1、白三烯受體拮抗劑在嬰幼兒喘息治療中的地位蘇州大學附屬兒童醫院呼吸科 劉繼賢白三烯受體拮抗劑在嬰幼兒喘息治療中的地位嬰幼兒喘息病毒誘發嬰幼兒喘息(毛細支氣管炎）嬰幼兒哮喘嬰幼兒喘息病毒誘發嬰幼兒喘息(毛細支氣管炎）什么是毛細支氣管炎?毛細支氣管炎是下呼吸道急性炎癥反應, 典型癥狀為喘息。毛細支氣管炎可由病毒感染誘發。在幼童中，90%的毛細支氣管炎可能都是由呼吸道合胞病毒 (RSV) 所引起的。Hall CB, McCarthy CA. In: Principles and Practice of Infectious Diseases 2000:1782-1801; Panitch HB et

2、al. Clin Chest Med 1993;14:715-731什么是毛細支氣管炎?毛細支氣管炎是下呼吸道急性炎癥反應, 典RSV毛細支氣管炎幾個階段I期II期III期長期病毒感染急性期持續性 喘息喘息和哮喘天周月(未按比例)RSV毛細支氣管炎幾個階段I期II期III期長期病毒感染急性RSV感染上皮細胞胞漿滲漏生成白三烯氣道高反應性病毒感染上皮組織神經系統活化粘液過度分泌炎性細胞的募集和活化上皮細胞被破壞Adapted from Gern JE, Busse WW. J Allergy Clin Immunol 2000;106:201-212RSV感染上皮細胞胞漿滲漏生成白三烯氣道高反應

3、性病毒感染上皮RSV感染啟動炎癥級聯反應RSV半胱氨酰白三烯(CysLTs)TNFa,b RANTESIL-1IL-6T細胞活化IFNgTh1IL-4, IL-5Th2巨噬細胞NK細胞嗜中性粒細胞Adapted from van Schaik SM et al. Pediatr Pulmonol 2000;30:131-138嗜堿性粒細胞肥大細胞嗜酸性粒細胞炎性反應介導因子喘息RSV感染啟動炎癥級聯反應RSV半胱氨酰白三烯(CysLTsRSV感染引起細胞活化嗜酸性粒細胞，嗜中性粒細胞和肥大細胞可釋放CysLTsRSVRSV感染IFNa,bTNFa巨噬細胞NK細胞嗜中性粒細胞T細胞活化嗜堿性粒細

4、胞肥大細胞嗜酸性粒細胞生成白三烯IL-1IL-6IgEIFNIL-5Adapted from van Schaik SM et al. Pediatr Pulmonol 2000;30:131-138RSV感染引起細胞活化嗜酸性粒細胞，嗜中性粒細胞和肥大細胞可CysLTs與喘息癥狀有關 哮喘進展的重要調控因子可能在毛細支氣管炎中起重要作用其生物學效應包括:有效促進支氣管收縮募集嗜酸性粒細胞刺激粘液生成提高血管通透性Bisgaard H. Pediatrics 2019;107:381-390CysLTs與喘息癥狀有關 哮喘進展的重要調控因子BisgaCysLTs呼吸道上皮增加粘液分泌下調粘液輸

5、送陽離子蛋白(上皮細胞損傷)增加速激肽的釋放C型感覺纖維平滑肌收縮和增生炎性細胞(如, 肥大細胞,嗜酸性粒細胞)血管水腫Adapted from Hay DW et al. Trends Pharmacol Sci 2019;16:304-309CysLTs在呼吸道中的作用CysLTs呼吸道上皮增加粘液分泌下調粘液輸送陽離子蛋白增加白三烯受體拮抗劑CysLTs是RSV毛細支氣管炎治療中一個潛在的靶點LTRAs可能改變疾病的根本進程白三烯受體CysLT呼吸道細胞(嗜酸性粒細胞, 平滑肌細胞, 等.)CysLTCysLTLTRA目前有研究顯示順爾寧可用于RSV感染的治療.關于已核準的臨床適應癥和使

