1、第十一章管理毒理學第一節管理毒理學概念一、管理毒理學的定義管理毒理學（regulatory toxicology)是現代毒理學的重要組成部分，它包括收集、處理及評價流行病學和實驗毒理學數據;以及基于毒理學針對化學物的有害效應制訂保護健康和環境的決策;而且支持標準方案和新測試方法的發展，改進決策程序的科學基礎。 毒理學作為管理科學與政府機構進行的管理，兩者的目標是不同的。科學的目的是研究和試圖解釋自然現象，特點是謹慎、漸進、尊重事實。而政府作為管理者的目標是影響人們的行為規范，解決人際糾紛，特點是偶然性和決斷性，尋求問題的解決而不一定探索真理。而且各部門的法規往往存在矛盾及各方面的利益沖突、擁護

2、者堅持己見，造成對管理的阻力，而且毒理學和流行病學提供的信息往往不足。基于這些原因，管理者處在調解并滿足各種要求和期望的壓力之下，由于時間限制，管理者必須根據當時掌握的資料作出最好的決定，以緩解公眾的焦慮。二、管理對毒理學的影響(一)法規毒理學和GLP(良好實驗室工作規范）(二)動物保護和3R原則 取代（replacement）-整體動物實驗方法, 減少（reduction）-受試動物的數量和痛苦, 優化（refinement）-試驗方法和技術.(三)人體醫學科學研究的倫理學要求 應嚴格遵循相關法規制定的倫理原則和知情同意原則進行.三、毒理學家在化學品管理中的作用1. 參與有關法律、法規的制定

3、，提供技術支持和技術咨詢。2. 在現有的化學物質中，提出基于健康和環境原因需優先管理的化學品。3. 對化學品分類、分級、標簽管理提供技術咨詢和技術支持。 4. 在對優先化學品的衛生標準和環境標準制訂中，通過進行動物體內試驗、體外試驗、人體研究和流行病學調查等，闡明其對人體健康的影響，確定劑量反應關系，在制定安全限量中起關鍵作用。5. 對新化學物質和新產品根據有關法規、規范進行毒理學安全性評價，并參與其專業技術評審。6. 對重要的環境污染物和化學品進行健康危險度評定。7. 參與化學事故的應急救援。 毒理學家參與國家行政機構的化學品管理,除了提供有關毒理學的理論、資料和經驗外,更重要的是利用合格實

4、驗室和在嚴格的質量保證下,進行安全性毒理學評價、健康危險度評定、有關化學品的衛生及環境標準的制訂.第二節全球化學品統一分類和標簽制度介紹 全球化學品統一分類和標簽制度（Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals, GHS) WHO于2003年公布GHS，2005年修訂。2008年全面運轉。 GHS包括5個部分： 第1部分 導言 第2部分 物理危害 第3部分 健康危害 第4部分 環境危害 第5部分 9個附件 GHS包括下列要素：按其健康、環境和物理危害對物質和混合物進行分類的統一標準；統一危害公示

5、要素，包括標簽和安全數 據單的要求。GHS對健康危害分類和分級見P228表11-1。第三節安全性評價一、安全性和安全性評價安全性（safety)指在規定條件下化學物暴露對人體和人群不引起健康有害作用的實際確定性。安全性評價（safety evaluation)是利用規定的毒理學程序和方法評價化學物對機體產生的有害效應（損傷、疾病或死亡），并外推和評價在規定條件下化學物暴露對人體和人群的健康是否安全。二、毒理學安全性評價的基本內容 毒理學安全性評價應遵循分階段試驗的原則。 原因： 各毒理學試驗之間是有關聯的，某些試驗 是其它試驗的基礎。 為盡量減少資源的消耗，應優先進行試驗 周期短、費用低、預測

6、價值高的試驗。（一）毒理學試驗前的準備工作 試驗前，必須盡可能地收集受試樣品的相關資料。（二）不同階段的毒理學試驗項目第一階段試驗 包括急性毒性試驗和局部毒 性試驗第二階段試驗 包括重復劑量毒性試驗、遺 傳毒性試驗和發育毒性試驗。第三階段試驗 包括亞慢性毒性試驗、生殖 毒性試 驗和毒動學試驗。第四階段試驗 為慢性毒性試驗和致癌試驗。 （三）人群暴露資料 人群暴露試驗可直接反映受試物對人體造成的損害作用，具有決定性意義。三、安全性評價需注意的問題對受試物進行安全性評價時一定要遵循有關機構的規范和指南。安全性評價應進行質量控制（保證），全面貫徹執行GLP，這是實現國內外實驗室之間數據通用的基礎。在

