1、肝的生化演示文稿第一頁，共六十七頁。（優選）肝的生化第二頁，共六十七頁。 肝的生物化學第三頁，共六十七頁。概 述肝細胞結構與功能的異質性(heterogeneity)原因不同部位的肝細胞獲得的氧和營養物質具有差異。I 帶 (門管周帶 periportal zone)III 帶 (小葉中心帶 centrolobular zone)II 帶 (介于I帶與III帶之間)以終末微血管為中軸，將肝小葉中的肝細胞分為三條帶：第四頁，共六十七頁。肝門管區肝門管區中央靜脈中央靜脈終末微血管肝細胞分帶示意圖箭頭表示血流方向目 錄第五頁，共六十七頁。第六頁，共六十七頁。肝臟的特點占體重的2.5%, 為人最大的腺體

2、雙重的血液供應：肝動脈、門靜脈兩條輸出通道：肝靜脈、膽道含有數百種酶，“人體化工廠”參與代謝，具有分泌、排泄和生物轉化功能第七頁，共六十七頁。（一）代謝功能 糖、脂、蛋白質、維生素、激素（二）生物轉化功能 非毒性物質（三）膽汁生成和排泄功能二、 肝的生物化學作用第八頁，共六十七頁。三、 肝細胞損傷時的代謝變化（一）、肝在糖代謝中的作用（二）、肝在脂類代謝中的作用（三）、肝在蛋白質代謝中的作用（四）、肝在維生素代謝中的作用（五）、肝在激素代謝中的作用第九頁，共六十七頁。合成和分泌血漿蛋白質清除血漿蛋白質(Alb除外 ) 合成尿素和 Gln, 清除血氨清除芳香族氨基酸和芳香胺類一、肝在蛋白質代謝中

3、的作用肝功能受損血清蛋白/球蛋白（A/G）下降甚至倒置血氨,假神經遞質第十頁，共六十七頁。維持血糖濃度恒定合成肝糖原肝糖異生飽食狀態（一）、肝在糖代謝中的作用空腹狀態肝糖原分解I帶是糖異生的主要區域，III帶是糖酵解的主要區域饑餓狀態肝生酮供大腦利用節省葡萄糖第十一頁，共六十七頁。分泌膽汁酸鹽，促進脂肪的消化吸收脂酸代謝途徑之一-合成甘油三酯, 膽固醇及其酯(酯化, 且能力很強)， 磷脂經-氧化, 生成乙酰輔酶 A(分解或氧化)，產生酮體合成VLDL, HDL和ApoC-II；降解LDL, 膽固醇（三）、肝在脂類代謝中的作用在脂類的消化、吸收、分解、合成及運輸等過程均起重要作用第十二頁，共六十

4、七頁。膽汁酸鹽有助于脂溶性Vit的吸收儲存維生素(A,K,D,B12)參與運輸(VitA與視黃酸結合蛋白,前清蛋白結合而運輸)參與維生素的轉化（四）、肝在維生素代謝中的作用-胡蘿卜素Vit AVit D325-(OH)-Vit D3Vit PPNAD+或NADP+泛酸HSCoAVit B1TPPVitK凝血因子II, VII, IX, X第十三頁，共六十七頁。（五）、肝在激素代謝中的作用可滅活多種激素 類固醇激素在肝內與葡萄醛酸或活性硫酸等結合,喪失活性(轉化) 水溶性激素發揮作用后通過肝內吞入肝肝功能嚴重損害激素滅活功能男性乳房女性化蜘蛛痣肝手掌水鈉潴留第十四頁，共六十七頁。第二節 肝的生物

