1、年原發性肝癌診療指南更新解讀（全文）在中國，原發性肝癌（下文簡稱“肝癌”）高居癌癥發病率第位、死亡率第位，新發病例約占全球的。由于疾病譜的不同，我國肝癌患者與國外患者在病因和藥物治療反應性等方面存在差異，因此非常有必要建立中國肝癌患者的診療規范和指南。原發性肝癌診療規范歷經年版、年版、年版和年版。按照國際慣例，原計劃每五年左右更新一次，自年起，改為每年更新一次，其主要原因為肝癌治療領域發展迅速，尤其是分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑應用于臨床，肝癌綜合治療、局部治療和全身聯合治療方面均取得了重大突破，帶來了革命性的改變。因此，國家衛生健康委員會委托中華醫學會腫瘤學分會聯合中國抗癌協會肝癌專業委員

2、會等組織全國肝癌領域的多學科專家，結合肝癌臨床研究最新證據，在原發性肝癌診療規范（年版）（下文簡稱“年版規范”）的基礎上，修訂并更新形成原發性肝癌診療指南（年版）（下文簡稱“年版指南”），旨在推動實現“健康中國”規劃綱要中提出的年總體癌癥年生存率提高的目標。本文對照年版規范，對年版指南中的主要更新要點進行解讀，以促進指南的廣泛傳播和實施，推動肝癌診療規范化。新增證據評價和推薦意見分級年版指南增加了證據評價與推薦意見分級、制定與評價（）系統。系統將證據質量分為高、中、低和極低共個等級，將推薦意見分為強推薦和弱推薦個級別。年版指南的循證醫學證據等級評估在以系統為指導原則的基礎上，采用牛津循證醫學中

3、心分級版對證據質量進行分級。在將證據等級轉化為推薦意見的方法上，主要參考了系統對于推薦意見分級的指導原則，同時結合美國臨床腫瘤學會（）的分級方案對推薦意見分級進行相應修改，將推薦意見分為個級別，分別為強推薦（推薦）、中等程度推薦（推薦）和弱推薦（推薦）。然而，年版規范僅參照了牛津循證醫學中心分級版對證據質量進行分級，并未對推薦意見作出分級。系統的使用使年版指南的制定更科學、更規范，以高質量的循證醫學證據和有效的臨床實踐作為診療依據，有助于提高肝癌的治愈率，提升患者的總體生存率。篩查和診斷方面的更新提高肝癌總體療效的關鍵是早發現、早診斷和早治療，因此對肝癌高風險人群進行科學篩查和監測十分必要。相

4、較于年版規范，年版指南在診斷方面的更新主要包括：新增評分（）、模型、微（）檢測試劑盒及病理診斷方面等。評分版指南新增了一種新型肝癌風險評估模型，即評分，該評分系統主要由我國學者研發，涉及年齡、男性、白蛋白膽紅素和血小板等指標，適用于不同種族的各類慢性肝病患者的肝癌風險評估，可快速便捷地將肝病人群劃分為肝癌低風險組（分）、中風險組（分）和高風險組（分），各組人群肝癌的年和年累積發病率依次為、和。模型模型是基于性別（）、年齡（）、甲胎蛋白（）、血清甲胎蛋白異質體（）和異常凝血酶原（）構建的用于肝癌監測和診斷的統計模型。近年來，多項研究表明模型可用于各類肝病患者的肝癌早期診斷，具有較高的敏感性和特異

5、性。對于非酒精性脂肪性肝炎患者，模型在診斷米蘭標準早期肝癌方面的靈敏度和特異度分別為和。等針對例肝癌患者的研究發現，模型診斷早期肝癌的曲線下面積（）值為，靈敏度和特異度分別為和。等收集來自德國、日本和中國香港的例肝病患者，包括例肝細胞癌（）和例慢性肝病患者，發現模型在不同國家人群中診斷肝癌的值為，靈敏度和特異度分別為和，優于、和等任意單一指標。目前，已有基于中國人群的大樣本研究探索模型在肝癌早期診斷、預后預測及風險監測等方面的應用價值。等基于中國五個醫療中心的例患者和例非患者研究發現，模型診斷肝癌的值為，靈敏度為，特異度為；此外，該研究還分析了模型對于肝癌根治性手術術后的監測性能，模型將患者分