6、用劑量，請參考詳細的藥物處方信息.白三烯受體拮抗劑CysLTs是RSV毛細支氣管炎治療中一個潛抑制氣道嗜酸粒細胞炎癥抑制炎癥介質和細胞因子釋放降低呼出氣一氧化氮抑制氣道LTC4釋放改善肺功能，降低氣道的高反應性抑制氣道重塑白三烯受體拮抗劑的作用Stelmach I et al.J Allergy Clin Immunol 2019;109: 2572263Wu AY,et al. Clin Exp Allergy 2019;33: 359-366Bratton DL,et al. Pediatr Pulmonol 2019;28: 402-407Volovitz B,et al. J Alle

7、rgy Clin Immunol 2019;104: 1162-1167Henderson WR, et al. Am JResp ir Crit CareMed 2019;165: 108-116抑制氣道嗜酸粒細胞炎癥白三烯受體拮抗劑的作用Stelmach臨床研究顯示順爾寧對RSV毛細支氣管炎的效果一項隨機雙盲，以安慰劑為對照的臨床試驗研究了順爾寧 (Montelukast) 對感染后RSV毛細支氣管炎治療的效果130例3-36月齡患兒被隨機分為2組，給予順爾寧或安慰劑治療研究過程中， 患兒每晚服用5 mg順爾寧咀嚼片或安慰劑，共持續28天癥狀由護理人員登記在每日記錄卡上 Bisgaard

8、H. Am J Respir Crit Care Med 2019;167:379-383目前有研究顯示順爾寧可用于RSV感染的治療.關于已核準的臨床適應癥和使用劑量，請參考詳細的藥物處方信息.臨床研究顯示順爾寧對RSV毛細支氣管炎的效果一項隨機雙盲，以臨床研究顯示順爾寧可以改善RSV毛細支氣管炎的癥狀Montelukast能顯著改善全天無癥狀的情況 (每日中位值)全天無癥狀中位值(%)Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2019;167:379-383天302010007142128Montelukast (n=61)安慰劑 (n=55)p=0.015

9、缺失數據計為癥狀發作。目前有研究顯示順爾寧可用于RSV感染的治療.關于已核準的臨床適應癥和使用劑量，請參考詳細的藥物處方信息.臨床研究顯示順爾寧可以改善RSV毛細支氣管炎的癥狀Monte臨床研究顯示順爾寧可以減少RSV毛細支氣管炎的惡化惡化患者的比例(%) Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2019;167:379-383Montelukast減少了發生惡化的患者比例*0510152025安慰劑Montelukast6.6%18.2%* 由于癥狀嚴重而退出研究, 或由于肺部癥狀接受急診或住院治療 目前有研究顯示順爾寧可用于RSV感染的治療.關于已核準的

10、臨床適應癥和使用劑量，請參考詳細的藥物處方信息.* 由于癥狀嚴重而退出研究, 或由于肺部癥狀接受急診或住院治療 臨床研究顯示順爾寧可以減少RSV毛細支氣管炎的惡化惡化患者B臨床研究中退出治療和不良事件的情況由于癥狀嚴重而退出研究安慰劑組8例患兒， Montelukast組3例患兒退出的中位時間安慰劑組10天， Montelukast組27天沒有不良事件的報告Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2019;167:379-383目前有研究顯示順爾寧可用于RSV感染的治療.關于已核準的臨床適應癥和使用劑量，請參考詳細的藥物處方信息.臨床研究中退出治療和不良事件

11、的情況由于癥狀嚴重而退出研究BiPrevia 研究說明：使用順爾寧可以明顯降低因病毒感染導致的哮喘癥狀加劇，減少激素的應用。詳見Previa Study SlidesPrevia 研究說明：詳見Previa Study Sli順爾寧有效減少因感染誘發的哮喘（PREVIA）2.341.600123Montelukast 4 mg (n=265)Placebo (n=257)年發作率32%p0.001順爾寧有效減少因感染誘發的哮喘（PREVIA）2.341.6順爾寧顯著減少感冒季節的發作（PREVIA）病人發作次數(%)冬春夏秋順爾寧 4 mg對照組月份(北半球)1月2月3月4月5月6月7月8月9