5、轉化作用 機體將非營養物質經氧化、還原、水解或結合等代謝轉化，使其極性(或水溶性)增加，易于隨尿或膽汁排出。這種化學處理過程稱為生物轉化作用一、生物轉化的概念第十五頁，共六十七頁。生物轉化具有的重要的生理意義消除外來異物：毒物，致癌物改變藥物的活性或毒性：藥物在肝臟內代謝轉化發生分子結構的改變 eg：苯巴比妥經羥化催眠作用消失；可待因經脫甲基后轉變具有鎮痛作用；撲熱息痛會引起肝細胞壞死滅活體內活性物質：激素的滅活第十六頁，共六十七頁。非營養物質 既不能構成組織細胞的結構成分，又不能徹底氧化供能的物質生物轉化大部分解毒; 小部分致毒或致癌 分類：激素、神經遞質、胺、膽紅素等外源性：內源性：藥物、

6、毒物、色素、食品添加劑、 環境污染物等第十七頁，共六十七頁。（一）第一相反應 非極性基團轉化為極性基團 氧化反應 還原反應 水解反應二、生物轉化的反應主要類型 （二）第二相反應 第一相反應改變不大，不能排出體外結合反應第十八頁，共六十七頁。參與肝生物轉化的酶類 酶類 輔酶或結合物 細胞內定位第一相反應 氧化酶類 細胞色素P450 NADPH,O2 內質網 胺氧化酶 黃素輔酶 線粒體 脫氫酶類 NAD+ 線粒體或胞液 還原酶類 NADH或NADPH 內質網 水解酶類 胞液或內質網 第十九頁，共六十七頁。參與肝生物轉化的酶類 酶類 輔酶或結合物 細胞內定位第二相反應 轉葡糖醛酸酶 UDPGA 內質

7、網 轉硫酸酶 PAPS 胞液 谷胱甘肽轉硫酶 GSH 胞液或內質網 乙酰基轉移類 乙酶CoA 胞液 酰基轉移酶 Gly 線粒體 甲基轉移酶 SAM 胞液或內質網 第二十頁，共六十七頁。(一) 氧化反應-最常見氧化反應：由肝細胞中參與生物轉化的多種氧化酶系催化完成主要包括： 加單氧酶系 胺氧化酶系 脫氫酶系第二十一頁，共六十七頁。(一) 氧化反應-最常見加單氧酶系 ：加單氧酶能直接激活氧分子，使其中一個氧分子加到作用物分子上。而另一個氧原子被NADPH還原成水分子。因為一個氧分子發揮了兩種功能，故又稱混合功能氧化酶系。（苯巴比妥、維生素D3）RH+O2 +NADPH+H+ROH+NADP+H2O

8、苯胺苯胲對氨基苯酚加單氧酶系的生理意義：參與藥物與毒物的轉化。第二十二頁，共六十七頁。RCH2NH2+O2+H2O胺氧化酶 RCHO+NH3+H2O2(一) 氧化反應2. 線粒體單胺氧化酶系:存在于肝細胞線粒體中,屬黃素蛋白酶3. 脫氫酶系: 醇脫氫酶系與醛脫氫酶系CH3CH2OH CH3CHO 醇脫氫酶NAD+NADH+H+醛脫氫酶 H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH存在于肝細胞胞液及微粒體中例如乙醇肝第二十三頁，共六十七頁。(二) 還原反應參與還原反應的酶主要有:硝基還原酶偶氮還原酶還原硝基還原酶 氯霉素氯霉素還原產物酶存在于 肝微粒體中第二十四頁，共六十七頁。酯解H2O(三)

9、水解反應乙酰水楊酸羥基水楊酸水楊酸酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒體一般來說，這些水解產物還需要第二相反應，才能排出體外。結合反應第二十五頁，共六十七頁。葡萄糖醛酸結合反應硫酸結合反應酰基化反應GSH結合反應(略)甘氨酸結合反應(略)甲基化反應(略)(四) 第二相反應-結合反應 一些非營養物質的極性基團能與基團結合，使其生物活性、分子大小、溶解度等發生改變。第二十六頁，共六十七頁。葡萄糖醛酸基轉移酶(UDPGT)(四) 結合反應1. 葡萄糖醛酸結合反應最普遍UDPGAUDP肝微粒體肝微粒體苯甲酸苯酚苯-葡萄糖醛酸苷(醚型)苯甲酰-葡萄糖醛酸苷(酯型)COOH第二十七頁，共六十七頁。1、葡萄