6、為兩組，評分低的患者總生存率更高，復發風險更低。試劑盒越來越多的證據表明，來自腫瘤的有助于診斷，且可區分的分化程度和分期。我國學者開發了一種可用于乙肝相關肝癌早期診斷的試劑盒，其基于個（，和）進行診斷。該檢測方法已正式寫入年版指南的診斷部分。無論疾病狀態如何，試劑盒的診斷性能均表現良好分期（，巴塞羅那臨床肝癌分期）、和期的分別為、和。試劑盒還可用于區分與健康對照（），與慢性乙型肝炎（），以及與肝硬化（）。病理診斷新增“肝癌病理診斷術語”部分，明確了、肝內膽管細胞癌（）和混合性肝細胞癌膽管癌（）的定義及組織學分型。指肝細胞發生的惡性腫瘤，新版指南不推薦使用“肝細胞肝癌”或“肝細胞性肝癌”的病理診

7、斷名稱。指肝內膽管分支襯覆上皮細胞發生的惡性腫瘤，以腺癌最為多見，組織學上可分為大膽管型和小膽管型。指同一個腫瘤結節內同時出現和兩種組織成分，目前尚無兩種腫瘤成分比例的統一病理診斷標準。微血管侵犯（）是評估肝癌復發風險和選擇治療方案的重要參考依據，應作為組織病理學常規檢查指標，年版指南單獨列出“診斷”部分以示強調?！懊庖呓M織化學檢查”部分新增了針對不同標志物的解釋，其中有助于提示肝細胞來源的腫瘤標志物包括：精氨酸酶、肝細胞抗原和肝細胞膜毛細膽管特異性染色抗體（如、膽鹽輸出泵蛋白和多克隆性癌胚抗原等抗體）；有助于肝細胞良、惡性腫瘤鑒別的腫瘤標志物包括：、磷脂酰肌醇蛋白、熱休克蛋白和谷氨酰胺合成酶

8、等；有助于提示的腫瘤標志物包括：上皮細胞表面糖蛋白（），細胞角蛋白（）和黏液蛋白（）等。的特征為和兩種成分各自表達的上述腫瘤標志物。此外，、和上皮細胞黏附分子（）等標志物表達陽性提示腫瘤可能伴有干細胞分化特征，侵襲性更強。此外，病理診斷部分新增了“轉化新輔助治療后切除的肝癌標本的病理評估”。隨著肝癌外科治療理念的更新，轉化新輔助治療后切除的肝癌標本將越來越多，對此部分標本病理診斷的更新十分必要。完全病理緩解（）是指手術治療后標本未發現存活的腫瘤細胞。明顯病理緩解（）是指手術治療后存活的腫瘤細胞減少至可以影響臨床預后的閾值以下，具體閾值有待進一步臨床研究。和的評估是評價手術治療療效和探討最佳手術

9、時機的重要病理指標。治療方面的更新首先，年版指南更新了外科治療理念，強調“以手術為主的綜合治療策略”，并增加肝癌轉化治療、新輔助治療和輔助治療的介紹和推薦。其次，擴大了經肝動脈介入化療栓塞術（）治療的適應證，并提出了精細化治療理念。最后，基于最新循證醫學證據，尤其是納入了更多中國證據，重點更新了系統抗腫瘤治療部分，新增了多種一線和二線治療方案。指南新增內容將推動更多臨床探索和研究的產出，從而促進肝癌規范化診療的發展，延長患者的生存期。提出“以手術為主的綜合治療策略”提高肝癌總體生存率，早發現、早診斷和早治療是關鍵。但是，不容忽視的是，目前我國仍有的患者在初診時即為中國肝癌分期（）的期或期，中位

