro/guidelines/ispad/20_04.asp. http:/www.staff.ncl.ac.u

2、k/philip.home/t2dg1999.pdf早期重要的糖尿病指南北美20世紀(jì)90年代 Harris SB, et al. Can Fam Physician. 1998; 44:2465-6, 2469-79. Burgers JS, et al. Diabetes Care. 2002; 25(11): 1933-9. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations.Canadian Diabetes Association. Clinical Practice Guidelines.* HbA1c7.

3、0%.* 治療方案：飲食控制、運動、口服藥、胰島素* 口服藥首選：二甲雙胍、磺脲類21世紀(jì)重要的糖尿病指南IDFADA/EASDAACE/ACECDSACPADA Standards of Medical Care in Diabetes.中國2型糖尿病防治指南. ADA/EASD指南. AACE/ACE指南. Amir Q, et al. Ann Intern Med. 2012; 156(3): 218-31. NICE 2008.NICE糖尿病指南不斷發(fā)展完善/webdata/docs/Guide-for-Guidelines.pdf心、腦血管疾病是糖尿病患者最主要的死因TRIAD pa

4、rticipants (n = 11,927), final study population of 2,259, 2000200739% 死于心、腦血管疾病46% 死于心、腦血管疾病TRIAD participants (n = 11,927), final study population of 540, 20002002McEwen LN, et al. Diabetes Care. 2006; 29(2): 247-53. McEwen LN, et al. Diabetes Care. 2011; 34(7): 1529-33.心血管疾病是中國住院糖尿病患者最常見的并發(fā)癥中國2型糖尿

5、病防治指南（2010版）CDS慢性并發(fā)癥調(diào)查組報告HbA1c是評價血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)ADA. Diabetes Care. 2012; 35 Suppl 1: S64-71. Peacock I. J Clin Pathol. 1984; 37(8): 841-51. DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993; 329(14): 977-86. Diabet Med. 1999; 16(9): 716-30. CMAJ. 1992; 147(5): 697-712. Hanas R, et al; International HbA(c) Consensus

6、 Committee. Diabetes Res Clin Pract. 2010; 90(2): 228-30.HbA1c反映長期平均血糖HbA1c血糖三重奏FPGPPG4610128并發(fā)癥危險性59117HbA1c（%）HbA1c與糖尿病的并發(fā)癥風(fēng)險具有顯著的相關(guān)性ADA Standards of Medical Care in Diabetes.中國2型糖尿病防治指南. ADA/EASD指南. AACE/ACE指南. Amir Q, et al. Ann Intern Med. 2012; 156(3): 218-31. CMAJ. 1992; 147(5): 697-712.指南推薦的

7、HbA1c目標(biāo)值IDFADA/EASDAACE/ACECDSACPADA Standards of Medical Care in Diabetes.中國2型糖尿病防治指南. ADA/EASD指南. AACE/ACE指南. Amir Q, et al. Ann Intern Med. 2012; 156(3): 218-31. NICE 2008.HbA1c7%NICE2008年ADVANCE研究結(jié)果心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中累積發(fā)生率 (%)隨訪時間(月)25201510500612182430364248546066HR 0.94 (0.84-1.06)P = 0.32標(biāo)準(zhǔn)治療強化

8、治療ADVANCE研究采用的強化降糖方案，HbA1c降至6.5%未能降低大血管并發(fā)癥風(fēng)險和全因死亡率ADVANCE Collaborative Group, et al. N Engl J Med. 2008; 358(24): 2560-72.標(biāo)準(zhǔn)組HbA1c降至7.3%強化組HbA1c降至6.5%標(biāo)準(zhǔn)治療強化治療HR 0.93 (0.83-1.06)P = 0.28全因死亡隨訪時間(月)2008年ACCORD研究結(jié)果Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, et al. N Engl J Med. 2008

9、; 358(24): 2545-59.ACCORD研究的強化降糖方案，HbA1c降至6.4%未能降低大血管并發(fā)癥風(fēng)險，反而導(dǎo)致全因死亡率顯著上升，低血糖和體重增加也非常顯著（ P0.001 ）心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中標(biāo)準(zhǔn)組HbA1c降至7.5%強化組HbA1c降至6.4%全因死亡HR 0.90 (0.78-1.04)P =0.16標(biāo)準(zhǔn)治療強化治療累積發(fā)生率 (%)隨訪時間(年)HR 1.22 (1.01-1.46)P =0.04強化治療標(biāo)準(zhǔn)治療隨訪時間(年)HbA1c目標(biāo)值應(yīng)在規(guī)范治療的基礎(chǔ)上作個體化調(diào)整患者情況HbA1c目標(biāo)值一般情況7%病程較短、預(yù)期壽命較長、沒有并發(fā)癥、未合并心

10、血管疾病的2型糖尿病患者在不發(fā)生低血糖的情況下盡可能接近正常6%兒童、老年人、有頻發(fā)低血糖傾向、預(yù)期壽命較短以及合并心血管疾病和嚴(yán)重的急、慢性疾病等患者適當(dāng)放寬中國2型糖尿病防治指南（2010版）; Diabetes Care. 2012; 35 Suppl 1: S11-63.患者情況HbA1c目標(biāo)值一般情況7%病程較短、預(yù)期壽命較長、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者，未發(fā)生明顯低血糖或其他不良事件6.5%有嚴(yán)重低血糖病史、預(yù)期壽命較短、合并嚴(yán)重微血管或大血管疾病、嚴(yán)重合并癥，以及長期糖尿病史（即使嚴(yán)格監(jiān)測血糖、包括胰島素的多藥聯(lián)合方案亦無法達標(biāo)）8%中國CDS2010指南美國ADA2012

