1、晚期非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療蘭大二院呼吸科 王曉平wang_非小細(xì)胞肺癌 肺癌是全世界發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病理類(lèi)型中的85%，而其中70%的患者確診時(shí)已處晚期，全身化療一直是這部分患者的主要治療選擇。NSCLC的分子靶向治療 隨著分子遺傳學(xué)研究的不斷進(jìn)展，人們慢慢嘗試識(shí)別導(dǎo)致 NSCLC 的關(guān)鍵基因突變。這些存在于癌基因上的遺傳變異能編碼調(diào)控細(xì)胞增殖和存活的信號(hào)蛋白。癌基因依賴(lài)這個(gè)概念應(yīng)運(yùn)而生，而它存在的基礎(chǔ)，是“腫瘤的生存非常依賴(lài)于單一的癌基因表達(dá)”這一觀點(diǎn)。具體到 NSCLC，其癌基因依賴(lài)特性已被證明，也因此誕生了各種特異性的分子靶向藥物。

2、治療晚期NSCLC的新藥不斷涌現(xiàn)2008 NCCN治療晚期NSCLC的新藥不斷涌現(xiàn)2014 NCCNClick to add Title1Click to add Title2Click to add Title3Click to add Title4NCCN 2011年組織學(xué)類(lèi)型取代體力狀態(tài)腺、鱗癌均推薦檢測(cè)EGFR突變EGFR突變優(yōu)選選擇EGFR-TKI化療期間檢出，則切換為EGFR-TKIClick to add Title1Click to add Title2Click to add Title3Click to add Title4NCCN 2014年確定組織類(lèi)型前，優(yōu)先考慮基因檢

3、測(cè)盡可能先檢測(cè)EGFR與ALK基因多重/新一代測(cè)序方法獲得推薦EGFR M+/ALK陰性，應(yīng)考慮ROS檢測(cè) 有研究結(jié)果顯示，80% 以上的中國(guó)晚期肺腺癌患者具有明確的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因，并且 97% 的驅(qū)動(dòng)基因具有排他性，即大部分患者僅存在一種驅(qū)動(dòng)基因。 肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因 已被發(fā)現(xiàn)的肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因有EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET 基因突變和 ALK，ROS1 和 RET 基因重排。 EGFR-TKIEGFR基因敏感突變型肺癌是21世紀(jì)肺癌臨床研究的最重大發(fā)現(xiàn)，EGFR基因是肺癌眾多驅(qū)動(dòng)基因中目前研究最多、證據(jù)最充分、了解最透徹的1個(gè)分子靶點(diǎn)，以EGFR為靶點(diǎn)的治療已經(jīng)

4、應(yīng)用于晚期NSCLC的各個(gè)階段。靶向藥物的個(gè)體化治療 EGFR-TKI的分子流行病學(xué)靶向藥物的個(gè)體化治療2010年7月啟動(dòng)了一項(xiàng)亞洲晚期肺腺癌患者EGFR突變的分子流行病學(xué)研究（PIONEER），結(jié)果顯示全組患者和中國(guó)大陸亞組患者的EGFR基因敏感突變率分別為51.4%和50.2%，表明亞裔患者EGFR基因敏感突變率明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道的高加索人，意味著有50%的亞裔晚期肺腺癌患者能夠接受EGFR-TKI治療。八項(xiàng)隨機(jī)研究奠定TKI在EGFR mu（+）一線治療地位Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet On

5、cology 2010, Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012,研究 RR 中位PFS IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58% vs

6、15% 9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6 月EGFR突變陽(yáng)性TKI化療TKI化療緩解率無(wú)進(jìn)展生存約70%約30%10-11個(gè)月5-6個(gè)月Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.IPASS：ORR （ EGFR-TKI vs. 化療） EGFR-TKI靶向藥物的個(gè)體化治療一線治療對(duì)于 EGFR 基因敏感突變的晚期 NSCLC 患者，推薦一線使用 EGFR-TKI；對(duì)于 EGFR 基因敏感突變的晚期 NSCLC 患者，可考慮一線化療聯(lián)合