10、生存期在年左右。近年來，靶向、免疫、手術和局部治療等治療方式的創新為中晚期肝癌患者帶來了新的希望，因此年版指南在外科治療中增加了“以手術為主的綜合治療策略”部分，以促進廣大臨床醫師重新認識和探索中晚期肝癌的治療模式。年版規范的“術前治療”部分，已提出對于不可切除的肝癌，術前行、外放射治療等以促進腫瘤降期，從而使部分患者獲得手術切除機會。年版指南首次正式提出了“轉化治療”概念，即將初始不可切除的肝癌轉化為可切除的肝癌，是中晚期肝癌患者獲得根治性切除和長期生存的手段之一，可采取多種模式和高強度的抗腫瘤治療策略以促進腫瘤轉化，但同時必須兼顧安全性和生活質量。肝癌轉化治療中國專家共識（版）指出，不可切

11、除的肝癌可分為兩個層面：一是外科學意義上的不可切除，包括患者全身情況不耐受、肝功能差、剩余肝臟體積不足等；二是腫瘤學生物學意義上的不可切除，即技術上可切除，但切除后不能獲得比非手術治療更好的療效。轉化治療的目的是消除上述兩個層面的原因，使不可切除的肝癌轉化為可切除的肝癌。轉化治療包括針對腫瘤的治療和剩余肝臟體積不足的治療。針對腫瘤的轉化治療方式包括系統藥物治療和、肝動脈置管持續化療灌注（）、選擇性內放射治療（）、外放射治療等局部治療。不同系統治療藥物的組合、不同局部治療方式的組合以及系統藥物治療與局部治療的聯合目前正在探索中，有望進一步提高轉化治療的成功率。針對剩余肝臟體積不足的轉化治療方式包

12、括聯合肝臟分割和門靜脈結扎的分階段肝切除術（）和門靜脈栓塞術（）。需要注意的是，目前轉化治療尚處于臨床探索階段，關于轉化治療的證據等級及指南推薦強度均不高，臨床醫師需充分評估患者病情，謹慎選擇轉化治療方式。年版指南首次提出了“新輔助治療”概念。新輔助治療是指在外科手術之前縮小腫瘤的治療，以減少術后復發、延長患者生存期。需注意區分新輔助治療與轉化治療，一般而言，新輔助治療是對于可切除肝癌患者的術前治療，目的是改善患者的腫瘤學療效，因此對于部分可切除的中晚期肝癌患者，在外科學意義上新輔助治療與轉化治療的最終目標是一致的。靶免聯合治療、免疫治療單藥或聯合等治療策略用于可手術切除的、期肝癌的術前治療，

13、有望進一步提高手術療效。而對于更早期的、期肝癌，術前治療能否改善預后需進一步研究證實。需注意的是，對于外科學意義上可切除的肝癌，術前并不能延長患者的生存期。鑒于目前文獻報道的臨床研究客觀緩解率（）不足，新輔助治療能否在肝癌治療領域發揮重要作用，仍待臨床研究進一步驗證。年版指南將年版規范中的“術后治療”更新為“輔助治療”，并新增了丙型肝炎病毒（）感染的肝癌患者的治療內容。根據年美國胃腸病協會（）臨床實踐共識，對治療完全緩解的患者不應停止直接作用性抗病毒藥物（）治療，但是治療可推遲個月，以確認對治療的反應。目前尚無確切研究證據表明治療與肝癌術后腫瘤復發風險、復發時間及復發肝癌的侵襲性相關。年最新發

14、表的一項薈萃分析研究也表明，治療對復發風險的影響仍無定論。肝移植內容更新年版指南仍推薦加州大學舊金山分校（）標準作為現階段我國肝移植的參考標準，對肝癌移植患者進行了特別說明，規定肝癌受體可申請早期肝細胞癌特例評分，申請成功可獲得終末期肝病模型（）評分分（歲肝臟移植等待者），每個月進行特例評分續期。對于符合肝移植適應證的肝癌患者，在等待肝移植期間可進行橋接治療以控制腫瘤進展，橋接治療是否會降低肝移植術后復發率目前尚不明確。對于超出肝移植適應證的肝癌患者，可接受降期治療以符合適應證范圍，降期治療成功后行肝移植術，其療效顯著優于非肝移植患者。橋接治療或降期治療方式通常包括、經肝動脈放射栓塞治療、消融

