1、寫在課前的話肌肉松弛藥的臨床應用為外科手術和機械通氣創造了優良條件，并提高了某些疾病的治療效果，為此，正確使用肌松藥和肌松拮抗藥，盡量避免或減少藥物的不良作用和并發癥，尤為重要。本課件就肌松藥使用中的注意問題進行詳細闡述，旨在規范肌松藥的使用，更好地發揮其臨床作用。思考何謂肌肉松弛藥？有何作用？理想的肌松藥有哪些特征？一、肌松弛藥概述（一）肌肉松弛藥的定義通過與神經肌肉接頭處的煙堿受體的競爭結合，從而阻斷乙酰膽堿與煙堿受體的結合，抑制肌纖維收縮的藥物。（二）肌松弛藥作用1、阻斷神經肌肉接頭部的乙酰膽堿受體。2、阻滯肌肉纖維動作電位的傳導。3、阻滯肌肉的收縮。4、沒有麻醉作用。（三）現代理想肌松

2、藥的重要特征1、對“理想肌松藥”各個特性認同的百分比：（1）起效快：60%（2）恢復快：55%（3）無組胺釋放：47%（4）易控制，可滴注：41%（5）不改變血液動力學：36%（6）無支氣管痙攣：34% （7）低成本:28%（8）無蓄積:24%（9）無肌肉顫搐：9%2、對“理想肌松藥”觀念的變化（1）高藥效：這一特點已經不作為考慮的優點.因為增加藥效的同時會降低控制肌松深度與作用時間的靈活性。（2）低藥效和易控制：意味著麻醉醫師可以靈活控制臨床所需要的不同肌松深度與效果。3、理想肌松藥的特征應該具備如下幾點：（1）起效快；（2）中時效;（3）劑量反應關系確切（通過劑量調整可判定作用時間）。二、

3、肌松藥作用機理（一）神經肌肉的解剖和生理運動區皮質I皮質脊膀纖維I皮質脊fffi束I脊磁前角運動神經元I褰觸連接I神經肌肉接頭NMJ!骨骼肌（二）ACh受體與神經肌肉接頭（三）神經肌肉興奮傳導與肌松藥作用部位圖L運動單樁和運勘繕板思考肌松藥如何分類？每一類包括何種藥物？藥代和藥效學各有什么特點？臨床上如何應用？三、肌松藥分類（一）按作用機理分為兩類：1、去極化肌松藥去極化肌松藥的作用類似乙酰膽堿（激動作用）。與乙酰膽堿的區別在于：去極化肌松藥一旦與受體結合，便長 時間停留在受體上（其分解非常緩慢），從而“凍結”了肌纖維膜，使其不能再收縮。2、非去極化肌松藥非去極化肌松藥與乙酰膽堿競爭同一受體，

4、一旦與受體結合，便“霸占”了乙酰膽堿的結合位點，阻止乙酰膽堿 引起肌纖維收縮（拮抗作用）。（二）去極化肌松藥1、分類：（1）短時效：琥珀膽堿，是目前唯一用于臨床的該類藥物。（2）中時效：十甲漠銨。（3）長時效：氨酰膽堿。2、琥珀酰膽堿（Succinylcholine）（1）作用特點：起效快（60s），用于快速插管；時效短（510min），用以困難插管的情況。（2）琥珀酰膽堿副反應和局限：可引起顱內壓升高、血清鉀升高、心律紊亂、惡性高熱，肌顫、肌強直、II相 阻滯、眼內壓升高以及胃內壓升高，不能拮抗。（三）非去極化肌松藥1、藥物的研發進展：1968-潘庫漠銨（潘龍）1980-哌庫漠銨（阿端）阿曲

5、庫銨（卡肌寧）維庫漠銨（萬可松）杜什氯銨米伐氯銨1994-羅庫漠銨（愛可松）1996順式阿曲庫銨2、肌松藥作用時間短效（510min）中效（2030min）長效（45100min）維庫漠銨潘庫漠銨琥珀膽阿曲庫銨哌庫漠銨羅庫漠銨3、維庫漠銨(Vecuronium)代謝特點：是單季銨甾類肌松藥，40%60%經腎以原形排泄，30%40%在肝臟代謝；其代謝產物中3-OH 維庫漠銨的肌松作用為維庫漠銨的80%。代謝產物40%經腎排泄，60%經膽汁排泄。作用特點：維庫漠銨無解迷走作用，不釋放組胺，適用于心肌缺血和心臟患者。藥效學特性：ED95為0.05mg/kg，起效時間46min35倍的ED95量時，其