7、間插厄洛替尼 6 個(gè)周期，然后采用厄洛替尼維持治療。維持治療對(duì)于一線化療獲得疾病控制（PR/CR/SD）的晚期 NSCLC 患者，可考慮吉非替尼或厄洛替尼維持治療。 EGFR-TKI靶向藥物的個(gè)體化治療二線及后續(xù)治療EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）可用于晚期 NSCLC 患者的二線或三線治療，而對(duì)于 EGFR 基因敏感突變的患者則優(yōu)先推薦 EGFR-TKI；EGFR 野生型的患者不建議優(yōu)先推薦 EGFR-TKI 二線治療。老年及功能狀態(tài)評(píng)分低患者的治療對(duì)于 EGFR 基因敏感突變的老年患者，推薦使用 EGFR-TKI（吉非替尼或厄羅替尼）治療；對(duì)于老年或不能耐受化療、EGFR

8、突變狀態(tài)未明的 NSCLC 患者，由于中國(guó)患者 EGFR 基因突變率較高，且沒(méi)有其他有效的治療方式，可試用 EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治療，并密切觀察療效和毒性及不良反應(yīng)。 EGFR-TKI靶向藥物的個(gè)體化治療EGFR-TKI 耐藥后的治療對(duì)于緩慢進(jìn)展的患者，建議繼續(xù)使用原來(lái)的 EGFR-TKI 治療或 EGFR-TKI 聯(lián)合化療；對(duì)于快速進(jìn)展的患者，推薦停用 EGFR-TKI，改用化療；對(duì)于局部進(jìn)展且原有病灶控制良好的患者，建議繼續(xù)使用 EGFR-TKI 并聯(lián)合局部治療。EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制T790M突變（占50-60%） 即酪氨酸激酶活化域的790位蘇氨酸殘基被蛋氨酸

9、取代,形成位阻效應(yīng)，影響了TKI預(yù)期靶點(diǎn)的結(jié)合c-MET擴(kuò)增 擴(kuò)增激活ErbB3-pI3k信號(hào)途徑，繞過(guò)被抑制的EGF -R磷酸化激酶通路，通過(guò)細(xì)胞膜上的c-MET受體磷酸化激酶啟動(dòng)下游信號(hào)傳導(dǎo)通路其他機(jī)制 腫瘤微環(huán)境改變，如上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)等 EGFR旁路信號(hào)通路的激活一線EGFR-TKI失敗后的治療策略EGFR 突變+NSCLC數(shù)月后失敗1個(gè)月后無(wú)效原發(fā)性耐藥繼發(fā)性耐藥化療重新活檢，明確耐藥機(jī)制腦轉(zhuǎn)移非腦轉(zhuǎn)移TKI加量或化療化療有條件新藥臨床研究二線EGFR-TKI治療失敗后？對(duì)于這部分EGFR-TKI失敗比例最高的患者群，其后續(xù)治療也是目前最為活躍探索和研究的目標(biāo)人群。NCC

10、N指南僅推薦要根據(jù)患者的一般情況選擇不同的治療策略。如果患者PS評(píng)分為0-2分，可給予試驗(yàn)性治療；如果患者PS評(píng) 分為3-4分，則僅給予最佳支持治療。EML4-ALK融合基因抑制劑靶向藥物的個(gè)體化治療克唑替尼是繼EGFR-TKI之后、NSCLC分子靶向治療發(fā)展歷程中的一個(gè)重要的里程碑，用于治療EML4-ALK表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。PROFILE 1014研究的初步結(jié)果顯示，克唑替尼組與含鉑方案化療一線治療相比，中位PFS顯著延長(zhǎng)（10.9比7.0個(gè)月）。2012年，NCCN NSCLC臨床指南推薦，晚期NSCLC患者開(kāi)始治療前應(yīng)進(jìn)行EML4-ALK檢測(cè)，并建議陽(yáng)性患者首先接受克

