1、 衛(wèi)生部國家臨床重點(diǎn)專科廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科廈門大學(xué)消化疾病研究所廈門市消化疾病中心林振和IgG4-related diseaseIgG4-related disease，IgG4-RDIgG4相關(guān)性疾病（IgG4-RD）是近年來新發(fā)現(xiàn)的一組疾病體，以血清IgG4水平升高、受累組織IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤及纖維化為特征。 本病好發(fā)于中老年男性，激素治療效果顯著。日本報(bào)道稱該病的發(fā)病率為2.810.8/100萬。 該病自發(fā)現(xiàn)至今有不少于10種名稱，如IgG4相關(guān)的硬化性疾病、IgG4相關(guān)的自身免疫病、高IgG4疾病、IgG4陽性多器官淋巴增殖綜合征等，直到2019年才被統(tǒng)一命名為IgG4相

2、關(guān)性疾病。 IgG4相關(guān)性疾病具有以下特點(diǎn) 血清IgG4水平升高； 受累器官或組織IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤； 病變組織可形成纖維化或硬化； 糖皮質(zhì)激素治療有效； 作為一個(gè)系統(tǒng)性疾病，該病可累及全身多個(gè)組織器官，包括：胰腺、淚腺、涎腺、垂體、甲狀腺、肺、主動脈、冠狀動脈、肝膽、腎臟、前列腺、腹膜后、皮膚及淋巴結(jié)等。 臨床上存在下述任何一項(xiàng)需高度懷疑本病 對稱性淚腺、腮腺、頜下腺腫大； AIP（自身免疫性胰腺炎）； 炎性假瘤； 腹膜后纖維化； 組織病理提示淋巴漿細(xì)胞增生或懷疑Castleman病（原因未明的反應(yīng)性淋巴結(jié)病）。 臨床上存在下述表現(xiàn)需懷疑本病：單側(cè)淚腺或腮腺或頜下腺腫大；眼部腫瘤樣病變；

3、自身免疫性肝炎；硬化性膽管炎；前列腺炎；間質(zhì)性肺炎；間質(zhì)性腎炎；甲狀腺炎或甲狀腺功能減退；垂體炎；炎性動脈瘤；硬腦膜炎；縱隔纖維化。 臨床上若遇到下列現(xiàn)象應(yīng)考慮到本病 多克隆高免疫球蛋白水平； 血清IgE升高或嗜酸性粒細(xì)胞升高； 低補(bǔ)體或血清中存在免疫復(fù)合物； 18-FDG-PET可出現(xiàn)腫瘤樣改變或淋巴增殖改變。病理特點(diǎn) 淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，伴有纖維化； 嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，此時(shí)可伴有血清IgE水平升高； 閉塞性靜脈炎常見； 大量淋巴細(xì)胞浸潤時(shí)可形成腫瘤樣團(tuán)塊或形成濾泡； 可形成席紋樣纖維化； 組織結(jié)構(gòu)和功能相對完整； 免疫組化顯示IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤明顯（IgG4陽性/IgG陽性漿細(xì)胞40

4、%）。發(fā)病機(jī)制 目前認(rèn)為其發(fā)病可能與以下因素有關(guān)： 遺傳因素: 細(xì)菌感染與分子模擬：幽門螺桿菌感染參與發(fā)病； 自身免疫： 診斷標(biāo)準(zhǔn)（日本2019標(biāo)準(zhǔn)） （1）臨床上有單一或多臟器的彌漫性或特征性腫大、腫瘤、結(jié)節(jié)、肥厚的表現(xiàn)； （2）血清IgG4水平升高1350 mg/L； （3）組織病理： 有明顯的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤及纖維化； IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤：IgG4/IgG陽性比在40%以上，且IgG4陽性細(xì)胞超過10個(gè)/高倍視野。確診：（1）+（2）+（3）；擬診：（1）+（3）疑診：（1）+（2） 治療方案基礎(chǔ)用藥是糖皮質(zhì)激素，推薦劑量為相當(dāng)于潑尼松0.6mgkg-1d-1，維持24周，36個(gè)

