1、水楊酸鈉微多孔浸透泵控釋片的研制【摘要】目的制備水楊酸鈉浸透泵控釋片。方法考察各因素對藥物釋放的影響，采用均勻設計優化處方中影響藥物釋放的主要因素，預測最優處方，制備水楊酸鈉浸透泵控釋片，進展體外釋放試驗。結果最正確處方為：酒石酸用量30g，DEP用量23%，PEG用量3%，包衣增重4%，3批樣品在12h內體外釋放符合零級過程。結論微孔膜控型水楊酸鈉浸透泵控釋片可行，可以到達設計的要求。Keyrds:ntrlledprsitystipuptablets;sdiusaliylate;unifrdesign浸透泵控釋片是利用浸透壓原理制成的具有零級釋放藥物特征的一種口服控釋劑型，在體內釋放藥物除均

2、勻恒定外，不受胃腸道可變因素如蠕動、pH、胃排空時間等因素的影響，并且有適用于各種溶解性的藥物，釋藥體內外相關性好等優點，從1970年Alza公司首先開發至今已經成為口服控釋制劑中較理想的一種劑型1。微多孔浸透泵控釋片常用的包衣技術是在包衣材料中參加水溶性成分作為致孔劑，當浸透泵片接觸水性環境，水溶性成分溶解而形成多微孔隙，同時，水分通過多微孔擴散進入片芯，溶解高浸透壓促滲劑和藥物后形成浸透壓溶液，進而通過多微孔控制藥物的釋放2。本文以水楊酸鈉作為模型藥物，制備了單室微多孔浸透泵片，通過對水楊酸鈉浸透泵的研制，使藥物體外釋放接近零級動力學過程，能長時間的維持藥效，為水溶性藥物浸透泵的研制提供根

3、據。1儀器與試藥1.1儀器1.2試劑與試藥水楊酸鈉(天津大茂化學試劑廠)，乙酸纖維素(A，國藥集團化學試劑，結合酸為54.5%56.0%)，乳糖、甘露醇、氯化鈉天津市福晨化學試劑廠，酒石酸天津瑞金特化學品，聚維酮k30聚乙烯吡咯烷酮PVPk30、聚乙二醇400(PEG400)、鄰苯二甲酸二乙酯DEP、異丙醇均為天津大茂化學試劑廠產品。2方法與結果2.1水楊酸鈉浸透泵的制備將水楊酸鈉120g與輔料促滲劑乳糖、內加PVP、酒石酸分別過80目篩后混勻，參加20%PVP無水乙醇溶液制成適宜軟材，過20目篩制顆粒，于50枯燥，過20目篩整粒，參加光滑劑硬脂酸鎂混勻，壓片即得片芯,片重400g。取乙酸纖維

4、素用適當的溶劑丙酮異丙醇=14，體積比溶解，參加致孔劑和增塑劑混勻，作為包衣液。將片芯置包衣鍋內，進展包衣，至包衣膜厚度達設定值，將包衣片于50枯燥固化，即得水楊酸鈉浸透泵片。2.2標準曲線的制備精細稱取105枯燥至恒重的水楊酸鈉對照品546g，置50L容量瓶中，加水溶解，稀釋至刻度，搖勻，精細汲取0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6L，置50L容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，得質量濃度為13.104、17.472、21840、26.208、30.576、34.944g/L的系列溶液，分別在296.5n處測定吸收度。以吸收度(A)對質量濃度()進展回歸，得直線方程：A=0.023-0

5、.0103，R2=0.9997。在13.10434.944g/L范圍內，吸收度與質量濃度呈良好線性關系。2.3體外釋放度的測定取水楊酸鈉浸透泵片，照中國藥典釋放度測定法第二法3，以蒸餾水900L為釋放介質，溫度為37.0，轉速為100r/in，定時取樣10L，濾過，棄去初濾液，取濾液2L于10L容量瓶中以水稀釋至刻度后，于296.5n處測定吸光度，代入標準曲線方程計算濃度，并累計釋放百分率。2.4各種因素對釋藥速率的影響2.4.1酒石酸用量的選擇選擇酒石酸作為pH調節劑，通過酒石酸的用量調節水楊酸鈉的解離平衡，從而來控制水楊酸鈉的溶解性。酒石酸用量對釋放度的影響見圖1。結果說明酒石酸的用量對藥