11、唑替尼治療。靶向藥物的個(gè)體化治療約40%的ALK陽(yáng)性NSCLC患者對(duì)克唑替尼原發(fā)耐藥。其耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，已成為阻礙ALK陽(yáng)性NSCLC靶向治療的最大障礙。新一代ALK抑制劑色瑞替尼的I期臨床研究結(jié)果顯示，其對(duì)克唑替尼耐藥及存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病灶的患者具有較好的療效。2014年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)色瑞替尼用于治療ALK陽(yáng)性、經(jīng)克唑替尼治療疾病進(jìn)展或不能耐受的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。ALK耐藥的治療靶向藥物的個(gè)體化治療Shaw AT, et al. N Engl J Med.2014Mar 27;370(13):1189-97.2014年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn) ceritinib 治療克唑替尼不耐受或進(jìn)展

12、的 ALK 陽(yáng)性、轉(zhuǎn)移性NSCLC患者入組患者(n=130)局部晚期或轉(zhuǎn)移性瘤ALK陽(yáng)性研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：MTD次要終點(diǎn)：安全性藥代動(dòng)力學(xué)抗腫瘤活性Ceritinib研究分劑量爬坡期和擴(kuò)大期I期，單臂MTD：最大耐受劑量靶向藥物的個(gè)體化治療114例患者接受了Ceritinib 400mg/d 治療，ORR 58%82例既往接受過(guò)克唑替尼治療患者，ORR 56%34例既往未接受過(guò)克唑替尼治療患者，ORR 62%色瑞替尼在晚期、ALK陽(yáng)性，包括克唑替尼治療進(jìn)展的NSCLC高度有效，不論患者是否存在ALK耐藥突變Shaw AT, et al. N Engl J Med.2014Mar 27;370(

13、13):1189-97.靶向藥物的個(gè)體化治療ROS1 全稱(chēng) c-ros 原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。ROS1 染色體的易位可以激活 ROS1 激酶活性。ROS1 常常出現(xiàn)在從不吸煙的年輕人身上。通常的病理類(lèi)型為腺癌。突變者約占 NSCLC 總數(shù)的 3%。臨床研究顯示，克唑替尼對(duì) ROS1 陽(yáng)性的 NSCLC 有效，其 ORR 達(dá) 56%。ROS1 染色體易位靶向藥物的個(gè)體化治療KRAS 基因突變伴有KRAS 基因突變的 NSCLC 患者會(huì)有更高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移幾率。腺癌、吸煙史及白色人種是 KRAS 突變的危險(xiǎn)因素。目前治療 KRAS 基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌藥物主要針對(duì) KRAS

14、 的下游通路，如 MEK。在一項(xiàng)隨機(jī)研究中，口服的 MEK 抑制劑司美替尼聯(lián)合化療用于經(jīng)治的 KRAS 突變非小細(xì)胞肺癌患者。與單純化療相比，其 ORR(37%：0%)、PFS（5.3 個(gè)月：2.1 個(gè)月）、OS（9.4 個(gè)月：5.2 個(gè)月）均有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。靶向藥物的個(gè)體化治療BRAF 基因能編碼絲氨酸 / 蘇氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的一員。只有 1%-3% 的非小細(xì)胞肺癌會(huì)出現(xiàn) BRAF 基因突變，這其中有 50% 是 BRAF V600E 位點(diǎn)突變。BRAF 基因突變更容易出現(xiàn)腺癌中，而 BRAF V600E 在女性和不吸煙的患者中更常見(jiàn)。BRAF 抑制劑有達(dá)拉菲尼和威羅菲尼，他們

15、對(duì) BRAF V600E 突變的 NSCLC 患者有效。BRAF 基因突變 血管生成抑制劑靶向藥物的個(gè)體化治療對(duì)于PS評(píng)分 0-1 分的晚期非鱗 NSCLC 患者，在沒(méi)有明顯咯血和腫瘤侵犯大血管的情況下，推薦在一線化療（卡鉑 / 紫杉醇或順鉑 / 吉西他濱）基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗（貝伐單抗在我國(guó)暫無(wú)肺癌適應(yīng)證，但預(yù)計(jì)不久能獲得 CFDA 批準(zhǔn)）；對(duì)于晚期 NSCLC 患者可采用長(zhǎng)春瑞濱 / 順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素。 肺鱗狀細(xì)胞癌是NSCLC的重要亞型，大約占 20-30% 的病例。在鱗狀細(xì)胞癌中，EGFR 基因突變非常罕見(jiàn)，只有成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 -1（FGFR1）的基因擴(kuò)增，盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域