5、月后逐漸減量至5mg/d，2.55 mg/d維持3年。在糖皮質(zhì)激素治療以后，癥狀緩解后可加用免疫抑制劑硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤來減少激素用量或維持緩解。文獻(xiàn)報(bào)道利妥昔單抗（美羅華 ）治療對反復(fù)發(fā)作者有效。 衛(wèi)生部國家臨床重點(diǎn)專科廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科廈門大學(xué)消化疾病研究所廈門市消化疾病中心林振和中國自身免疫性胰腺炎共識意見草案 2019,上海一、AIH概述自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種以梗阻性黃疸、腹部不適等為主要臨床表現(xiàn)的特殊類型的胰腺炎。AIP由自身免疫介導(dǎo)，以胰腺淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤并發(fā)生纖維化、影像學(xué)表現(xiàn)胰腺腫大和胰管不規(guī)

6、則狹窄、血清IgG4水平升高、類固醇激素療效顯著為特征。AIP是IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)在胰腺的局部表現(xiàn)，除胰腺受累外，還可累及膽管、淚腺、涎腺、腹膜后、腎、肺等，受累器官也可見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤及IgG4陽性細(xì)胞。二、流行病學(xué)2019年日本的全國調(diào)查估計(jì)其年發(fā)病率為0.910萬。我國近年來關(guān)于AIP的報(bào)道逐漸增多，已有300余例。AIP易被誤診為胰腺癌，為因疑診胰腺癌而行手術(shù)切除最常見的良性病變，約占所有胰十二指腸切除術(shù)的2.5左右。三、發(fā)病機(jī)制(一)體液免疫：碳酸酐酶及乳鐵蛋白共同抗原；自身免疫抗體(二)細(xì)胞免疫：AlP的效應(yīng)細(xì)胞尚不清楚，但AIP患者胰腺組織以及外周血中

7、激活的、攜帶HLA-DR的CD4+及CD8+T細(xì)胞顯著增加(三)遺傳因素：主要組織相容性復(fù)合體抗原與人類的AIP易感性相關(guān)(四)微生物感染：幽門螺旋桿菌感染分子模擬(五)補(bǔ)體系統(tǒng)：循環(huán)免疫復(fù)合物 Hypothesis for the pathogenesis of AIP and IgG4-related disease. In the central tolerance, nave, and natural regulatory T cells (Tregs) derived from the thymus suppress autoreactive CD4 or CD8 cells in

8、the normal state. In the IgG4-related disease, the basic concept is the biphasic mechanism of “induction” and “progression”. Initial response to self-antigens (LF, CA-II, CA-IV, PSTI, amylase-alpha, PBP peptide of H. pylori, etc.) might be induced by decreased nave-Tregs. Th2 immune responses follow

9、ed by Th1 type immune response with release of proinflammatory cytokines (IFN-, IL-1beta, IL-2,TNF-). In progression, Th2 type immune responses with producing IgG, IgG4 and autoantibodies may be involved in pathophysiology.IgG4 and fibrosis may be regulated by increased IL-10 and TGF-secreted from i

10、nducible memory Tregs, respectively. iTreg inducible Treg, TE effector T cell, nTreg natural Treg四、組織病理學(xué) (一)大體特征：肉眼觀察AIP胰腺腫脹增大、切面呈灰黃色、質(zhì)硬，疾病后期由于胰腺實(shí)質(zhì)廣泛纖維化從而導(dǎo)致胰腺萎縮和硬化。根據(jù)胰腺病變范圍可分為彌漫性增大與局灶性腫塊兩種。 (二)組織學(xué)特征：根據(jù)組織病理學(xué)鏡下特征將AlP分為1、2兩型： (1)1型AIP：其病理特征為不伴有粒細(xì)胞性上皮損害(GEL)的淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(LPSP)； (2)2型AIP：其病理特征為伴有GEL的特發(fā)性導(dǎo)管