11、指南糖尿病指南首選用藥不斷優(yōu)化Burgers JS, et al. Diabetes Care. 2002; 25(11): 1933-9. 中國2型糖尿病防治指南. ADA/EASD指南. Amir Q, et al. Ann Intern Med. 2012; 156(3): 218-31. CMAJ. 1992; 147(5): 697-712.改善胰島素敏感性全面降糖，單藥降低HbA1c達1-2%輕微降低舒張壓僅二甲雙胍能降LDL-C達10mg/dl 控制體重二甲雙胍胰島素抵抗高血糖高血壓高膽固醇血癥體重二甲雙胍發(fā)揮全面療效DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc

12、 Dis 2003; 3 Suppl 1: S24-S40. ADA/EASD指南. Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009; Issue 4. Bolen S,et al. Ann Intern Med. 2007 ;147(6):386-99. Journal of Diabetes and Its Complications.Although 12;2:110-119,1998.糖尿病進展與細胞功能衰竭距離確診的時間 (年)衰竭可達50%100806040細胞功能 (%)200-10-9-8-7-6-5-4-3-2-1123456

13、確診Holt RI. Br J Psychiatry Suppl. 2004; 47: S55-63.細胞功能每年遞減4%磺脲類藥物的臨床局限性血管HbA1c上升糖輸入糖輸出DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-795. DeFronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88(4):787-835. Srinivasan BT, et al. Postgrad Med J. 2008;84(996):524-531.胰臟磺脲類的作用機制受限：胰島素抵抗細胞功能衰竭磺脲類的臨床風(fēng)險：導(dǎo)致低血糖增加體重2005年IDF指南二甲雙胍無效或無法耐受

14、可用磺脲類、-糖苷酶抑制劑IDF指南改善胰島素抵抗的臨床意義后期與胰島素協(xié)同降糖+HbA1c胰島素抵抗IR細胞衰竭減少胰島素用量降低心血管風(fēng)險胰島素增敏劑胰島素Wulffel MG, et al. Diabetes Care. 2002; 25(12): 2133-40. Strowig SM, et al. Diabetes Care. 2002; 25(10): 1691-8.注：TZD由于增加水鈉儲留的風(fēng)險，在歐洲不被批準(zhǔn)與胰島素聯(lián)用。命運多舛的噻唑烷二酮類增敏劑Jaeschke H. Toxicol Sci. 2007; 97(1): 1-3. EMA, FDA, SFDA公告.藥品上

15、市時間退市時間退市原因Troglitazone19972000肝臟毒性Rosiglitazone19992007歐洲退市；美國、中國警示：本品僅適用于其他降糖藥無法達到血糖控制目標(biāo)的2型糖尿病患者顯著增加心血管風(fēng)險胰島素增敏劑在指南治療路徑中的變遷Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2008; 31(1): 173-5. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes.中國2型糖尿病防治指南. 二甲雙胍對所有患者均可持續(xù)控制血糖和體重治療時間肥胖非肥胖與二甲雙胍治療基線相比* P 0.05，* P 0.

16、01；與肥胖相比$ P 0.01Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010; 7: 83.2010年中國指南二甲雙胍是所有中國患者首選用藥2型糖尿病藥物治療的首選藥物應(yīng)是二甲雙胍如果沒有二甲雙胍的禁忌癥，該藥物應(yīng)該一直保留在糖尿病的治療方案中中國2型糖尿病防治指南(2007年版). 中國2型糖尿病防治指南（2010版）中國2型糖尿病防治指南(2007年版)首選二甲雙胍超重/肥胖患者（BMI24）首選以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、-糖苷酶抑制劑非超重患者（BMI7.0%)則進入下一步治療主要治療路徑備選治療路徑中國2

17、型糖尿病防治指南（2010版）不適合使用胰島素促分泌劑或-糖苷酶抑制劑者可選用不適合二甲雙胍治療者可選用指南治療路徑力求達到最佳平衡患者遠期預(yù)后療效安全中國2型糖尿病防治指南（2010版）二甲雙胍歷經(jīng)50年臨床驗證數(shù)據(jù)來源：MEDLINE、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials檢索年份：1950年2010年6月臨床研究篩選標(biāo)準(zhǔn)：臨床隨機對照研究，研究對象為糖尿病患者，至少隨訪12周；研究中應(yīng)包括1組二甲雙胍單藥治療或聯(lián)合治療組；1組安慰劑或?qū)φ罩委熃M；二甲雙胍治療組所有患者全程接受固定劑量二甲雙胍治療；聯(lián)合方案的其他降糖藥物均

18、按照固定劑量給藥；口服藥盲法給藥終點評估：基線HbA1c水平至研究結(jié)束時的變化情況；不良事件；Hirst JA, et al. Diabetes Care. 2012; 35(2): 446-54.臨床研究薈萃分析二甲雙胍是糖尿病治療路徑的基礎(chǔ)用藥Hirst JA, et al. Diabetes Care. 2012; 35(2): 446-54. Nathan DM, et al; ADA; EASD. Diabetes Care. 2009; 32(1): 193-203.治療方案HbA1c下降（%）安全性二甲雙胍單藥12早期一過性消化道反應(yīng)其他口服藥加用二甲雙胍進一步降低HbA1c0.95不會增加不良反應(yīng)胰島素加用二甲雙胍進一步降低HbA1c0.83不會增加不良反應(yīng)二甲雙胍作為基礎(chǔ)用藥得到臨床廣泛認(rèn)可時間 (年/月)7