10、糖醛酸結合反應 凡是含有極性基團羥基（醇、酚）、氨基（胺）以及羧基化合物，都能在肝細胞微粒體中與葡萄糖醛酸結合。 嗎啡、膽紅素、可卡因、類固醇激素、苯巴比妥類藥物等 均可在肝臟內與葡萄糖醛酸結合而進行生物轉化。第二十八頁，共六十七頁。PAPSPAP(四) 結合反應2. 硫酸結合反應 （由PAPS提供,雌激素的滅活）OHO3SOOHO硫酸轉移酶雌酮雌酮硫酸酯3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸第二十九頁，共六十七頁。CH3COCOA乙酰轉移酶COASH(四) 結合反應3. 酰基化反應（磺胺類）氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺NH-CCH3SNH2OOO溶解度反而第三十頁，共六十七頁。(四) 結合反應4. 甲基結合反應

11、 凡含有羥基、巰基或者氨基的非營養物質，可在肝臟內與甲基發生結合反應。 該反應的甲基是由S-腺苷蛋氨酸（SAM）提供的，所以SAM又稱為活性甲基供體。第三十一頁，共六十七頁。解毒與致毒的兩重性 例如：香煙中的苯并芘，在人體中經過肝細胞的生物轉化作用后，才生成具有強致癌活性的物質三、生物轉化的特點 多樣性和連續性第二相反應第一相反應第三十二頁，共六十七頁。四、影響因素1、年齡及性別2、營養與疾病3、藥物第三十三頁，共六十七頁。一、膽汁 膽汁是由肝細胞分泌的，在膽囊中儲存。 第三節 膽汁酸代謝主要成分是膽汁酸既是消化液又是排泄液促進脂類的消化和吸收將某些代謝和生物轉化的產物輸送到腸道排出 eg 膽

12、紅素、膽固醇第三十四頁，共六十七頁。一、膽汁 肝細胞分泌的液體，含有膽汁酸鹽、膽色素、膽固醇、卵磷脂(占固體成分50%70%) 黏蛋白、酶、尿素和無機鹽等。 第三節 膽汁酸代謝膽汁：味苦，有粘性，正常人分泌量300-700ml。 通常分為兩種： 肝膽汁 透明澄清，黃褐色或金黃色 膽囊膽汁 暗褐色和棕綠色 第三十五頁，共六十七頁。 膽汁酸二、膽汁酸的代謝初級膽汁酸：肝細胞以膽固醇為原料，合成的膽汁酸次級膽汁酸：初級膽汁酸在腸道中受腸菌作用生成的膽汁酸游離膽汁酸：膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸和石膽酸結合膽汁酸：與甘氨酸或牛磺酸結合膽汁酸鹽名稱由來所有膽汁酸都以鈉鹽或鉀鹽存在之故第三十六頁，共六十七頁

13、。游離膽汁酸結合膽汁酸初級膽汁酸膽酸甘氨膽酸牛磺膽酸鵝脫氧膽酸甘氨鵝脫氧膽酸牛磺鵝脫氧膽酸次級膽汁酸脫氧膽酸甘氨脫氧 膽酸牛磺脫氧 膽酸石膽酸甘氨石膽酸牛磺石膽酸膽汁酸的分類第三十七頁，共六十七頁。初級膽汁酸的合成-清除膽固醇的主要方式合成原料：膽固醇合成部位：肝細胞微粒體、胞液關鍵酶：膽固醇7-羥化酶(一) 膽汁酸的生成 正常人每天合成膽固醇，其中（約占40%）第三十八頁，共六十七頁。膽固醇7羥膽固醇7羥4膽固烯3酮7，12二羥4膽固烯3酮3,7,12三羥5膽烷酸膽酰CoA膽酸3,7二羥5膽烷酸鵝脫氧膽酰CoA鵝脫氧膽酸游離型初級膽汁酸的合成7-羥化酶第三十九頁，共六十七頁。1. 7-羥化酶