15、治療、立體定向放射治療（）和系統抗腫瘤藥物治療等。免疫檢查點抑制劑用于肝癌肝移植術前及術后的治療仍需慎重，可能導致肝臟出現急性暴發性免疫損傷。新增消融治療與免疫治療聯合研究顯示，消融治療聯合免疫治療可產生協同抗腫瘤效應。局部消融可促進腫瘤相關抗原的釋放，增強抗原特異性細胞應答，激活或增強機體的抗腫瘤免疫應答。目前，已有多項消融治療聯合免疫治療的臨床研究正在開展，相信未來在肝癌治療領域將發揮重要作用。擴大適應證并提出精細化理念是指經動脈插管至腫瘤供血靶動脈后，將腫瘤血管栓塞或向腫瘤注射藥物，引起腫瘤組織缺血、壞死，主要適用于中晚期肝癌患者。年版指南進一步擴大了治療的適應證，包括有手術切除或消融治

16、療適應證，但由于各種原因不能或不愿接受上述治療方法的期患者、具有高危復發因素的肝癌術后患者、初始不可切除肝癌患者的轉化治療、肝移植橋接治療和肝癌自發破裂出血患者等。此外，年版指南提出了“精細化”理念。技術需規范化、精細化和標準化，以減少腫瘤異質性導致的療效差異，進一步提升療效，在肝癌治療中發揮更好的作用。精細化治療包括：（）微導管超選擇至腫瘤供血動脈分支進行栓塞；（）術中采用錐形束技術輔助靶血管的精準插管和監測栓塞后療效；（）栓塞材料的合理選用；（）根據患者的腫瘤情況、肝功能情況和治療目的采用不同的栓塞終點。系統抗腫瘤治療是指南更新的重點近年來，在肝癌系統抗腫瘤治療方面取得了長足進步，一線和二

17、線抗腫瘤治療均有了更多選擇。年版規范推薦的一線治療藥物包括索拉非尼、侖伐替尼和化療（表）。在此基礎上，年版指南新增了阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗（方案）、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物（雙達方案）和多納非尼等三款方案（表）。此外，新增了其他一線治療方案的研究進展。其中，以“”為代表的用藥方案的成功（研究）為后續肝癌免疫聯合治療的臨床研究奠定了良好基礎，而程序性死亡蛋白及其配體抑制劑聯合貝伐珠單抗或抗血管靶向藥物已成為當前的標準一線治療。二線治療藥物方面，除瑞戈非尼外，增加了阿帕替尼、卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗等。免疫檢查點抑制劑聯合小分子抗血管生成藥物的多項臨床研究正在開展中，此類研究包括但不限

18、于：卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼期臨床研究（），侖伐替尼聯合帕博利珠單抗期臨床研究（），侖伐替尼聯合納武利尤單抗期臨床研究（），（單抗）聯合侖伐替尼期臨床研究（），特瑞普利單抗聯合侖伐替尼期臨床研究等；此外，免疫檢查點抑制劑與其他藥物聯合的臨床研究也在開展中，如卡瑞利珠單抗聯合奧沙利鉑為主的系統化療的期臨床研究，度伐利尤單抗聯合曲美木單抗期臨床研究（），信迪利單抗聯合（抗單抗）期臨床研究等。如納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡博替尼、雷莫蘆單抗年版指南肝癌系統治療方面具有兩個明顯的變化。首先，肝癌患者一線和二線系統治療方案的可選擇性增多。其次，中國原研藥或生物類似藥增多，極大提高了中國肝癌患者系統治療的便捷性，減輕了患者負擔，有助于提高患者的生存率。肝癌的系統抗腫瘤治療仍具有很大潛力有待挖掘，一方面是系統治療耐藥后疾病進展時的處理，另一方面是晚期肝癌新輔助治療和輔助治療的探索。此外，許多臨床關注問題有待進一步深入研究，包括最佳治療方式（單藥