7、實驗設計和實施時注意貫徹3R原則（替代、優化、減少）。毒理學安全性評價試驗主要是對受試物的毒效應的篩選，必要時應進行靶器官毒理學研究，進一步研究毒作用模式和機制研究。毒理學安全性評價的結果可得到受試物毒作用的LOAEL和NOAEL，以NOAEL作為閾值的近似值。以次為基礎可得出安全限值。安全限值 NOAEL/安全系數 安全系數一般采用100100倍安全系數的構成不確定系數100物種間差異10倍個體間差異10倍毒效學100.4（2.5）毒動學100.6（4.0）毒效學100.5（3.2）毒動學100.5（3.2）第四節危險性（危險度）分析一、危險性分析基本概念危害（hazard)指當機體、系統或

8、（亞）人群暴露時可能產生有害作用的某一種因子或場景的固有性質。危險度（risk，危險性、風險度）指在具體的暴露條件下，某一種因子對機體、系統或（亞）人群產生有害作用的概率。 危險性分析（risk analysis)指對機體、系統或（亞）人群可能暴露于某一危害的控制過程。 危險性分析由三部分構成，即危險度評定、危險性管理和危險性交流。 目的：是預測危險和控制危險。危險度評定（risk assessment)指特定的靶機體、系統或（亞）人群暴露于某一危害，考慮到有關因素固有特征和特定靶系統的特征，計算或估計預期危險的過程。 危險度評定由4個步驟組成，即 危害識別 危害表征（劑量反應評定） 暴露評定

9、 危險性表征（包括定量的和定性的危險度和不確定 性）。 1.危害識別（危險度評價階段 ） 通過構效關系(SAR)或定量構效關系(QSAR)分析,體內和體外試驗以及人群流行病學調查,評價特定化學物產生損害作用的可能性. 2.危害表征（劑量反應關系評定） 通過分析接觸一定劑量或濃度的化學物與人群中產生有害效應之間的關系,確定危險度的基準值.3.暴露評定 明確人群接觸特定化學物的總量,并闡明接觸特征(接觸類型,水平時間)4.危險性表征 綜合分析前三個階段提供的信息,闡明接觸人群中產生損害作用的性質,并預測該損害作用在接觸人群中的發病率.危險度評定過程中需考慮的幾個重要問題: 動物資料外推到人時,要注

10、意有無閾值,高劑量 低劑量,小樣本 大樣本,內劑量與外劑量不平行等. 毒理學安全性評價和健康危險度評定是管理毒理學的基礎。后者是在前者的基礎上發展起來的。 “安全性評價”表示為建立安全的決策程序。 通常用于暴露可能受控制時（食品添加劑、食物中的農藥殘留）；新化學物或新產品的許可和管理。 “危險度評定”表示估計危險的決策程序。 通常用于對特定的化學物或制劑進行公共衛生決策的整個程序。 ( 接p59)某些日常活動和自然事件的估計危險度（危險度以1年內個體發生死亡的概率表示）活動內容危險度吸煙（每天10支）1/400全部事故1/2 000開車（16000公里/年）1/5 000全部交通事故1/8 0

11、00工業生產勞動1/30 000自然災害1/50 000雷擊1/100 0000美國社會條件下死亡率增加1/106的活動活 動死亡原因每日吸煙1.4支肺癌每日飲酒0.5升肝硬化每日在煤礦井下工作1小時煤塵肺飛行9600公里飛機意外事故駕車旅行240公里車禍在紐約市居住2天大氣污染二、危害識別（危險度評價階段 ） 危害識別（hazard identification)指識別具有引起機體、系統或（亞）人群固有能力的因素的有害作用的種類和性質。 目的：確定人體暴露化學物的潛在有害作用，這種有害作用產生的可能性，以及產生這種有害作用的確定性和不確定性。 主要方法：證據權重法。 不確定因素： 實驗動物資

12、料 人、高劑量 低劑量、較短染毒時間 長期持續接觸、少量人群資料 大量人群。三、危害表征（劑量反應關系評定，危險度 評價階段 ） 危害表征(hazard characterization)定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有的性質。 目的：通過劑量反應關系評定確定外源化學物暴露水平與有害效應發生率之間的關系(是否有因果關系)。 該階段主要面臨的不確定因素是高劑量 低劑量的外推。1.劑量反應的外推 在將動物試驗數據外推到人體暴露水平的低劑量時，會存在量和質上的不確定性。 應以臨界效應（critical effect）確定起始點（point of departure, POD）

13、。2.劑量的度量 一般常規使用mg/kg作為物種間的度量。近來，依據藥物動力學資料，US EPA提出度量單位為mg/kg3/4。3.遺傳毒性和表遺傳毒性致癌物 4.閾值法 參考劑量(reference dose,RfD)人群（包括敏感亞群）終生暴露于該水平的化學物質，預期發生非致癌或非致突變的有害效應的危險度可以忽略。 RfD=NOAEL或LOAEL/(UFMF) 將動物資料外推到人時，不確定系數（UF）起點是100倍，可因毒效應的性質和所用毒理學資料的質量而改變。（p236）5.非閾值法 對于無閾值的遺傳毒性致癌物和致突變物有兩種管理辦法：禁止商業化使用該種化學物；制定一個極低的，對健康影響