12、月10月11月12月510015順爾寧顯著減少感冒季節的發作（PREVIA）病人發作次數(%孟魯司特顯著降低激素的使用1.191.740.00.51.01.52.02.5TotalMontelukast 4 mg (n=265)Placebo (n=257)Cortico-steroidcourses/ year32%p=0.024ICS使用率減少40孟魯司特顯著降低激素的使用1.191.740.00.51.0MOSAIC Study: Growth Rates7.06.56.05.55.0Change from baseline (cm)p=0.018 Growth rate was sig

13、nificantly greater in the montelukast group after 12 months of treatment6.185.81Montelukast 5 mg (n=481)Fluticasone 200 mg (n=482)MOSAIC Study: Growth Rates7.06順爾寧對于嬰幼兒喘息的作用Nanulescu MV,et al.J Allergy ClinImmunol 113;S161順爾寧可顯著減少喘息的發作次數P=0.001氣道收縮發作次數00.511.522.533.54安慰劑孟魯司特治療前治療后P=0.067順爾寧對于嬰幼兒喘息的

14、作用Nanulescu MV,et a Bisgaard H,et al.Am J Respir Crit Care Med 2019; 167: 379-383順爾寧減輕病毒引起的氣道癥狀孟魯司特可顯著減少白天和夜間的癥狀白天和夜間無癥狀天數比例（%）051015202530安慰劑孟魯司特安慰劑孟魯司特P=0.015 Bisgaard H,et al.Am J Respi藥物治療 (0-2 歲兒童)間歇使用2-激動劑首選，盡管仍存在爭議白三烯受體拮抗劑病毒性喘息的每日控制治療 (長期或短期治療)霧化或吸入糖皮質激素持續哮喘的每日控制治療 a 過敏性/變應性哮喘的一線治療方法口服糖皮質激素b

15、急性和頻繁反復發作氣道阻塞A尤其是重度或需要頻繁口服糖皮質激素治療的哮喘; b例如, 在急性并且反復頻發陣發性氣道阻塞期間，給予1 至 2 mg/kg/d強的松治療3 至 5 天.摘自 Bacharier LB, et al. Allergy. 2019;63(1):534.PRACTALL EAACI / AAAAI共識報告哮喘診斷: 6個月內3次可逆性支氣管阻塞 藥物治療 (0-2 歲兒童)間歇使用2-激動劑首選，盡管仍嬰幼兒病毒感染后喘息的治療吸入激素持續喘息 3 月6 月12 月間歇喘息孟魯司特Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2019;167

16、:379-383持續喘息嬰幼兒病毒感染后喘息的治療吸入激素持續喘息 3 月6 月12嬰幼兒哮喘哮喘的診斷對于兒科醫生仍是挑戰，尤其對于嬰幼兒和學齡前兒童。反復喘息和陣發性咳嗽的嬰兒應考慮哮喘的可能。嬰幼兒哮喘哮喘的診斷對于兒科醫生仍是挑戰，尤其對于嬰幼兒和學5歲及5歲以下兒童哮喘的診斷 因為在5歲及5歲以下的兒童中，喘息（wheezing）是十分常見的呼吸道癥狀，所以哮喘的診斷尤其困難 GINA2019第一次明確將嬰幼兒喘息分為: 暫時性早期喘息 持續性早發喘息 晚發喘息（哮喘） 5歲及5歲以下兒童哮喘的診斷 因為在5歲及5歲以下的兒童中，各種嬰幼兒喘息的特點 暫時性早期喘息 好發于3歲前兒童