11、中心性胰腺炎(IDCP)。a：彌漫性AlP，全胰彌漫性增大；b：胰頭部局灶性AlP，箭頭示狹窄胰管 1型AIP典型的組織病理學(xué)所見a：低倍鏡下示LPSP改變：胰腺導(dǎo)管周圍顯著淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(圓圈所示)，伴席紋樣纖維化和閉塞性靜脈炎(箭頭所示)；b：席紋樣纖維化表現(xiàn)：較短的膠原纖維在各個(gè)方向隨機(jī)分布，填充炎性細(xì)胞和成纖維細(xì)胞；c：閉塞性靜脈炎(圓圈所示)，而附近的動脈沒有受累(箭頭所示)；d：免疫組化顯示導(dǎo)管周圍大量IgG4陽性漿細(xì)胞(30個(gè)高倍視野)2型AIP典型的胰腺組織病理學(xué)所見a：低倍鏡下顯示導(dǎo)管周圍淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤，伴有上皮內(nèi)炎癥和小導(dǎo)管破壞(實(shí)箭頭)以及小葉內(nèi)的

12、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(虛箭頭)，未見LPSP中顯著的席紋樣纖維化表現(xiàn)；b：粒細(xì)胞性上皮損害(GEL)，導(dǎo)管周圍和上皮內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤，破壞導(dǎo)管上皮，常形成微膿腫五、臨床表現(xiàn)1型和2型AIP的臨床表現(xiàn)既有相似之處，也存在不同。1型AIP多見于中老年男性，平均發(fā)病年齡60歲，起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，包括胰腺表現(xiàn)及胰腺外表現(xiàn)。與1型AIP相比，2型AIP發(fā)病年齡更年輕(平均50歲左右)、男女比例無差異、腹痛及急性胰腺炎比例較高、胰腺外器官很少受累。2030的2型AlP患者合并炎癥性腸病，尤其是潰瘍性結(jié)腸炎。 (一)胰腺表現(xiàn)梗阻性黃疸；體重減輕；糖尿病；上腹痛或上腹不適。部分患者(約15)

13、表現(xiàn)為急性胰腺炎，或因體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)胰腺腫大就診。另外可伴有腹瀉以及全身不適、乏力、惡心、嘔吐等非特異性癥狀。體格檢查可有皮膚、鞏膜黃染，部分有上腹部輕壓痛，也可無陽性體征。 (二)胰腺外表現(xiàn) 1硬化性膽管炎；2涎腺炎和淚腺炎；3腹膜后纖維化；4淋巴結(jié)病；5其他六、影像學(xué)(一)腹部超聲(二)CT(三)MRI和MRCP(四)EUS及IDUS(五)ERCP(六)PET AIP在CT征象a、b：胰腺彌漫性增大，呈臘腸樣改變，增強(qiáng)早期僅輕度強(qiáng)化(a)，延遲期明顯強(qiáng)化(b)，胰周有低密度包膜樣邊緣；c、d：局灶性AlP表現(xiàn)為胰頭低密度腫塊，在增強(qiáng)早期僅輕度強(qiáng)化(c)，延遲期明顯強(qiáng)化(d)；e：膽總管擴(kuò)張，管

14、壁明顯增厚；f：兩腎皮質(zhì)多發(fā)楔形低強(qiáng)化病灶，為AIP合并腎小管問質(zhì)性腎炎表現(xiàn) AlP的MRI征象atTI加權(quán)見臘腸樣胰腺，較肝臟、脾臟呈低信號，正常小葉結(jié)構(gòu)消失；b：T2加權(quán)見胰腺較肝臟高信號，與脾臟等信號；e、d：動態(tài)增強(qiáng)MRI顯示胰腺實(shí)質(zhì)延遲增強(qiáng) Pancreas images of type 2 AIP CT shows swelling of the pancreas (a). MRCP (b) and ERCP (c) show obstruction of the main pancreatic duct. AIP的典型EUS征象a：長箭頭顯示胰頭低回聲腫塊，短箭頭顯示主胰管穿透腫

