1、細胞自噬與自身免疫摘要：細胞自噬作用是普遍存在于大部分真核細胞中的一種生理現象，是溶 酶體對自身結構的吞噬降解。它既是細胞內的再循環系統，也是是機體一種重要 的防御和保護機制。細胞可以通過細胞自噬和溶酶體，消除、降解和消化受損、 變性、衰老和失去功能的細胞、細胞器和變性蛋白質與核酸等生物大分子。這種 機能為細胞的重建、再生和修復提供必須原料，實現細胞內資源的再循環和再利 用。因而細胞自噬既是體內的“垃圾處理廠”，也是“廢品回收站”；它既可以抵 御病原體的入侵，又可保衛細胞免受細胞內毒物的損傷。在生理狀態下，自噬作 為機體的一種防御機制，在機體的免疫、感染、炎癥、腫瘤、心血管病、神經退 行性病的

2、發病機制中具有十分重要作用，但是一旦被過分激活，對機體又是一種 損傷。本文探討了細胞自噬對免疫機制和微生物感染的影響。關鍵詞：細胞自噬免疫機制微生物感染正文：在其它或非傳統的抗原提呈通路。最1.自噬作用引起的自身免疫耐受對自身組織產生免疫耐受是免疫 系統正常的基本屬性，如果免疫系統 對自身組織的耐受喪失，將會導致自 身免疫系統疾病、過敏反應以及移植 排斥反應等各種與免疫相關的疾病。 一個功能完整且對自身組織耐受的T 淋巴細胞庫的建立，依賴于對胸腺上 皮細胞(TECs)提呈的MHC II 一自身抗 原膚表位復合物的識別過程。在骨髓 造血系統中抗原提呈細胞(antigen presenting c

3、ell, APC)通過細胞的 內吞作用產生MHCII-自身抗原膚表位 復合物;在非造血細胞中，TECs是唯一 可以持續表達MHC II分子的細胞。在專 職APC中，主要是通過細胞對外源性 蛋自的處理完成MHCII-抗原膚復合物 的構建，但是TECs在捕獲與處理加工 外源性抗原時效能較低，因此可能存 近，在建立小鼠胸腺T細胞庫時證實 巨自噬作用，這種作用對內源性MHC 且一自身抗原膚表位復合物的合成過 程有一定的輔助作用。在哺乳動物細 胞中 LC3 ( light chain 3 , LC3)是 構成自噬體雙層膜所必需的蛋自，而 在酵母細胞內Atg8 ( Aut7/Apg8 )是 其同源物。在轉

4、基因小鼠(用綠色熒光 蛋自標記LC3分子)體內證明皮質TECs (cortical TECs , cTECs)和髓質 TECs (medullary TECs ,mTECs)上有自體 吞噬活性的大量表達。在敲除Atg5基 因的小鼠模型中，將Atg5-/-胚胎胸腺 移植人野生型腎臟被膜下，結果不具 有自噬功能的小鼠其胸腺淋巴細胞數 量減少。將Atg5-/-的小鼠胸腺移植人 裸鼠體內會引起嚴重的多器官炎癥。 然而這種多器官炎性反應(由胸腺 CD4+T細胞引起的)到底是由Treg陽性 選擇缺失引起的還是普通T細胞的陰 性選擇受損引起的尚不明確。這說明， 自噬作用在構建TECs中的MHCII -自身

5、抗原膚表位復合物時起到重要作用。 2.1細胞自噬與先天性免疫細胞的自噬原則上是胞內的一種 穩態機制。它是機體的質量控制系統， 在胞漿中不斷巡視，清除損害的細胞 器，促進大分子的再循環利用，那么 細胞自噬在機體先天性免疫中的作用 是怎樣的呢?在先天性免疫中，機體清 除胞內細菌、病毒等微生物，保持胞 漿穩定等是自噬的基本功能之一。入 侵宿主細胞的致病因子遭遇的第一道 防線是分布在各個細胞表而的模式識 別 受 體 (pattern recognition receptor, PRR)和 Toll 樣受體 (Toll-likereceptor, TLR)。脂多糖 (lipopolysaccharide

6、, LPS)能刺激 ILR4調節細胞的自噬，該通路的激活 誘導結核桿菌在自噬體中的定另外 TLR3/poly(I:C)和 TLR7/咪哇莫特也 能誘導細胞自噬，TLR2的激動劑也能 誘導細胞自噬。對于入侵的病毒，機 體通過1型干擾素信號通路中雙鏈 RNA 活化的蛋白激酶 (double-stranded RNA acti-vated protein kinase, PKR)來調節細胞自 噬，清除病原微生物。在細胞自噬信 號通路中，已經發現了至少27種自噬 相 關蛋 白 (autophagy related protein, ATG)。Beclin(ATG6)作為 一種自噬相關蛋白質，在機體抵抗

7、Sindbis病毒引起的腦炎中起到保護 性作用【1】。II型干擾素工IFN- y誘 導的鳥普酸轉移磷酸酶參與細胞自噬 的形成，這些自噬體靶向結核分支桿 菌定植的吞噬泡，促進吞噬泡的降解 和破壞，清除結核分支桿菌【2】。細 胞自噬也能被胞內活性氧激活，活性 氧是由TLR通路下游NADPH氧化酶產 生的，能參與到先天性免疫反應信號 通路中【5】。所以細胞自噬參與到機 體的先天性免疫信號通路中，發揮著 重要作用。2.2細胞自噬與適應性免疫適應性免疫在機體免疫過程中占 有重要地位，由于其作用的特異性又 稱為特異性免疫，通過活化T,B淋巴 細胞產生特異性抗體從而發揮針對病 原微生物的免疫應答，抵抗或清除