6、起效時間可縮短至l.lmin 2.8min；靜注2ED95劑量后恢復指數為1015min，90%肌顫搐恢復時間為30min，氣管插管量0.070.15mg/kg。4、阿曲庫銨(Atracurium)代謝特點：該藥屬芐異喹琳類，經三個途徑消除：非特異性脂酶分解，約占2/3； Hofmann降解，約占1/3； 少量嗜核性物質反應。Hofmann降解呈溫度和PH值依賴性，易導致藥物效價降低。作用特點：分解產物N-甲四氫罌粟堿可通過血腦屏障，對中樞神經有刺激性興奮作用。組胺釋放傾向明顯， 引起低血壓、心動過速，還可能引起支氣管痙攣。減慢靜注速度、控制用量以及在注藥前給抗組胺藥，可避免組胺釋 放所致的不

7、良反應。ED95為0.23mg/kg，起效時間為34min，恢復指數為1015min，90%肌顫搐恢復時間為30min。反復給 藥或持續靜滴無蓄積作用。氣管插管量為0.40.5 mg/kg。適用于肝或腎功能不全等患者。5、羅庫漠銨(Rocuronium)藥理學代謝特點：屬于甾類非去極化肌松藥；藥代動力學與維庫漠銨相似，主要依靠肝臟消除，其次是腎 臟。腎功能衰竭并不影響其時效與藥代動力學，而肝功能障礙可能延長其時效。作用特點：起效快是顯著優點；臨床劑量無心率和血壓變化，極少釋放組胺。ED95為0.3mg/kg，起效時間34min，作用時間1015min，90%肌顫搐恢復時間30min，氣管插管量

8、 0.6mg/kg，注藥90s可作氣管插管，臨床肌松維持35min；術中肌松維持劑量0.10.15mg/kg，臨床時效1525min， 持續靜脈滴注劑量812ug/kg/min；可經肌肉途徑注射；尤其適用于琥珀膽堿禁用時，作快速氣管內插管。-6、哌庫漠銨(Pipecuronium)藥理學特點：屬于甾類非去極化肌松藥，其強度為潘庫漠銨的11.5倍；消除主要經腎臟以原形由尿排出， 少量隨膽汁排出，在體內幾乎不代謝；消除半衰期是100min。腎功能衰竭明顯延長其消除半衰期。作用特點：臨床應用劑量無心血管不良反應，不釋放組胺。ED95為0.050.06mg/kg，起效時間56min，恢復指數3040m

9、in，氣管插 管量 0.1mg/kg。四、肌松劑的聯合用藥問題聯合用藥的目的：1、減少藥物副作用；2、加快藥物起效時間；3、方便術中麻醉管理及給藥；4、調整藥物作用時間；5、病情需要;6、醫療成本的考慮。聯合用藥機理1、膽堿能受體結構：由于膽堿能受體的5個亞單位中有2個a亞單位，所以該五角形體不對稱。在一側al有B和Y亞單位，另 一側a2有5和B亞單位與它相鄰。這種不對稱結構使得每一個乙酰膽堿受體對乙酰膽堿和非去極化肌肉松弛藥有 不同的親和力和不同的反應時間。研究證明，去極化類肌松藥不但產生突觸后去極化作用，還作用于突觸前受體。非 去極化肌松藥先與突觸裂隙間的生物相結合，飽和后再競爭性作用于突

10、觸后膽堿能受體。2、琥珀酰膽堿與非去極化肌松藥之間的相互作用取決于給藥的順序和給藥劑量。在琥珀膽堿前應用小劑量非去極化肌松藥，會對琥珀膽堿的肌松作用產生拮抗作用。先用琥珀酰膽堿再使用非去極化肌松藥產生的藥效變化則有不同的研究結果。有報道，琥珀酰膽堿使潘庫 漠銨、維庫漠銨及阿曲庫銨的阻滯作用增強。但也有報道，琥珀酰膽堿使箭毒的作用減弱，而對潘庫漠銨、哌庫漠胺、 羅庫漠銨或美維庫銨沒有影響。3、非去極化肌松藥聯合應用對藥效/藥代動力學影響的作用機制：N受體上非對稱排列的兩個亞基對不同肌松藥的親和力不同，（2）突觸前、突觸后受體，對不同肌松藥的親和力不同;（3）一種肌松藥的存在改變了另一種肌松藥藥效