14、可忽略不計或者社會可接受的化學物的危險性水平。 對該類化學物的劑量反應關系評定用數學外推模型。 數學外推模型主要有兩類。 1. 概率分布模型（統計學模型）概率分 布模型、Logistic模型、Weibull模型。 2. 機制模型一次命中模型、多次命中模 型。四、暴露評定（危險度評價階段）（一）暴露評定的有關概念暴露評定（exposure assessment)指評價機體、系統或（亞）人群對一種因子（和其衍生物）的評價。暴露是指在確定的期間以特定的頻率到達靶機體、系統或（亞）人群某種因子的濃度或量。劑量指機體、系統或（亞）人群給以或吸收某種因子的總量。 暴露和劑量與健康效應的聯系順序為： 暴露

15、攝入 潛在劑量（給予劑量) 應用劑量 （攝取，吸收） 內劑量 送達劑量 生物有效劑量。暴露場景（exposure scenario)指在某一情況下用于評價和定量暴露的關于來源、暴露路徑、環境因子的量或濃度、受暴露的機體、系統或（亞）人群（即數量、特征、習慣）的一組條件或假定。暴露評定是定性和定量評定暴露程度，暴露頻率，暴露持續時間和內劑量。暴露評定的主要步驟： 確定評定的問題； 選擇或發展概念模型和數學模型； 收集數據或選擇和評定可利用的數據； 暴露表征。（二）暴露評價的基本要素暴露特定濃度的人數、劑量、重要來源、路徑、行為、劑量。（三）暴露劑量的計算環境濃度的檢測 準確測定出各種環境介質中有

16、害因子的濃度。（采樣位置、時間、次數、季節等都應該嚴格設計，保證所采樣本的結果具有代表性、可比性和準確性。) 應同時測定有關的其它干擾因子，以進一步確定該有害因子與暴露人群健康效應之間的因果關系。 測定方法應執行質量控制。人體攝入量的計算 非癌生物學效應： 日均暴露劑量（average daily dose, ADD) 致癌生物學效應： 終生日均暴露劑量（life average daily dose, LADD)估計多介質和多途徑的暴露量亞人群暴露量的估計內劑量和生物有效劑量的計算（四）暴露表征應提供暴露來源、路徑和途徑路徑的完整描述，也包括對人群的完整描述。五、危險度表征（危險度評價階段）

17、（一）危險度表征 危險度表征(risk characterization)是指在規定的條件下定性或定量地確定某規定機體、系統或（亞）人群發生已知的和潛在的有害作用的概率，及其伴隨的不確定性。有閾值化學毒物的危險度表征 計算接觸人群的終身危險度 R=(EED/RfD) 10-6 R為發生某種健康危害的終身危險度；EED為人群總接觸量估計值； 10-6為與RfD對應的可接受危險度水平。無閾值化學毒物的危險度特征分析 （1）計算終生（以70歲計）超額危險度R； （2）計算人均年超額危險度R（py）； （3）計算特定人群的年超額病例數EC。（二）不確定性和變異性六、危險性管理 危險性管理（risk m

18、anagement)依據危險性評估的結果，權衡出管理決策的過程，必要時，選擇并實施適當的控制措施，包括制定法規等措施。 危險性管理包括3個要素，即危險度評價（risk evaluation,即危險效益評價）、擴散和暴露控制（emission and exposure control)、危險性監測（risk monitoring)。（一）化學物危險性管理的原則危險性可以分為：自愿的和非自愿的危險性及被接受的和可接受的危險性 化學品危險性管理的總原則： 危險性管理應遵循結構化方法的原則； 在危險性管理決策中，保護人類健康應該 是首要考慮的問題； 危險性管理決策和實施應該透明； 危險度評定策略的確定

19、應該作為危險性管 理的特殊組成部分； 危險性管理應該通過維持危險性管理和 危險度評定的功能獨立性； 化學品危險性管理的總原則（續）： 危險性管理決策應該考慮到危險度評定結 果的不確定性； 危險性管理在整個的各方面應保持與消費 者和其它有關組織之間進行透明的和相互 的信息交流。 危險性管理應該是一個連續的過程，應不 斷地參考危險性管理決策的評定和審議過 程中產生的新資料。（二）危險性管理方案危險性管理是指將危險降至最小的實踐行動。1.零危險度的要求 （1958年美國食品、藥品和化妝品法修訂案中的食品添加劑條款（Delaney Clause)規定，如果發現某一食品添加劑對人或實驗動物有致癌性，就不應批準使用。2.傳統使用的物質 美國稱為安全物質（GRAS)3.推薦容許量 NOAEL/安全系數4.可忽略的危險度及法規閾值 如致癌物5.效益危險分析（三）化學物或產品管理程序目前世界各國基本上都是采用按化學物用途分類管理的方法。1.許可制度 其核心是頒發許可證。2.等級制度（四）中國有關化學品管理