15、塊；b：長箭頭顯示胰腺低回聲腫塊，短箭頭顯示增厚的膽總管；c：增厚的膽總管呈內(nèi)外高回聲、中間低回聲的“三明治狀” AIP在ERCP下的表現(xiàn)a：顯示典型的主胰管彌漫性、不規(guī)則狹窄；b：顯示主胰管多發(fā)性、節(jié)段性狹窄；c：顯示主胰管局灶性狹窄；d：顯示主胰管彌漫性狹窄及膽總管下段狹窄；e：膽總管中下段狹窄；f：粗箭頭顯示肝門部膽管狹窄，細(xì)箭頭顯示肝內(nèi)膽管多發(fā)節(jié)段性狹窄 Pancreas images of type 1 AIP. a Swelling of the pancreas with hepatic phase enhancement and low-density capsule like

16、 rim. b Pancreatogram shows diffusely irregular narrowing of the main pancreatic duct. c Cholangiogram shows stenosis of the biliary duct 1型AIP的PET及PET-CT征象a、b：可見胰腺彌漫性攝取增加；c、d：可見縱隔多發(fā)淋巴結(jié)攝取增高七、實(shí)驗(yàn)室檢查(一)高-球蛋白血癥及高IgG4血癥(二)自身抗體陽性：ALF、 ACA-1I陽性；ANA、RF陽性； AMA、抗ss-A/B抗體、ASMA等陽性率則很低。2型患者自身免疫抗體多為陰性(三)肝功能異常：直接膽

17、紅素升高（胰腺腫大壓迫膽管或伴IAC）。(四)血清胰腺酶學(xué)改變：血清脂肪酶、血淀粉酶可升高。(五)胰腺內(nèi)、外分泌功能異常：血糖升高，BT-PABA（胰功肽試驗(yàn) ）降低。(六)其他 ESR、CRP、IgE、CAl99等指標(biāo)升高，CAl99甚至可高于1000Uml。激素治療后通常可下降。八、診斷AIP無特異性臨床表現(xiàn)，需與胰腺癌、CP鑒別，應(yīng)結(jié)合影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查、胰腺外器官受累、病理學(xué)和激素療效做出診斷。2019年，日本胰腺學(xué)會首先提出AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)，此后韓國、美國等也相繼推出診斷標(biāo)準(zhǔn)。2019年，國際胰腺學(xué)會整合各國對AIP的診斷意見，發(fā)布AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)國際共識。 注：+：診斷性激素治療必須在

18、包括EUS-FNA等手段除外胰腺癌的前提下謹(jǐn)慎實(shí)施；：部分AIP患者表現(xiàn)有低密度占位、胰管擴(kuò)張或胰腺遠(yuǎn)端萎縮，梗阻性黃疸和(或)胰腺占位患者有上述不典型表現(xiàn)高度提示胰腺癌，應(yīng)先按照胰腺癌處理，除非有強(qiáng)烈提示AIP的其他征象并完全排除胰腺癌；：內(nèi)鏡下十二指腸乳頭活檢有一定診斷價(jià)值，壺腹常在AIP時(shí)受累根據(jù)AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)國際共識，對AIP的診斷應(yīng)從影像學(xué)檢查開始。如患者有典型的影像學(xué)征象，且有實(shí)驗(yàn)室檢查或胰腺外受累證據(jù)，即可診斷為AIP，可行激素治療。如影像學(xué)不典型，需除外胰腺癌，再結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查、組織病理學(xué)證據(jù)做出診斷。如行診斷性激素治療，必須除外胰腺癌，療程不長于2周；復(fù)查影像學(xué)提示胰腺或胰腺外病變明顯好轉(zhuǎn)者支持AIP診斷。九、鑒別診斷(一)胰腺癌：兩者的鑒別需結(jié)合影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理學(xué)及激素療效等。(二)PSC： AIP伴發(fā)的IAC(三)膽管癌：部分AIP伴發(fā)的IAC需與膽管癌鑒別。膽管內(nèi)超聲(IDUS)(四)酒精性慢性胰腺炎(alcohol chronic pancreatitis，ACP)(五)胰腺炎性假瘤十、治療AIP的治療以口服激素為主。如激素療效不佳，首先需要考慮診斷是否正確，然后可換用或聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)劑乃至利妥昔單抗。對胰腺內(nèi)、外分泌功能不全者應(yīng)給予相應(yīng)治療。已經(jīng)確診的AIP患者無需常規(guī)進(jìn)行ERCP，對診斷不明確或黃疸較