11、學和藥代學。例如，潘庫漠銨可 抑制血漿膽堿酯酶的活性，使美維松的作用增強。4、麻醉過程中，非去極化肌松藥的相互影響還取決于給藥順序：（1）長效肌松藥在前（哌庫漠銨、潘庫漠銨），中短效在后（維庫漠銨）的作用時間受前者的影響。（2）Smith & White觀察到：初始劑量使用維庫漠銨的作用時間約29min;哌庫漠銨+維庫漠銨，后者的作用時 間延長至40min；（3）機制：由于大多數受體被初始劑量的肌松藥占據，臨床表現主要依賴于先行給予的肌松藥物的藥代/藥效動 力學。在3個半衰期后，維持藥物劑量逐漸占據受體，其藥理作用才能表現出來。（三）生物相結合理論1、理論內容：Feldman的理論認為：在突觸

12、裂隙，緊靠乙酰膽堿受體可能存在著對非去極化肌松藥具有高度親合力的生物相結 合部位，這個部位比乙酰膽堿受體更容易與非去極化肌松藥的分子結合。藥物占據這些位置，使得乙酰膽堿受體不能 和非去極化肌松藥結合，直到這些結合部位完全被藥物占據或藥物根據解離常數從這些結合部位離解，非去極化肌松 藥的分子才能與乙酰膽堿受體結合。由此，非去極化肌松藥神經肌肉傳導阻滯作用的起效將不取決于藥物與乙酰膽堿 受體的親合力，而是取決于與生物相結合部位的親合力。2、應用生物相結合理論可以解釋諸多臨床現象，如：（1）血流增加，甚至血液中已無非去極化肌松藥，非去極化肌松藥的神經肌肉傳導阻滯作用卻不能迅速逆轉；（2）預注法原則；

13、（3）非去極化肌松藥比去極化肌松藥起效慢，除非給予相當大劑量，非去極化肌松藥起效時間不可能少于85 90s。（4）非去極化肌松藥血漿水平較高時，難以用新斯的明逆轉其神經肌肉阻滯作用。（四）重視殘余肌松作用近年來，歐美國家先后對全身麻醉后并發癥進行了大樣本的調查，其中肌松藥殘余作用所致的并發癥發生率之高 已引起高度重視。Tiret等調查并分析了法國20萬例全麻患者，因麻醉原因致死的65例患者中，近半數系肌松藥殘余作用所致。殘余肌松可引起術后呼吸功能損害和增加術后肺部并發癥的發生率。麻醉相關的原因導致呼吸衰竭而必須進入 ICU接受監護治療的術后患者中，近50 %的患者與肌松藥作用逆轉不完全有關。（

14、五）神經肌肉阻滯作用的恢復20世紀70年代，TOF=0.60視為神經肌肉強度充分恢復的指標；但近期研究發現，TOF比值在0.60. 7時，也 有患者出現吞咽困難，食道上段張力降低和食管肌肉協同作用下降，講話困難、面肌無力、視覺障礙、無人協助不能 自行坐起等表現。誤吸的危險性增加45倍。給予非去極化肌松藥后，要確保一定恢復到正常神經肌肉水平，TOF 比值究竟恢復到0.7、0.8、0.9才能滿足要求，至今尚有爭議。神經肌肉阻滯作用逆轉速度和逆轉充分性的主要決定因素：1、給予拮抗劑時神經肌肉的阻滯深度；2、給予何種拮抗劑；3、拮抗劑的劑量；4、神經肌肉阻滯劑的自主恢復速度；5、復合應用的吸入麻醉劑濃