14、(限速酶)受腸道回收膽汁酸含量的反饋調節初級膽汁酸合成的調節膽汁酸回收, 其生物合成膽汁酸回收, 其生物合成3. 糖皮質激素、生長激素可使7-羥化酶2. 高膽固醇飲食抑制HMGCoA還原酶， 增加7-羥化酶基因的表達4. 甲狀腺素使7-羥化酶合成，導致血 漿膽固醇第四十頁，共六十七頁。HOOHOH7123H CONHCH2COOHHOOHOH7123H CONHCH2CH2SO3HHOOHOH7123H CO-SCoA甘氨酸CoASH牛磺酸CoASH初級結合型膽汁酸的生成甘氨膽酸牛磺膽酸膽酰輔酶A第四十一頁，共六十七頁。HOOH73H CO-SCoAHOOH73H CONHCH2COOHHOO

15、H73H CONHCH2CH2SO3H甘氨酸CoASH牛磺酸CoASH初級結合型膽汁酸的生成甘氨鵝脫氧膽酸牛磺鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酰輔酶A第四十二頁，共六十七頁。初級結合型膽汁酸2. 次級膽汁酸的生成與腸肝循環隨膽汁入腸, 腸菌作用水解牛磺 酸甘氨酸初級游離型膽汁酸次級游離型膽汁酸7羥基腸菌作用(脫氧膽酸與石膽酸)第四十三頁，共六十七頁。HO73HCOOHHOOH7123HCOOH脫氧膽酸石膽酸第四十四頁，共六十七頁。（二）膽汁酸的腸肝循環膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約95%膽汁酸可經門靜脈重吸收入肝，在肝內轉變為結合膽汁酸,并與肝新合成的膽汁酸一道再次排入腸道，此循環過程稱膽汁酸的腸肝循環 膽汁酸

16、腸肝循環的概念:第四十五頁，共六十七頁。(95% 97%)膽固醇結合膽汁酸(門靜脈)被動吸收主動吸收水解脫羥排泄膽汁酸的腸肝循環(0.40.6g/d)(合成0.40.6g/d)3%5%生理意義膽汁酸可反復利用每日需1232g代謝池35g/d(膽道)第四十六頁，共六十七頁。在于可使有限的膽汁酸庫存(約35克)循環利用，以滿足機體對膽汁酸的生理需求。膽汁酸腸肝循環的生理意義機體內膽汁酸儲備的總量稱為膽汁酸庫。 第四十七頁，共六十七頁。1. 促進脂類的消化吸收(三) 膽汁酸的功能2. 抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁酸有親水基團: 羥基,羧基,磺酰基膽汁酸有疏水基團: 烴核,甲基因此可降低脂和水相之間的表

17、面張力 可助于脂類的消化, 吸收和維持膽汁中膽固醇的溶解 膽汁中膽汁酸鹽和磷脂酰膽堿, 可防止膽固醇結晶沉淀形成結石第四十八頁，共六十七頁。定義：鐵卟啉類化合物在體內分解代謝產物的總稱. 第四節 膽色素代謝 體內含鐵卟啉類物質較多的有：血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶和過氧化物酶等。 膽色素：正常是隨膽汁排泄，除膽素原無色外，其余均有一定的顏色，因此統稱膽色素。包括：膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等化合物。顏色：呈橙黃色，有毒性，可引起大腦的不可逆損害。 主要代謝器官：肝臟第四十九頁，共六十七頁。第四節 膽色素代謝膽紅素的生成與轉運膽紅素在血中的運輸膽紅素在肝臟中的轉化膽紅素在腸道中的轉

18、化血清膽紅素與黃疸第五十頁，共六十七頁。一、膽紅素的生成大部分膽色素是由衰老紅細胞破壞，降解而來。正常成人：250-350mg/天。人體正常紅細胞不斷更新，平均壽命120天。膽綠素呈藍色，水溶性物質，不易穿過生物膜；膽紅素為橙黃色，是親脂性的物質，極易透過生物膜，具有毒性。如果膽紅素透過血腦屏障，它能抑制大腦RNA和蛋白質的合成并干擾糖類代謝，在腦內積蓄過多，可形成核黃疸，有致命性危險。膽紅素是一種內源性毒物。第五十一頁，共六十七頁。一、膽紅素的生成血紅素膽綠素珠蛋白膽紅素(醇式)血紅蛋白O2血紅素加氧酶NADPH+H+膽紅素(酮式)COFe微粒體膽綠素還原酶NADPH+H+胞液網狀內皮系統第