16、受體 2（DDR2）基因突變和 PI3KCA 基因的擴(kuò)增和突變比較常見(jiàn)。針對(duì)上述變異的靶向治療藥物在臨床上也確實(shí)非常有效。 肺鱗狀細(xì)胞癌的驅(qū)動(dòng)基因 2012年，癌癥基因組圖譜研究組（TCGA）采用二代測(cè)序技術(shù)分析了178例肺鱗癌患者的基因突變譜，共發(fā)現(xiàn)11個(gè)突變頻率較高的基因和17個(gè)基因拷貝數(shù)改變的基因。同年，Paik等采用多重PCR及Massarray技術(shù)檢測(cè)了肺鱗癌已知的驅(qū)動(dòng)基因突變，包括PI3 KCA突變、PTEN突變、FGFR1擴(kuò)增及DDR2突變，其突變頻率與TCGA報(bào)道的基因突變譜相似。基于中國(guó)人群的肺鱗癌基因突變譜的研究正在開(kāi)展中。肺鱗狀細(xì)胞癌的驅(qū)動(dòng)基因1.00.80.60.40.

17、20.003691512時(shí)間 (月)阿法替尼厄洛替尼335(100)334(100)202(60)212(64)2.41.9總隨機(jī), n (%)進(jìn)展/死亡患者, n (%)中位PFS (月)HR 0.8295% CI (0.68-1.00)P=0.0427335962816142641275445251685223347215150025611243341260000阿法替尼厄洛替尼處危險(xiǎn)患者PFSG. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222oPFS (獨(dú)立評(píng)估)肺鱗癌LUX-Lung 8研究G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstra

18、ct 1222oPFS (研究者評(píng)估)肺鱗癌LUX-Lung 8研究1.00.80.60.40.20.003691512時(shí)間 (月)阿法替尼厄洛替尼335(100)334(100)202(60)212(64)2.71.9總隨機(jī), n(%)進(jìn)展/死亡, n(%)中位PFS (月)HR 0.7895% CI (0.65-0.93)P=0.0053335962816142641275445251685223347215150025611243341260000阿法替尼厄洛替尼處危險(xiǎn)患者PFSG. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222o患者對(duì)治療反應(yīng)肺鱗癌LUX-

19、Lung 8研究1006020-20-60-10080400-40-801006020-20-60-10080400-40-80阿法替尼厄洛替尼自基線最大變化 (%)自基線最大變化 (%)20%增加0-20%增加0-30%減少30%減少患者序列指數(shù)患者序列指數(shù)G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222o腫瘤緩解情況 (獨(dú)立評(píng)估)肺鱗癌LUX-Lung 8研究G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222o患者自述結(jié)果肺鱗癌LUX-Lung 8研究P=0.01P=0.298P=1.0P=0.026改善的患者比例 (%)G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222o研究結(jié)論肺鱗癌LUX-Lung 8研究LUX-Lung 8是目前最大的對(duì)比不同的EGFR-TKI在復(fù)治肺鱗癌患者頭對(duì)頭研究。 阿法替尼組患者較厄洛替尼組患者有更長(zhǎng)的PFS及DCR。兩種EGFR-TKI 不良反應(yīng)相當(dāng)，部分不良反應(yīng)阿法替尼組較厄洛替尼組高。分子靶點(diǎn)的檢測(cè)方法及質(zhì)量控制檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)樣本質(zhì)量控制檢測(cè)的規(guī)范化檢測(cè)技術(shù)EGFR基因突變的檢測(cè)技術(shù)主要有直接測(cè)序法和擴(kuò)增阻遏突變系統(tǒng)（ARMS）ALK臨床常用檢測(cè)方法為熒光原位雜交（FISH）、免疫組織化學(xué)（IHC）和反轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈鎖反應(yīng)（RT-PCR）FDA在批