8、病 原微生物.細胞自噬作為機體內的一 種正常的生理過程，也與適應性免疫 有關聯.入侵的病原微生物的結構成 分可被自噬膜包裹，降解成小膚或小 分子，然后被遞呈給II型主要組織相 容復合物(MHC II )，激活機體的適應 性免疫應答，從而產生針對病原微生 物的特異性抗體，抵抗病原微生物的 感染.比如，自噬參與到消化降解胞質 中合成的病毒蛋白，并將其遞呈給MHC II從而發揮作用.而且，自噬可以增強 某些抗原的呈遞作用，并可被I型T 輔助細胞(THl)細胞因子誘導，而TH2 細胞分泌的白介素-4( IL-4)或IL -3 可以抑制細胞自噬。己有研究表明，CD40分子可作為自噬相關因子BECLIN

9、1的調控因子。CD40的參與可導致自 噬過程中重要蛋白因子Beclin 1的快 速表達，增強自噬，通過CD40 -P21-BECLIN通路以達到殺滅胞內病 原體的目的，說明適應性免疫可激活 自噬腳認在巨噬細胞中，自噬相關蛋 白ATGS的表達參與干擾素-Y介導的 殺傷寄生蟲的過程，是細胞針對胞內 病原體的免疫反應所必需;另外，在免 疫系統的發育和內環境穩定中，自噬 促進T細胞選擇并在免疫耐受中起著 決定性作用【4】。研究顯示，自噬可 以有效地增強CD4+ T細胞對流感病毒 基質蛋白MP 1的抗原效應，提示在疫 苗研發過程中自噬可提高流感病毒疫 苗的免疫效果【5】；此外，自噬參與 清除胞內細菌的過

10、程.自噬相關因子 ATC16L1和細胞內核普酸結合寡聚物 結 構域受 體(nucleotide-binding oligomerzation domain , NOD) Nod2 受體可通過增強MHC II的抗原遞呈作 用，協同啟動適應性免疫來拮抗細菌 入侵【6】.自噬相關基因ATG16發生 點突變則減弱了細胞自噬清除胞內細 菌的能力網.可見，自噬可參與到適應 性免疫反應中，起著協同或促進作用。 2.3病毒感染與細胞自噬細胞自噬過程的進化，不僅是為 了維持細胞和組織內環境穩定，而且 可以保護細胞免于病原微生物的侵害. 這種保守的機制是通過將胞質“貨物” 成分轉運到內吞溶酶體系統中，從而 降解胞

11、質貨物成分，協調宿主針對包 括病毒在內的不同病原微生物的免疫 應答.自噬可以將胞質中的病毒轉運 到溶酶體中，降解病毒，也可以將病 毒核酸轉運全胞內感受器上激活天然 免疫，還可以將病毒抗原遞呈給MHC II類分子激活適應性免疫，這些都可 以發揮抗病毒作用；此外，自噬作用可 能會被病毒反利用，為其自身服務.辛 德比斯病毒感染鼠神經元的過程中， 過表達自噬相關蛋白BECLINI可以減 少SV病毒的復制，使鼠免受SV引起 的致死性腦炎.Paludan等研究發現， 基因敲除自噬基因ATG12可減少EB病 毒核抗原EBNA1引起的特異的CD4 + T 細胞反應.丙型肝炎病毒HCV感染的肝 細胞誘導自噬的發

12、生抑制了抗病毒天 然免疫。結語：細胞自噬是一種廣泛存在于真核 生物中的細胞程序性死亡機制，它通 過降解受損細胞器和大分子來維持細 胞內穩態.而且自噬與機體天然免疫， 適應性免疫有重要關系，可被天然免 疫受體刺激激活，也可以參與到適應 性免疫中的抗原遞呈過程中；另外，自 噬功能異常可與神經退行性病變、衰 老以及癌癥等疾病相關.細胞自噬在 機體抵抗胞內感染病原體的防御機制 方而發揮著重要作用，可以促進感染 細胞對病原體的清除.病原體也可抵 抗或利用自噬作用，促進其在胞內的 復制、增值.目前發現多種病毒感染細 胞后引發或抑制自噬影響病毒感染的 后續發展.由于自噬的多功能性，因此今后 可將自噬作為各種

13、疾病的潛在研究對 象，運用各種方法來控制、利用自噬 參考文獻：比如在癌癥、衰老、抗病毒藥物的研 發等方而，使其更好的為人類服務.從 自噬這一新的角度將為我們治療疾病 提供新的思路.【1 】LiangXH etal. ProtectionagainstfatalSindbisvirusencephalitisby beclin, a novel Bcl-2-interacting protein. J Virol, 1998, 72:8586-8596【2】 Gutierrez MG et al. Autophagy is a defense mechanism inhibiting BCG a

14、nd mycobacterium tuberculosis survival in infected macrophages. Cell, 2004, 119:753-766【3】Scherz-Shouval R et al. Reactive oxygen species are essential for autophagy and specifically regulate the activity of Atg4.EMBO J，2007, 26: 1749-1760【4】Nedjic J, Aichinger M，Em merich J, et al. Autophagy in thymic epithelium shapes the T-cell repertoire and is essential for Tolerance J.Nature, 2008, 455(7211):396-400【5】Schmid D, Pypaert M，Miinz C，et al. Antigen-loading compartments for major histocompatibility complex class II molecules contin