19、五十二頁，共六十七頁。二、膽紅素在血中的運輸膽紅素在血液中主要與血漿中的白蛋白結合成膽紅素-白蛋白復合物進行運輸。正常情況下，血漿中的白蛋白足以結合全部膽紅素。血漿中的白蛋白結合成膽紅素-白蛋白復合物的膽紅素未經過肝細胞的轉化，稱為未結合膽紅素。這種膽紅素脂溶性的，在水中溶解度小，在血液中與血漿蛋白結合。由于其結構很穩定，并且難溶于水，因此不能由腎臟濾過隨尿液排出，故尿液中無未結合膽紅素。第五十三頁，共六十七頁。二、膽紅素的運輸血漿 膽紅素-清蛋白 競爭性有機陰離子清蛋白膽紅素脂性膜細胞膽紅素-脂類膽紅素血漿膽紅素-清蛋白的濃度變化關系第五十四頁，共六十七頁。三、膽紅素在肝臟中的轉化肝細胞對膽

20、紅素的攝取膽紅素在肝細胞中的結合肝細胞對膽紅素的排泄第五十五頁，共六十七頁。肝細胞對膽紅素的攝取未結合膽紅素清蛋白膽紅素胞膜特異受體攝取Y蛋白或Z蛋白復合物了解苯巴比妥治療 新生兒黃疸機制肝血竇第五十六頁，共六十七頁。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶膽紅素在肝細胞中的結合膽紅素-Y蛋白或膽紅素-Z蛋白運至滑面內質網后進入本階段UDPGUDPG脫氫酶UDPGA2NAD+2NADH+2H+UDPGT第五十七頁，共六十七頁。膽紅素可與下列分子或基團進行結合反應葡萄糖醛酸基雙葡萄糖醛酸膽紅素(70%80%)單葡萄糖醛酸膽紅素(20%30%)葡萄糖木糖硫酸甲基乙酰基甘氨酸占2%3%(結合膽紅素)反應部位:

21、肝、腎、 腸粘膜有利于排泄 可消除其毒性第五十八頁，共六十七頁。 肝細胞對膽紅素的排泄肝細胞中結合膽紅素結合膽紅素：水溶性大，與血漿親和力小，容易從膽汁和腎臟中排出，從而起到解毒的作用。逆濃度梯度的 主動轉運第五十九頁，共六十七頁。d-尿膽素原中膽素原糞膽素原腸道細菌對膽紅素的降解葡萄糖醛酸膽紅素膽紅素葡萄糖醛酸+2H+4H+6H+12H腸道細菌+8H-2H-2H-2Hd-尿膽素l-尿膽素糞膽素膽素(有色)尿膽素原糞膽素原尿膽素糞膽素膽素原(無色)l:無旋光d:右旋四、膽紅素在腸道中的變化及膽色素的腸肝循環（一）膽紅素在腸道中的變化（還原）中膽素原第六十頁，共六十七頁。四、膽紅素在腸道中的轉化陶土樣大便：當膽管堵塞時，因結合膽紅素排入腸道受阻，不能形成糞膽素原及糞膽素，糞便呈灰白色，臨床上稱為陶土樣大便。 膽素原的腸肝循環：在腸道形成的膽素原有10%-20%被重新吸收進入血液，經門靜脈進入肝臟，其中絕大部分膽素原隨膽汁排入腸道，此過程為膽素原的腸肝循環。尿膽素原：小部分膽素原進過血液循環進入腎臟，被腎小球濾過，隨尿液排出。尿膽素原接觸空氣被氧化成尿膽素，尿中的主要顏色。正常膽素原排出量：。第六十一