6、物的釋放有明顯影響，隨著酒石酸用量的增加，藥物的釋放也變緩慢。2.4.2浸透壓促進劑種類的選擇選擇甘露醇、乳糖、氯化鈉乳糖(質量比11)、甘露醇乳糖(質量比11)作為4種不同的促滲劑，用量均為230g。其他輔料一樣，制備浸透泵片，測定釋放度，結果見圖2。結果說明：甘露醇乳糖(質量比11)作為促滲劑產生的浸透壓最大，藥物釋放最快；氯化鈉乳糖(質量比11)作為促滲劑，藥物的釋放反而比單獨使用乳糖更慢，這可能是由于氯化鈉的同離子效應造成的；甘露醇和乳糖作為促滲劑所產生的浸透壓相差不大，單獨使用乳糖已經可以到達促進藥物釋放的效果，而參加甘露醇顆粒易吸潮而壓片困難。所以選擇單獨使用乳糖作為促滲劑。轉貼于

7、論文聯盟.ll.2.4.3鄰苯二甲酸二乙酯DEP用量的選擇包衣液中參加增塑劑，可以降低包衣材料的玻璃化轉化溫度，增加衣膜的韌性。片芯處方以及包衣液中其他組分不變，考察DEP對藥物釋放的影響，結果見圖3。結果說明藥物隨DEP量的增大而釋放減慢。2.4.4致孔劑PEG用量的選擇PEG類致孔劑的親水性強，效果明顯，常用的有PEG200、PEG400和PEG1000。本文以PEG400作為乙酸纖維素的致孔劑，考察衣膜內致孔劑的量對藥物釋放的影響，結果見圖4。結果說明：包衣液中致孔劑的用量明顯影響藥物的釋放，致孔劑用量增加至10%，相比于致孔劑用量3%，10h藥物累積釋放量增大10%，而致孔劑用量增大到

8、20%，10h藥物累積釋放量增大15%以上。2.4.5包衣增重的選擇以片芯增重百分比計算衣膜的厚度，包衣增重分別為3、4、5%時藥物的釋放結果見圖5。結果可見，衣膜厚度對藥物釋放的影響明顯，包衣過薄，衣膜容易破裂，并且藥物釋放快，而衣膜太厚造成藥物釋放過慢，合適的包衣厚度為3%5%。2.4.6均勻設計優化處方通過預試試驗，發現浸透泵釋藥特性的主要影響因素有片芯中酒石酸的用量，膜材中增塑劑和致孔劑的用量以及膜厚度，而片芯的硬度、厚度、大小影響較小，應選取4因素9程度均勻設計優化處方，因素程度表見表1。按照表2進展體外釋放試驗，并以零級動力學的10h內釋放度(R)同理想狀態下釋放度的偏向L作為指標

9、,對試驗結果進展分析。設定L=|R2h-16.67|+|R4h-33.33|+|R6h-50.00|+|R8h-83.33|。表1因素程度表略表2均勻設計處方優化結果略對上述結果進展多元線性回歸，得回歸方程為：Y=688+14.2X3-313X4+0.345X12-0.145X22-1.05X32+37.0X42(R0.9980),F=83.37,查表得F(62)=19.33(=0.05)，F檢驗結果說明，該回歸方程相關性顯著。運用上述方程進展預測的因素最正確為:酒石酸用量30g，DEP用量23%，PEG用量3%，包衣增重4%，且預計的指標值(L0)L=4.53。得到的最正確處方為：片芯水楊酸

10、鈉120g酒石酸30gPVP20g乳糖230g硬脂酸鎂4g20%PVP無水乙醇制顆粒包衣液乙酸纖維素30g鄰苯二甲酸二乙酯6.9L聚乙二醇4000.9L丙酮800L異丙醇200L按照該處方制備3批水楊酸鈉浸透泵控釋片，照“23項下方法測定累計釋放百分率，以時間為橫坐標、累計釋放百分率為縱坐標做釋放曲線，結果見圖6。3批樣品的L值分別為：29.664、18.807、16.215，12h零級動力學累積釋放曲線相關系數r分別為：0.9199、0.9613、0.9591。3討論水楊酸鈉極易溶于水，不加酒石酸的水楊酸鈉浸透泵片，2h即釋放完全。為到達緩釋、控釋的效果，嘗試使用不同的親水性聚合物作為浸透阻滯劑，如阿拉伯膠、西黃蓍膠、羥丙甲纖維素等，盡管到達了一定的緩釋效果，但卻不能到達零級釋放。可能的原因是，同過增加介質的黏度來調節水楊酸鈉擴散和釋放時，藥物的擴散存在滯后和濃度差的變化而呈現非線性過程，所以很難實現零級釋放。浸透壓促進劑的作用主要是維持膜內外的浸透壓差，以浸透壓為動力使藥物溶液擴散至膜外。在參加50%Nal與乳糖同時作為促滲劑時，雖然進步了浸透壓，但