17、，常與早產及父母吸煙有關持續性早發喘息（3歲前）有典型的與呼吸道病毒感染相關的喘息反復發作2歲前發生多為呼吸道合胞病毒感染，2歲后發生多為其它病毒感染各種嬰幼兒喘息的特點 暫時性早期喘息各種嬰幼兒喘息的特點無明顯的患者或家族過敏史大多患兒的癥狀會持續至12歲各種嬰幼兒喘息的特點無明顯的患者或家族過敏史 晚發喘息（哮喘）該類型患兒癥狀常會持續至成年有典型的過敏史，如濕疹等存在典型哮喘的氣道病理改變各種嬰幼兒喘息的特點 晚發喘息（哮喘）各種嬰幼兒喘息的特點高度提示哮喘診斷的嬰幼兒喘息 反復發作的喘息（1次/月） 出現運動誘發的咳嗽/喘息 與病毒感染無關的夜間咳嗽 無季節變化的喘息 喘息癥狀持續至3

18、歲以后高度提示哮喘診斷的嬰幼兒喘息 反復發作的喘息（1次/月）嬰幼兒喘息患者發生哮喘的危險因素3歲之前的喘息患者如果存在1個主要或23個次要危險因素則預示3歲以后哮喘可能發生 主要危險因素： 父母有哮喘病史 濕疹嬰幼兒喘息患者發生哮喘的危險因素3歲之前的喘息患者如果存在1嬰幼兒喘息患者發生哮喘的危險因素 次要危險因素： 嗜酸粒細胞水平升高 非上呼吸道感染的喘息 過敏性鼻炎嬰幼兒喘息患者發生哮喘的危險因素 次要危險因素：NAEPP預測指數主要指標1 父母有哮喘病史2 醫生診斷患兒患有特應性皮炎3 有對氣傳（吸入性）過敏原致敏的依據 NAEPP預測指數主要指標次要指標1 有食物過敏的依據2 外周血

19、嗜酸粒細胞4%3 與感冒無關的喘息。符合一項主要指標或兩項次要指標，則預測指數陽性。次要指標肺功能檢查對嬰幼兒喘息患者的意義 對于嬰幼兒喘息患者，成人哮喘患者主要的診斷和監測工具肺功能檢查，是不可靠的對于嬰幼兒喘息患者的診斷主要依靠臨床癥狀的評估和體格檢查的結果肺功能檢查對嬰幼兒喘息患者的意義 控制不佳b藥物治療 (兒童 2 歲)ICS(200 g BDP等效劑量)LTRAa(劑量隨著年齡而不同)控制不佳c增加ICS 劑量 (800 g BDP 等效劑量)或LTRA + ICS或+ LABA控制不佳c升級直至達到哮喘控制如果得到控制降級 如果得到控制降級考慮其它方案 茶堿 口服糖皮質激素aLT

20、RA對于合并鼻炎的患兒尤其有效; b檢查依從性, 避免接觸過敏原, 重新評估診斷;c檢查依從性考慮咨詢專家.ICS=吸入糖皮質激素; LTRA=白三烯受體拮抗劑; BDP= 丙酸倍氯米松; LABA=長效 2-激動劑.摘自 Bacharier LB, et al. Allergy. 2019;63(1):534.增加ICS 劑量 (400 g BDP等效劑量)或 ICS+ LTRAPRACTALL EAACI / AAAAI共識報告或控制不佳b藥物治療 (兒童 2 歲)ICSLTRAa控制不藥物治療 (0-2 歲兒童)間歇使用2-激動劑首選，盡管仍存在爭議白三烯受體拮抗劑病毒性喘息的每日控制治療 (長期或短期治療)霧化或吸入糖皮質激素持續哮喘的每日控制治療 a 過敏性/變應性哮喘的一線治療方法口服糖皮質激素b 急性和頻繁反復發作氣道阻塞A尤其是重度或需要頻繁口服糖皮質激素治療的哮喘; b例如, 在急性并且反復頻發陣發性氣道阻塞期間，給予1 至 2 mg/k