15、度。思考 ,肌松藥應用后，可采用哪些藥物進行拮抗？其作用機理是什么？五、肌松藥的拮抗膽堿酯酶抑制劑是肌松藥物的拮抗劑，主要臨床用藥包括：新斯的明、滕喜龍、毗啶新斯的明。（一）作用特點：1、只拮抗非去極化肌松藥；2、對深度肌松阻滯無效；3、須配用阿托品。（二）作用機理：膽堿酯酶抑制劑（新斯的明等）不能無條件逆轉非去極化肌松藥的機制生物相結合理論：1、根據競爭理論，在突觸裂隙抑制乙酰膽堿水解，以增加可利用的乙酰膽堿，應該是可以逆轉殘留肌松藥的神 經阻滯作用。2、并非如此的原因是由于：肌松藥的殘存血漿濃度通過不斷充滿生物相儲池，進而始終維持肌松藥離開生物相 結合部位去與乙酰膽堿受體結合，阻礙了新斯的

16、明對乙酰膽堿濃度的影響，從而減弱了其對乙酰膽堿受體的作用。（三）新斯的明拮抗時機“金標準”：T1恢復到25%，或TOF刺激有至少兩次反應。“金標準”的臨床意義：1、避免患者不必要的活動；2、減少其他麻醉藥物的使用；3、地氟醚、瑞芬太尼、異丙酚的使用；4、改善患者蘇醒后的感覺。（四）新斯的明拮抗的推薦劑量新斯的明0.070.08mg/kg，同時給予半量阿托品，可抵消副作用。自T1 = 25%恢復到T0F=0.9，V10min，第 二次拮抗的效果不明顯。新斯的明拮抗的必要性：1、加快肌力恢復，縮短PACU時間；2、增加外周化學感受器對C02的敏感性；3、肌松監測的臨床使用尚未普及。（五）新型肌松拮

17、抗劑-Sugammadex r環糊精在實際臨床運用中，膽堿酯酶抑制劑有較多缺點，可能引起較多的膽堿能不良反應。因此，需要一種新拮型抗藥， 具有起效快、有效拮抗深度阻滯以及更好的安全性。隨著新型拮抗藥Sugammadex的問世，非去極化肌松藥的臨床實 踐面臨巨大的沖擊。1、結構HftBurdAiujiiSugammadex分子結構是一組寡糖， 由親脂核心和親水外端組成的圓 柱體膠囊。Sugammadex和羅庫漠銨復合物，內部 白色球狀物為羅庫漠銨，外部紅綠支 架物為 sugammadex。Sugammadex分子結構是一組寡糖，由親脂核心和親水外端組成的圓柱體膠囊。Sugammadex和羅庫漠銨

18、復合物， 內部白色球狀物為羅庫漠銨，外部紅綠支架物為sugammadex。2、作用機制：（1）具有高度水溶性，且含有一個疏水腔，后者可以包入甾體類肌松藥，形成堅固的復合物，使其無法與乙酰 膽堿受體結合。（2）作為螯合劑，對膽堿酯酶無作用，使之不必輔以抗膽堿能藥，所形成的復合物不依賴腎臟排泄。（3）只拮抗甾類肌松藥物，作用強度為：羅庫漠銨維庫漠銨潘庫漠銨。（4）對肌松深度阻滯有快速效果，男性志愿者接受羅庫漠銨0.6mg/kg后3min，應用Sugammadex 8mg/kg，可 使TOF比值在2min內恢復至0.9。六、影響肌松藥作用的因素（一）藥物因素1、增強肌松效果的藥物有：吸入全麻藥；抗生素（多粘菌素、氨基糖甙類）；鈣通道阻斷藥（維拉帕米）；免 疫抑制劑；茶堿類藥物。2、減弱肌松效果的藥物：抗驚厥藥物（苯妥英鈉和卡馬西平）；蛋白酶抑制劑（烏斯他丁）。3、效果不確定：激素。（二）酸酸堿平衡：1、呼吸性酸中毒可使肌松拮抗困難。2、再箭毒化。3、對琥珀膽堿、箭毒明顯，甾類肌松藥影響小。（三）低溫增強非去極化肌松藥的神經肌肉傳導阻滯作用，可能機制：1、影響運動神經的傳導；2、影響乙酰膽堿的合成、儲存或移動；3、影響乙酰膽堿的釋放和突觸傳遞；4、抑制膽堿酯酶；5、影響肌肉收縮；